ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Научная статья

Самойленко Е.С.^1, *, Колесникова Н.В.²

¹ ORCID: 0000-0003-3147-0286;

² ORCID: 0000-0002-9773-3408;

^{1, 2} Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия

* Корреспондирующий автор (kondrenko.ekaterina[at]yandex.ru)

Аннотация

Целью исследования была сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей пациентов с неосложненным течением инфекционного эндокардита (ИЭ), а также при его тромбоэмболических осложнениях (ТЭО). В исследование включено 138 пациентов (52±12 лет), находившихся на лечении в ГБУЗ «НИИ – ККБ №1» по поводу ИЭ, распределенных на подгруппы в соответствии с клинической формой ИЭ и наличием/отсутствием ТЭО, а в их периферической венозной крови оценивали гематологические, биохимические и коагулологические показатели, а также наличие инфекционных патогенов. Выявлены изменения лабораторных показателей, общие для всех пациентов с ИЭ, отражающие процессы воспаления и изменения функционирования поражаемых органов, а также некоторые лабораторные критерии неосложненного первичного и вторичного ИЭ и маркеры их ТЭО. Обоснована необходимость расширения спектра лабораторной диагностики ИЭ за счет определения диагностически значимых цитокиновых маркеров и генетического полиморфизма их генов.

Ключевые слова: инфекционный эндокардит, клинические формы, тромбоэмболические осложнения, диагностика, клиника.

LABORATORY DIAGNOSTICS OF THE VARIANTS OF THE CLINICAL COURSE OF INFECTIVE ENDOCARDITIS

Research article

Samoylenko E.S.^1, *, Kolesnikova N.V.²

¹ ORCID: 0000-0003-3147-0286;

² ORCID: 0000-0002-9773-3408;

^{1, 2} Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

* Corresponding author (kondrenko.ekaterina[at]yandex.ru)

Abstract

The aim of the study was a comparative assessment of clinical and laboratory parameters of patients with an uncomplicated course of infective endocarditis (IE), as well as with its thromboembolic complications (TEC). The study involved 138 patients (52±12 years old) with IE at the State Medical Institution “NII – KKB No. 1” (Research Institute – Regional Clinical Hospital No. 1 named after Professor S.V. Ochapovsky); the patients were divided into subgroups according to the clinical form of IE and the presence/absence of athromboembolic complications; the study evaluated hematological, biochemical and coagulological parameters, as well as the presence of infectious pathogens, in their peripheral venous blood. The article identifies changes in laboratory parameters common to all patients with IE, reflecting the processes of inflammation and changes in the functioning of the affected organs, as well as some laboratory criteria for uncomplicated primary and secondary IE and markers of their thromboembolic complications. Also, the article substantiates the necessity of expanding the spectrum of laboratory diagnostics of IE by determining diagnostically significant cytokine markers and genetic polymorphism of their genes.

Keywords: infective endocarditis, clinical forms, thromboembolic complications, diagnosis, clinic.

Введение

Инфекционный эндокардит (ИЭ) является заболеванием бактериальной природы с преимущественной локализацией патогенов на клапанах сердца и эндокарде и сопровождается иммунными нарушениями со склонностью к генерализации инфекционного процесса [1]. Клиническими факторами риска возникновения ИЭ являются пороки сердца, дегенеративные изменения его клапанного аппарата, кардиологические операции, в том числе протезирование клапанов, частые венепункции, однако 30-50% ИЭ без наличия явных факторов риска, что позволяет предположить вовлечение в патогенез ИЭ факторов иммунной недостаточности и генетической предрасположенности [2], [3]. Микробными этиологическими факторами ИЭ чаще всего являются стафилококки, стрептококки и энтерококки [4], однако антибиотикотерапия пациентов до амбулаторного обследования, либо наличие микроорганизмов, трудно обнаруживаемых рутинными бактериологическими методами, увеличивает долю культурально-негативного ИЭ [5].

Наиболее частыми (до 30%) осложнениями ИЭ являются тромбоэмболические осложнения (ТЭО), выраженность которых зависит от варианта течения заболевания. Так для острого варианта течения ИЭ характерен более часто возникающий прогностически неблагоприятный септический процесс, сопровождающийся выраженной интоксикацией организма и изменениями в системе гемостаза [6], [7].

Несмотря на широкий спектр лабораторных методов исследования, возможности дифференциальной диагностики ИЭ с другими инфекционными заболеваниями, а также различных вариантов течения ИЭ, особенно на ранних его стадиях, весьма затруднены, что обусловлено недостаточностью сведений о клинико-лабораторных маркерах ИЭ различных клинических форм с учетом осложнений [8], [9].

