Механизмы действия витаминов B1, B6 и B12 при хронической первичной скелетно-мышечной боли (клиническое наблюдение) | Соловьева Э.Ю., Филатова И.П.

Введение

Боль представляет собой широко распространенную и актуальную проблему для общественного здравоохранения ввиду того, что примерно 10–20% взрослого населения в мире страдают от болевого синдрома [1]. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP) боль — это «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани или описываемое с точки зрения такого повреждения» [2]. Нейробиологическую основу боли составляет ноцицепция, процесс восприятия и передачи потенциально вредных стимулов в центральную нервную систему (ЦНС), а реальное индивидуальное переживание боли, или эмоциональный компонент, представляет собой психическое состояние, связанное с восприятием неприятных ощущений. Таким образом, весь опыт переживания боли является результатом субъективного опыта, аффективных и когнитивных аспектов.

В настоящее время выделяют три категории боли: 1) ноцицептивную — болевое ощущение, вызванное «фактическим повреждением или угрозой повреждения ткани, отличной от ткани нервной системы, обусловленное активацией болевых рецепторов (ноцицепторов)» [3], 2) нейропатическую — вызванную поражением или заболеванием соматосенсорной системы (НБ), 3) ноципластическую — «которая возникает вследствие измененного восприятия боли, несмотря на отсутствие четких признаков фактического повреждения или угрозы повреждения ткани, вызывающих активацию периферических болевых рецепторов, или признаков поражения или заболевания соматосенсорной системы, вызывающих боль» [3]. Как видим, все эти категории боли обусловлены разными механизмами инициации. Различные типы боли в любых сочетаниях и локализации могут возникать одновременно и/или последовательно, такой вариант развития принято называть «смешанной болью» [4].

В амбулаторной клинической практике болевые синдромы в спине занимают лидирующие позиции. Часто пациентам с жалобами на боль спине ставится диагноз «дорсопатия» с указанием заинтересованного отдела позвоночника, однако «дорсопатия» – не диагноз, а собирательный термин, включающий различные заболевания опорно-двигательного аппарата с формированием болевых синдромов, развитие которых обусловлено не только дегенеративно-дистрофическими и функциональными изменениями в межпозвонковом диске, фасеточных суставах, фасциях, мышцах, связках позвоночника, но и, возможно, воспалительными, инфекционными, травматическими, онкологическими и другими процессами.

При развитии болевых синдромов в спине наиболее часто возникают скелетно-мышечные повреждения, определяемые как скелетно-мышечная боль (СМБ), ее проявления могут носить как острый, так и хронический характер.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 20–33% населения мира страдают той или иной формой хронической СМБ, что составляет 1,75 млрд человек во всем мире [5, 6]. В систематической классификации хронической боли, разработанной IASP и принятой ВОЗ для Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11), приведено различие между (1) хронической болью, «которая не может быть отнесена непосредственно к известному заболеванию или процессу повреждения и диа­гностируется независимо от выявленных биологических или психологических факторов» (хроническая первичная СМБ, прежнее название — «неспе­ци­фическая»), и (2) хронической болью, возникающей в результате основного заболевания (хроническая вторичная СМБ). Примером хронической первичной СМБ и может служить боль в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, тогда как воспалительная боль при остеоартрите является вторичной СМБ [7].

Поскольку развитие СМБ может быть связано с разными механизмами, при выборе лечения необходимо учитывать вклад всех ее компонентов — от ноцицептивного до нейропатического и дисфункционального/психогенного. Этим определяется целесообразность применения комбинации терапевтических методов. При лечении СМБ рекомендован мультидисциплинарный подход, включающий как фармакологическую, так и нефармакологическую терапию (психотерапия, лечебная физкультура, физиотерапия), а также лечение сопутствующих боли расстройств. Учитывая психосоциальные ограничения, при развитии СМБ вмешательства следует направлять не только на купирование боли, но и на обеспечение максимально возможной степени участия больного в социальной жизни и повышение качества его жизни, что требует комплексной терапевтической программы.

Основой лечения пациентов с СМБ является фармакотерапия. Фармакологическое лечение СМБ обычно включает применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), антиконвульсантов, модулирующих активность кальциевых каналов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина, опиоидов и др. (см. таблицу).

При этом необходимо учитывать высокую вероятность развития побочных эффектов описанных препаратов, что препятствует комбинированному применению этих лекарственных средств у пациентов, не отвечающих на монотерапию должным образом. По этой причине необходима оптимизация стратегий терапии СМБ, в том числе использование мультимодальных адъювантных анальгетиков и патогенетической терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений (ингибиторы холинэстеразы, витамины группы В, тиоктовая кислота).

Как говорилось выше, патофизиологические механизмы развития СМБ разнообразны, поэтому необходимы терапевтические подходы, включающие сразу несколько мишеней и учитывающие синергизм между разными анальгетиками и множественные механизмы действия, направленные на контроль ноцицепции. В этом случае клинические и биологические модели (in vivo и in vitro) ярко демонстрируют эффективность монотерапии витаминами группы В или в комбинации с другими лекарственными средствами при различных состояниях, сопровождающихся болевым синдромом.

Витамины группы В (B1, B6 и B12) принадлежат к группе водорастворимых витаминов. Эти лекарственные средства называют нейротропными ввиду особой важности их функций в нервной системе — регуляции аксонального транспорта, передачи нервного импульса и синтеза нейромедиаторов, синтеза нуклеиновых кислот и образования фосфатидилхолина.

Экспериментальные исследования свидетельствуют о противовоспалительном и собственном антиноцицептивном действии витаминов группы B, а также о способности усиливать терапевтическое действие анальгетиков [1].

Механизмы антиноцицептивного, противовоспалительного и защищающего нервную ткань действия витаминов группы В

Витамин B1 — тиамин

Витамин B1 (тиамин) участвует в метаболизме углеводов в качестве кофермента (тиамин пирофосфат), блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, модулируя процессы возбуждения в поврежденных нейронах спинномозговых ганглиев (СМГ), подавляя гипералгезию и улучшая обезболивание [10]. S.A. Moallem et al. [11] продемонстрировали в экспериментальных моделях на животных, что данный витамин обладает антиноцицептивным действием, контролируя ноцицептивную, а также нейропатическую боль. Позднее S.X. Song et al. [12] показали, что тиамин может модулировать Na⁺-токи и снижать гипервозбудимость и термическую гипералгезию в поврежденных нейронах СМГ. M.J. Zylka et al. [13] обнаружили, что витамин В1 участвует в превращении аденозинтрифосфата (АТФ) в аденозин, который у млекопитающих является антиноцицептивной молекулой. Он участвует также в конверсии разных биологически активных форм тиамина [14]. Простатическая кислая фосфатаза демонстрирует высокую экспрессию в задних рогах спинного мозга, поэтому ее роль в контроле опосредуемой АТФ передачи болевых импульсов неоспорима.

Витамин B6 — пиридоксин

Водорастворимый витамин B6 (пиридоксин) существует в трех «пролекарственных» формах: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин, образующих эфир пиридоксаль-5′-фосфат, участвующий в качестве кофермента во многих биохимических реакциях, необходимых для синтеза нейромедиаторов (серотонин, дофамин, норадреналин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК)): метаболизме жирных кислот, иммунных реакциях, глюконеогенезе, метаболизме фолатов, синтезе коэнзима Q и синтезе гема [15]. Кроме того, витамин В6 участвует в синтезе миелина и других транспортных белков в нервных волокнах [15].

Центральная сенсибилизация является важнейшим механизмом развития хронического болевого синдрома, аллодинии и вторичной гипералгезии. Ее причиной является растущая реактивность на болевую или иную стимуляцию, обусловленная гиперчувствительностью нейронов в ЦНС [16]. Так, периферическое воспаление с последующим непрерывным воздействием ноцицептивных стимулов ведет к повышенному высвобождению нейромедиаторов (например, вещества Р и глутамата) из первичных афферентных центральных нервных окончаний в спинном мозге и ядре тройничного нерва. Высокая концентрация этих биологически активных веществ способствует гипервозбудимости нейронов. В свою очередь активация постсинаптического рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) глутамата является важнейшим механизмом развития и поддержания данного патологического состояния [17].