В связи с актуальностью вопросов оптимизации лабораторной диагностики ИЭ, часто ассоциированного с тяжелыми осложнениями и с высокой смертностью [10], целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка диагностической значимости клинико-лабораторных показателей пациентов с неосложненным течением ИЭ, а также при его ТЭО.

Методы и принципы исследования

Проведено клинико-лабораторное обследование 138 пациентов (52±12 лет), поступивших в «НИИ–ККБ№1 им. проф. С. В. Очаповского» по поводу острого первичного и вторичного ИЭ. В соответствии с клинической формой ИЭ и наличием/отсутствием ТЭО, пациенты клинической группы были распределены на 4 подгруппы: 1 – первичный ИЭ с ТЭО (n=26), 2 – первичный ИЭ без ТЭО (n=30), 3 – вторичный ИЭ с ТЭО (n=42), 4 – вторичный ИЭ без ТЭО (n=40), а контрольную группу составили 30 относительно здоровых. Все группы обследуемых были сопоставимы по возрасту (медиана в 1 группе – 52±10 лет, во 2 – 53±11 лет, в 3 – 49±10 лет, в 4 группе 51±10 лет, в контрольной группе – 53±10 лет; p>0,05), а также по сопутствующей патологии (анемия легкой степени, гипертоническая болезнь 1-3 ст., атеросклероз и врожденный порок сердца), клапанной локализации ИЭ и этиологическому инфекционному фактору (p>0,05). Критериями исключения из исследования явились сопутствующие острые патологические состояния, хронические инфекционно-воспалительные заболевания, аллергические заболевания в стадии обострения, аутоиммунные заболевания, беременность.

Врождённые пороки сердца были обнаружены у 25,3% (n=35) пациентов преимущественно за счёт двустворчатого аортального клапана (80% случаев), а также связанные с дефектом межжелудочковой перегородки и врождённого порока митрального клапана (20% случаев). Летальный исход зафиксирован в 17,4% (n=24) случаев.

Все пациенты с ИЭ при поступлении в стационар были подвергнуты общеклиническому (осмотр, сбор анамнеза) и инструментальному (эхокардиография) обследованию, а лабораторное исследование гематологических, биохимических, коагулологических и бактериологических показателей венозной крови пациентов было проведено в первый день их поступления в стационар с использованием современного автоматизированного лабораторного оборудования: гематологического анализатора Sysmex XN-1000 (Japan), анализатора СОЭ (Alifax, Italy), биохимического анализатора Advia-2400 (Siemens, USA) и коагулометра ACL TOP 700 (Instrumentation Laboratory, USA).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics, версия 26. Описательная статистика представлена в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (25 и 75 процентили) – Me (Q1-Q3). Нормальность распределения проверяли критерием Шапиро-Уилка, а для сопоставления исследуемых групп и сравнения независимых выборок использовался непараметрический критерий U Манна-Уитни. Критическое значение вероятности (p)<0,05 являлось пороговым уровнем статистической значимости.

Результаты и обсуждения

Собранные при первичном осмотре пациентов данные о клинических проявлениях острого первичного и вторичного ИЭ, соответствующие  таковым, описанным в рекомендациях ESC по ведению больных с ИЭ [11], позволили установить следующий характер их распределения: повышение температуры тела выше субфебрильных значений (77%, n=106), одышка при физической нагрузке (62%, n=86), общая слабость (42%, n=58), повышение артериального давления и боли за грудиной (32%, n=44), периферические отёки (23%, n=32) и потеря веса (13%, n=18).   Клиника ИЭ отличается многообразием и широтой выраженности симптомов, которая зависит от остроты воспалительного процесса. Тем не менее, даже самого очевидного признака – лихорадки может и не быть при ослаблении иммунитета у истощенных пациентов и людей пожилого возраста [10].

Комплексное обследование сердца принципиально важно для диагностики ИЭ, хотя часто сердечная симптоматика длительно отсутствует. Эхокардиографические методы обследования пациентов позволили установить, что наиболее частым местом локализации возбудителя является аортальный клапан (52,1%, n=72), случаи поражения митрального клапана составили 28,9% (n=40), клапана лёгочной артерии – 5,7% (n=8), трёхстворчатого клапана – 2,8% (n=4), а сочетанное поражение клапанов отмечалось у 10,1% (n=14) обследуемых. Частоту поражения аортального клапана также увеличивает процент врождённых пороков сердца (в нашем исследовании – 25,3%), в основном за счёт патологии аортального клапана.