Исходя из данных, полученных на моделях in vitro, было высказано предположение, что пиридоксин, индуцируя фермент глутаматдекарбоксилазу, превращающий глутамат в основной тормозной нейромедиатор ГАМК, может снижать внутриклеточный уровень глутамата, препятствуя одному из важнейших механизмов центральной сенсибилизации [18]. Другой механизм ингибирования пиридоксином высвобождения глутамата связан с полученными в эксперименте на головном мозге крыс процессами деполяризации глутаматергических нервных окончаний [19]. Этот механизм может объяснять не только эффект контроля центральной сенсибилизации со стороны витамина В6, важный при купировании боли, но и возможное его нейропротективное действие [20].

Витамин B12 — цианокобаламин

Витамин B12 обладает различными механизмами действия — антиноцицептивным, регенераторным, стимулирующим синтез миелина, аксональный рост и дифференцировку шванновских клеток [21]. Кроме того, участвует в метилировании ДНК, транскрипции генов, усиливающих синтез белков и нейротрофических факторов [22]. Механизмы действия витамина B12, связанные с уменьшением повреждения нервных волокон, обусловлены снижением количества продуктов конечного гликозилирования белков, ингибированием пути диацилглицерин — протеинкиназа C и регулированием гексозаминового и пентозного путей метаболизма [23].

Таким образом, витамин B12 участвует в процессах, улучшающих регенерацию нервов, снижая аллодинию и гипералгезию, подавляя возбудимость нейронов и влияя на скорость проведения возбуждения, ингибируя эктопические спонтанные импульсы в периферических нервах и регулируя уровни медиаторов воспаления, отвечающих за передачу болевых сигналов. Полезный клинический эффект цианокобаламина зависит от типа состояния, сопровождающегося болью.

Супраспинальные антиноцицептивные эффекты

Нисходящая система регулирования боли включает в себя такие структуры, как околоводопроводное серое вещество в среднем мозге, а также структуры в области варолиева моста (голубоватое пятно) и продолговатого мозга (вентромедиальное ядро спинного мозга, ВМЯ) [24]. Анальгетическое действие витаминов группы В, а также их производных и активных форм, описанных ранее, может быть связано с изменениями в синтезе нейромедиаторов, действующих в системах регулирования боли и в периферической нервной системе (см. рисунок) [25]. Например, витамин B12 может повышать доступность и эффективность действия норэпинефрина и 5-гидрокситриптамина в ЦНС [26]. Эти нейромедиаторы являются частью нисходящей ингибирующей системы от ствола головного мозга до спинного мозга.

Таким образом, в ряде доклинических исследований были изучены конкретные механизмы, посредством которых витамины группы В оказывают свое защитное и терапевтическое действие на болевые рецепторы и различные медиаторы воспаления. В многочисленных работах установлено, что если эти три витамина (B1, B6 и B12) применять в комбинации с другими анальгетиками, то они могут оказывать выраженное аддитивное/синергичное действие и помочь снизить общую дозу обезболивающих препаратов, что тем самым сокращает их побочные эффекты [1]. В связи с этим можно утверждать, что витамины B1, B6 и B12 влияют на ряд патофизиологических механизмов развития боли и, следовательно, могут играть важную роль в лечении различных сопровождающихся болью состояний.

Применение витаминов группы В рекомендовано в российских клинических рекомендациях по лечению скелетно-мышечной (неспе­ци­фической) боли в нижней части спины, дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии, что является обоснованием для использования комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в качестве адъювантного анальгетика у пациентов с вышеописанными состояниями.

К таким комбинированным препаратам относятся Комбилипен®¹ (раствор для внутримышечного введения) и Комбилипен® табс² (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), в состав которых входит пиридоксин, тиамин/бенфотиамин, цианокобаламин в лечебных дозах [20]. Следует особо отметить, что в состав препарата в таблетированной форме входит бенфотиамин — жирорастворимая форма обычного тиамина, которая отличается практически 100% биодоступностью при пер­оральном приеме. Бенфотиамин обладает всеми перечисленными эффектами витамина В1, но, в отличие от тиамина гидрохлорида, обеспечивает более высокие и устойчивые плазменные и внутриклеточные концентрации витамина В1 [27]. Препараты предназначены для комплексной терапии моно- и полинейропатий различного генеза, дорсалгии, люмбоишиалгии, плексопатии, корешкового синдрома, вызванного дегенеративными изменениями позвоночника.

При совместном назначении витаминов группы В с НПВП выявлен потенцирующий анальгетический эффект такой комбинации, что позволяет сократить сроки и дозы НПВП-терапии и избежать серьезных побочных явлений [28].