Полученные данные об этиологических факторах ИЭ в целом соответствуют результатам других современных исследований [4] с учетом того, что большой проблемой диагностики заболевания является высокий процент культуронегативного ИЭ, обусловленный ранней антибиотикотерапией, а также наличием штаммов бактерий, трудно определяемых обычными микробиологическими методами [5]. В частности, этиологические инфекционные факторы были выявлены лишь у 56% пациентов с ИЭ, среди которых чаще (53%, n=41) обнаруживались бактерии рода Staphylococcus: St.epidermidis (23%, n=18) и Staphylococcus aureus (15%, n=12), Streptococcus (21%, n=16): Str.gallolyticus (6,5%, n=5) и Str. oralis (5,2%, n=4).

Дополнительно к специальным методам исследования (визуализирующим и бактериологическим) используют целый ряд лабораторных исследований, отражающих всю сложность патофизиологии ИЭ – от воспалительных и противовоспалительных процессов до реакции со стороны поражаемых органов-мишеней. Оценка гематологических показателей у пациентов с ИЭ относительно таковых в контрольной группе показала значимое увеличение содержания лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ), отражающих наличие воспалительного процесса, а также лабораторные признаки анемии в виде абсолютной эритроцитопении и гипохромии. Однако если наиболее выраженное повышение лейкоцитов наблюдалось при наличии ТЭО у пациентов с первичным и вторичным острым ИЭ, то увеличение СОЭ, а также лабораторные признаки анемии не зависели от клинической формы и осложнения ИЭ (таблица 1). Это позволило среди пациентов выделить группы 1 и 3 (с ТЭО), которым соответствовал наибольший лейкоцитоз и эритроцитопения.

 

Таблица 1 – Гематологические показатели крови пациентов [Мe (Q1–Q3)]

Группа/ показатель	Основная клиническая группа (острый ИЭ, n=138)				Контрольная группа, n=30
	1 подгруппа (первичный ИЭ с ТЭО), n=26	2 подгруппа (первичный ИЭ без ТЭО), n=30	3 подгруппа (вторичный ИЭ с ТЭО), n=42	4 подгруппа (вторичный ИЭ без ТЭО), n=40
Лейкоциты, (109/л)	12,3 (9,03-15,07) p<0,01* p<0,01^	8,43 (6,7-10,2) p=0,019*	11,1 (8,71-16,02) p<0,01*	7,9 (5,24-11,05) p<0,01˟	7,42 (6,02-8,32)
Эритроциты, (1012/л)	3,99 (3,26-4,26) p<0,01*	4,1 (3,33-4,65) p=0,01*	3,79 (3,17-4,52) p<0,01*	3,99 (3,31-4,84) p=0,003*	4,69 (4,55-4,93)
Гемоглобин, (г/л)	112 (87,75-114,5) p<0,01*	114,5 (96-123) p<0,01*	107 (97,75-133,5) p<0,01*	101,5 (88,5-125,75) p<0,01*	144 (135-153)
СОЭ, мм/ч	42 (31-51) p<0,01*	43 (30-46) p<0,01*	33 (18-60) p<0,01*	45 (24-60) p<0,01*	6 (4-7)

Примечание: * – p<0,05 – достоверные отличия всех подгрупп от контрольной группы. ^ – p<0,05 – достоверные отличия 1 от 2 подгруппы. ˟ – p<0,05 – достоверные отличия 3 от 4 подгруппы. Для удобства зрительного восприятия в таблице приведены вероятности только значимых отличий в группах

 

При оценке системы гемостаза обнаружено повышение концентрации фибриногена, отражающее воспалительный процесс, а также значимое удлинение протромбинового времени (ПТВ), величины международного нормализованного отношения (МНО) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) у пациентов всех клинических подгрупп, что могло быть результатом использования антитромботической терапии пациентов до их поступления в стационар. При этом увеличение ПТВ и МНО у пациентов с первичным ИЭ было значимо выше при наличии ТЭО (1 подгруппа), тогда как АЧТВ при первичном ИЭ с ТЭО соответствовало возрастной норме и было ниже такового у пациентов со вторичным осложненном варианте ИЭ (таблица 2).

 

Таблица 2 – Показатели системы гемостаза пациентов [Мe (Q1–Q3)]

Группа/ показатель	Основная клиническая группа (острый ИЭ, n=138)				Контрольная группа, n=30
	1 группа (первичный ИЭ с ТЭО), n=26	2 группа (первичный ИЭ без ТЭО), n=30	3 группа (вторичный ИЭ с ТЭО), n=42	4 группа (вторичный ИЭ без ТЭО), n=40
Тромбоциты, (109/л)	237 (119-301)	231 (211-256)	231 (150-329)	208 (143-278)	234 (205-289)
ПТВ, сек	14,2 (13,5-15,15) p<0,01* p=0,038^	12,9 (12,3-16,5) p<0,01*	14,1 (13,1-15,3) p<0,01*	14,3 (13,0-15,7) p<0,01*	11,65 (11,1-11,85)
МНО	1,28 (1,22-1,39) p<0,01* p=0,048^	1,17 (1,13-1,53) p<0,01*	1,28 (1,2-1,42) p<0,01*	1,3 (1,19-1,41) p<0,01*	1,03 (0,99-1,06)
АЧТВ, сек	31,2 (25,9-35,8) p=0,008^	35,1 (33,2-38,9) p<0,01*	37,9 (31,1-48,3) p=0,002* p=0,011º	35,5 (31,7-38,5) p=0,005*	31,05 (29,15-33,45)
Фибриноген, г/л	6,24 (3,96-7,43) p<0,01*	4,61 (4,01-7,16) p<0,01*	5,52 (4,16-8,27) p<0,01*	5,34 (4,1-7,78) p<0,01*	3,65 (3,29-3,97)

Примечание: * – p<0,05 – достоверные отличия всех подгрупп от контрольной группы. ^ – p<0,05 – достоверные отличия 1 от 2 подгруппы. º – p<0,05  – достоверные отличия 1 от 3 подгруппы.  Для удобства зрительного восприятия в таблице приведены вероятности только значимых отличий в группах

 

Среди биохимических показателей статистически значимым оказалось независимое от наличия ТЭО увеличение уровня глюкозы у всех пациентов (за исключением 3 группы), а также увеличение креатинина и мочевины и снижение концентрации в плазме общего белка – в 1,3,4 подгруппах. На фоне общей гипопротеинемии отмечалось существенное возрастание содержания С-реактивного белка (СРБ), наиболее выраженного при наличии ТЭО, что является следствием вовлечения в патологический процесс органов – мишеней ИЭ (сердце, головной мозг, селезёнка, почки, легкие, суставы и т.д.) (таблица 3).

 

Таблица 3 – Биохимические показатели крови пациентов [Мe (Q1–Q3)]

Группа/ показатель	Основная клиническая группа (острый ИЭ, n=138)				Контрольная группа, n=30
	1 группа (первичный ИЭ с ТЭО), n=26	2 группа (первичный ИЭ без ТЭО), n=30	3 группа (вторичный ИЭ с ТЭО), n=42	4 группа (вторичный ИЭ без ТЭО), n=40
Глюкоза, ммоль/л	5,96 (5,46-6,65) p=0,001*	5,4 (4,76-7,0) p=0,043*	5,4 (4,6-6,22)	5,65 (4,82-7,28) p=0,01*	4,95 (4,64-5,42)
Креатинин, мкмоль/л	93,0 (70,57-118,65) p=0,016*	91,0 (66,3-125)	91,7 (77-164,2) p=0,016*	105,55 (78,1-167) p=0,001*	78,5 (68,5-89)
Мочевина, ммоль/л	6,1 (4,67-11,1) p=0,049*	6,0 (4,2-7,4)	8,13 (4,95-14,27) p=0,009*	7,03 (6,0-8,52) p=0,005*	5,05 (4,5-6,0)
Общий белок, г/л	68,9 (65,22-71,7) p=0,031*	70,0 (61,4-75,4)	66,7 (55,02-74,27) p=0,016*	70,06 (62,9-76,48)	71,5 (68,81-73,9)
АЛТ, ед/л	20,7 (12,82-32,2)	20,0 (9,0-38,0)	25,0 (13,0-45,5)	20,0 (11,0-35,0)	25,0 (19,0-30,0)
АСТ, ед/л	21,2 (14,65-34,5)	23,4 (15,8-33,0)	26,35 (16,95-36,0)	27,4 (18,0-44,0)	20,6 (19,0-27,8)
Общий билирубин, мкмоль/л	13,4 (7,57-16,37)	10,0 (7,1-15,6) p=0,013’	10,4 (8,95-17,12)	14,85 (8,8-22,9)	11,0 (8,5-17,0)
КФК, ед/л	37,2 (32,72-52,32) p=0,001* p=0,012^	53,0 (47,0-58,0) p=0,001*	214 (100,3-301,4) p=0,001* p<0,01º	78,0 (39,95-107,55) p<0,01˟	78,15 (59,4-102,2)
КФК-МВ, ед/л	6,1 (4,37-11,72) p=0,01^	11,4 (8,6-14,9) p<0,01*	13,9 (9,85-25,5) p<0,01* p=0,001º	9,3 (4,7-19,05) p=0,009˟	6,5 (5,75-8,6)
С-реактивный белок, мг/л	86,6 (40,78-136,1) p<0,01* p=0,005^	37,04 (15,72-77,1) p<0,01*	102,55 (38,1-145,8) p<0,01*	71,65 (20,4-117,7) p<0,01*	2,8 (1,97-3,47)
Холестерин, ммоль/л	3,78 (3,19-4,47) p=0,008*	4,48 (3,09-5,34)	3,65 (3,05-4,97)	3,77 (2,86-5,45)	4,57 (4,05-5,42)
Триглицериды, ммоль/л	1,38 (0,77-1,73)	1,4 (0,87-1,74)	1,65 (1,29-2,21) p=0,029*	1,09 (0,88-1,69) p=0,021˟	1,06 (0,88-1,55)