Исследования показали, что комбинированное применение мелоксикама и витаминов группы В (пиридоксин, тиамин/бенфотиамин, цианокобаламин) у пациентов с болью в нижней части спины характеризовалось выраженным снижением интенсивности болевого синдрома, сокращением сроков его купирования, хорошей переносимостью, низкой частотой клинически значимых побочных эффектов [29]. При этом положительный эффект сохранялся и по окончании курса терапии. Кроме этого, эффективность назначения витаминов группы В (пиридоксин, тиамин/бенфотиамин, цианокобаламин) в комбинации с габапентином доказана при лечении нейропатической боли у пациентов с диабетической нейропатией [30].

Однако для эффективной и оптимальной терапии боли в спине (и других неврологических симптомов) важно придерживаться ступенчатой схемы применения препаратов: на старте инъекции по 1 ампуле в день (2 мл) до 10 дней с переходом на таблетки — по 1–3 таблетки в день до 4 нед. [1, 31]. Ступенчатая терапия способствует снижению риска развития и выраженности рецидивов за счет нарастания противовоспалительного действия. Применение инъекционной формы на старте терапии способствует более быстрому достижению необходимых концентраций тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в крови пациента и быстрому анальгетическому эффекту за счет витамина В12. Прием таблетированной формы после инъекций позволяет пролонгировать достигнутый результат и снизить потребность пациента в использовании дополнительных обезболивающих лекарственных средств.

Клиническое наблюдение

У больного П., 38 лет, жалобы на резкие боли в поясничной области справа, усиливающиеся при ходьбе; онемение по правой заднелатеральной поверхности бедра. Выше­указанные жалобы возникли 3 дня назад после физической нагрузки. Самостоятельно не лечился.

Анамнез заболевания: со слов пациента, периодические боли в поясничном отделе позвоночника беспокоят в течение длительного времени, провоцируются статической нагрузкой. Ранее с целью купирования болевого синдрома принимал НПВП. На фоне терапии отмечалось кратковременное уменьшение интенсивности боли, однако обострение затягивалось на 2–3 нед.

Из перенесенных ранее заболеваний отмечает хронический гастрит/гастродуоденит. Вредные привычки отрицает. Оперативные вмешательства, гемотрансфузии не проводились. Аллергический анамнез не отягощен.

Неврологический статус: в сознании, контактен, ориентирован. Менингеальных знаков нет. Фотореакции, корнеальные рефлексы сохранены. Глазные щели и зрачки равномерны. Движения глазных яблок в полном объеме. Нистагм отсутствует. Лицо симметрично. Глотание сохранено. Язык по средней линии. Парезов нет. Мышечный тонус и сухожильные рефлексы без разницы сторон, коленные рефлексы снижены, ахилловы — D меньше S. Парезов, патологических стопных знаков нет. Анталгическая поза, ограничение движений, дефанс мышц спины, поясницы справа. Неустойчивость в пробе Ромберга. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно с двух сторон, пяточно-коленную — хуже справа из-за болевого синдрома. Поверхностная чувствительность снижена справа по сегментарному типу в зоне L5–S1. По визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли — 6 баллов. По опроснику нейропатической боли DN4 — 0 баллов. Глубокая и сложные виды чувствительности не изменены. Функции тазовых органов контролирует.

Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника: дегенеративно-дистрофические изменения (остеохондроз, спондилоартроз), протрузия межпозвонковых дисков (МПД) L5-S1 2–3 мм, без признаков компрессии.

С учетом жалоб пациента, данных анамнеза, объективного осмотра и инструментальных методов исследования был установлен диагноз: M42.1. Дорсопатия пояснично-крестцового отдела позвоночника. Люмбалгия справа. Миофасциальный синдром. Остеохондроз, спондилоартроз пояснично-крестцового отдела позвоночника, протрузия МПД L5-S1 2–3 мм. Хронический болевой синдром в стадии обострения.