Примечание: * – p<0,05 – достоверные отличия всех подгрупп от контрольной группы. ^ – p<0,05 – достоверные отличия 1 от 2 подгруппы. º – p<0,05 – достоверные отличия 1 от 3 подгруппы. ˟ – p<0,05 – достоверные отличия 3 от 4 подгруппы. ’ – p<0,05 – достоверные отличия 2 от 4 подгруппы. Для удобства зрительного восприятия в таблице приведены вероятности только значимых отличий в группах

 

Наряду с этим наличие ТЭО у пациентов с первичным ИЭ сопровождалось достоверной гипохолестеринемией, а у пациентов со вторичным ИЭ – достоверной гипертриглицеридемией. Изменений активности трансаминаз при остром ИЭ не обнаружено, между тем активность креатинфосфокиназы (КФК) зависела от варианта течения ИЭ. Так если при первичном ИЭ активность КФК была сниженной, наиболее выражено – при ТЭО (в 2,1 раза), то при вторичном неосложненном ИЭ она соответствовала возрастной норме и лишь при ТЭО – в 2,7 раза превышало таковую в контроле. При этом изменение уровня активности гибридного изомера КФК (КФК-МВ) также было неоднозначным. Если у пациентов с неосложненным первичным ИЭ имело место увеличение его активности, снижающееся с тенденцией снижения при ТЭО, а у пациентов со вторичным ИЭ, напротив, отмечалось увеличение активности КФК-МВ при ТЭО (таблица 3). 

Заключение

Патогенетически значимые лабораторные показатели, отражающие механизмы клеточного и молекулярно-генетического уровня, позволяют не только прогнозировать риск развития и тяжесть течения заболевания, но и облегчают выбор специфической терапии индивидуально для каждого пациента. Разработанные для ИЭ диагностические критерии Duke объективно характеризуют период развернутых клинических проявлений, но они недостаточно чувствительны на ранних стадиях, что нередко приводит к диагностическим ошибкам и поздней постановке диагноза.

Анализ результатов проведенного исследования в целом позволяет признать диагностическую значимость изучаемых лабораторных показателей при ИЭ, как отражающих активность процесса воспаления и изменения функционирования поражаемых органов. Исходя из известной ограниченности однозначных диагностических и прогностических критериев различных клинических вариантов течения ИЭ [11], полученные в исследовании результаты следует признать весьма значимыми. Так при общей направленности изменений лабораторных показателей у всех пациентов с неосложненным ИЭ в стадии обострения относительно контроля, лабораторными маркерами первичного ИЭ можно считать повышение числа лейкоцитов (в 1,14 раза), снижение активности КФК (в 1,5 раза) и увеличение активности КФК-МВ (в 1,8 раза), тогда как при вторичном неосложненном ИЭ характерным является резкое увеличение уровня СОЭ (в 9 раз), креатинина (в 1,4 раза) и СРБ (в 25 раз). Наряду с этим, относительно неосложненного течения первичного ИЭ лабораторными критериями ТЭО является увеличение лейкоцитов, более выраженное удлинение ПТВ, МНО и снижение АЧТВ, а при вторичном ИЭ  – увеличение лейкоцитов, более выраженное уменьшение содержания общего белка и АЧТВ и более выраженное увеличение активности КФК и КФК-МВ.

Поскольку постоянная бактериемия при ИЭ способствует стимуляции иммунитета с увеличением концентрации в крови провоспалительных цитокинов, усилением антителогенеза, гамма-глобулинов, весьма перспективно расширение спектра лабораторной диагностики ИЭ за счет методов иммунодиагностики, связанных, в частности, с определением патогенетически значимых провоспалительных и регуляторных цитокинов с учетом их генетического полиморфизма [12], что может быть  актуально с точки зрения изучения генетических аспектов развития ИЭ и различных вариантов его течения.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.