Лечение пациента проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями «Дегенеративные заболевания позвоночника», 2021 г. Пациенту было рекомендовано соблюдение рационального двигательного режима, исключение переохлаждения. В качестве противоболевого средства был назначен целекоксиб в режиме 200 мг по 1 капсуле 2 р/сут в течение 7 дней, омепразол 20 мг по 1 капсуле в день в течение 7 дней, толперизон 50 мг по 1 таблетке 3 р/сут 10 дней, ступенчатая терапия витаминами группы В: инъекции препарата Комбилипен® (пи­ридоксина гидрохлорид 100 мг + тиамина гидрохлорид 100 мг + цианокобаламин 1 мг + лидокаина гидрохлорид 20 мг) по 1 ампуле (2 мл) в сутки 10 дней, далее внутрь Комбили­пен® табс (бенфотиамин 100 мг + пиридоксина гидрохлорид 100 мг + цианокобаламин 2 мкг) по 1 таблетке 3 р/сут в течение 4 нед., гель диклофенак 5% для наружного применения 7 дней. При интенсивном двигательном режиме рекомендовано ношение корсета. Динамическое наблюдение.

При повторном осмотре через 10 дней пациент отметил значительное снижение интенсивности болевого синдрома (ВАШ — 2 балла), расширение объема двигательной активности; регресс онемения в правой ноге. Таким образом, подобранная комплексная схема лечения оказалась достаточной для быстрого снижения выраженности болевого синдрома, без необходимости продления использования НПВП у пациента с хроническим гастритом. Осмотр пациента через 4 нед. выявил полный регресс болевого синдрома.

Заключение

Учитывая понимание современной концепции хронической первичной СМБ, практикующему врачу при лечении данного патологического состояния необходимо использовать мультимодальный подход, включающий одновременное применение нескольких препаратов с разными механизмами действия, в частности комбинацию нейротропных витаминов группы В (В1, В6 и В12).

Тиамин, пиридоксин и цианокобаламин регулируют ряд воспалительных медиаторов в моделях ноцицептивной боли. Кроме того, имеются данные о роли этих витаминов в стимуляции восстановления нервов и их функции. Показано, что такое восстановление сопровождается улучшением нервной проводимости и снижением эктопических разрядов в периферических нервных волокнах после их повреждения.

Каждый из этих витаминов обладает своим механизмом действия на ряд путей передачи болевых сигналов и имеет свои метаболические функции. В частности, витамин B1 является кофактором ферментов энергетического метаболизма, обладает антиоксидантными свойствами, способен влиять на выработку основных элементов антиноцицептивной системы — миелина, нуклеиновых кислот и нейромедиаторов. Способностью синтезировать основные антиноцицептивные нейромедиаторы (ГАМК, дофамин, серотонин) и ингибировать глутаматную эксайтотоксичность обладает витамин B6. Наконец, витамин B12 в значительной степени способствует выживанию нервных клеток и непосредственно участвует в ремиелинизации и поддержании целостности миелиновых оболочек. При этом комбинация нейротропных витаминов группы В (В1, В6 и В12) при ее использовании с другими анальгетиками может оказывать аддитивное/синергичное действие, а также снижать общую дозу обезболивающих препаратов, что тем самым уменьшает выраженность их побочных эффектов. Таким образом, можно утверждать, что витамины группы В (В1, В6 и В12) влияют на ряд патологических механизмов развития боли и, следовательно, могут играть роль в лечении различных сопровождающихся болью состояний. 

¹Инструкция по медицинскому применению препарата Комбилипен®, раствор для внутримышечного введения. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=053eb56b-726b-4109-bbd6-39f3a8f62535 (дата обращения: 20.09.2024).

²Инструкция по медицинскому применению препарата Комбилипен®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9ffd8af1-d610-4bd6-8b4b-0df3ece3a13b (дата обращения: 20.09.2024).

Сведения об авторах:

Соловьева Элла Юрьевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой неврологии факультета дополнительного профессионального образования, заведующая научно-исследовательской лабораторией биомедицинских исследований в неврологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1256-2695

Филатова Инна Павловна — к.м.н., ассистент кафед­ры неврологии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7434-1623

Контактная информация: Филатова Инна Павловна, e-mail: inna.filatova03@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.08.2024.

Поступила после рецензирования 04.09.2024.

Принята в печать 27.09.2024.

About the authors:

Ella Yu. Solovieva — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology of the Faculty of Additional Professional Education, Head of the Scientific Research Laboratory of Biomedical Researches in Neurology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1256-2695

Inna P. Filatova — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Neurology of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7434-162

Contact information: Inna P. Filatova, e-mail: inna.filatova03@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 12.08.2024.

Revised 04.09.2024.

Accepted 27.09.2024.