Кожные проявления первичных иммунодефицитных состояний | Чурюкина Э.В., Кудлай Д.А.

Введение

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — это неоднородная группа генетически детерминированных заболеваний, вызванных мутациями генов, ответственных за функционирование компонентов иммунной системы, что клинически проявляется в виде рецидивирующих инфекционных и аутоиммунных заболеваний различной степени тяжести, злокачественных новообразований [1]. Первый случай ПИДС задокументировал военный врач  армии США полковник O.C. Вruton в 1952 г., опубликовавший статью Agammaglobulinemia в журнале Pediatrics [2]. Автор описал историю болезни мальчика 8 лет, у которого в сыворотке отсутствовала гамма-глобулиновая фракция белков; отмечались многократные тяжелые воспалительные заболевания (отиты, синуситы, сепсис, менингит), частые пневмонии (с 4 лет 14 раз); несмотря на вакцинацию, больной не имел антител против пневмококков, дифтерийного токсина; позитивный терапевтический эффект получен при лечении γ-глобулинами. Впоследствии данный синдром назвали Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона. Однако лишь в 1993 г. был расшифрован молекулярный механизм заболевания, когда независимо друг от друга две группы ученых доказали, что X-сцепленная агаммаглобулинемия является результатом мутаций в гене нерецепторной тирозинкиназы, названной тирозинкиназой Брутона (Btk) [1]. В 1954 г.R.A. Good, американский педиатр, один из основоположников учения об иммунодефицитах, описал ПИДС с тимомой, получивший название «синдром Гуда» [1]. В 1968 г. впервые была проведена успешная пересадка костного мозга при тяжелом первичном иммунодефиците.

Принято считать, что тяжелые формы ПИДС приводят к фатальным исходам в первые 2 года жизни, однако менее тяжелые формы зачастую остаются нераспознанными, приводят к необратимым изменениям в организме и существенно ухудшают качество жизни пациентов. До 90% пациентов с ПИДС в России погибают без установленного диагноза [3], поскольку из-за отсутствия специфических симптомов первичные признаки врожденного иммунодефицита могут быть не обнаружены [3].

Первичные иммунодефицитные состояния до недавнего времени считались редкими заболеваниями, частота которых у новорожденных варьировала от 1:10 000
до 1:50 000. Однако в связи с новыми открытиями врожденных нарушений иммунитета и улучшением методов диагностики распространенность этих состояний предположительно составляет от 1:1000 до 1:5000 [4].

Классификация ПИДС сложна и динамична, а количество известных врожденных дефектов иммунитета постоянно растет, что вынуждает каждый год обновлять классификацию. В 2020 г. экспертный комитет Международного союза иммунологических обществ (IUIS) опубликовал обновленную классификацию ПИДС, в которой нозологии сгруппированы в 10 таблиц по основному механизму каждого заболевания:

комбинированные иммунодефициты;

комбинированные иммунодефициты с синдромальными признаками;

дефицит антителообразования;

заболевания с иммунной дисрегуляцией;

врожденные дефекты фагоцитов;

дефекты врожденного иммунитета;

аутовоспалительные заболевания;

дефекты комплемента;

фенокопии врожденных нарушений;

дефекты костного мозга.

Классификация 2019 г. насчитывает 403 ПИДС, а количество генных дефектов, лежащих в основе ПИДС, выросло до 430. Это почти в 2 раза больше, чем в 2014 г. [5]. Следующий официальный отчет экспертного комитета IUIS будет опубликован в текущем году [6].

Большинство ПИДС проявляются повышенной склонностью к рецидивирующим тяжело протекающим инфекциям, аутоиммунным и опухолевым заболеваниям. Тяжелые формы ПИДС, чаще всего Т-клеточные или комбинированные, проявляющиеся в первые 2 года жизни, характеризуются врожденной неспособностью производить Т- и В-лимфоциты, оставаясь некоторое время компенсированными за счет антитело-опосредованного материнского иммунитета, после чего, как правило, наступает фатальный исход [5]. Менее тяжелые формы ПИДС, чаще всего В-клеточные, имеющие неспецифические разнообразные проявления, в случае несвоевременной постановки правильного диагноза и запоздалого начала лечения приводят к необратимым изменениям в организме, что определяет значительное снижение качества жизни, увеличение инвалиди e7ации и детской смертности, внушительные затраты системы здравоохранения [5]. При этом ранняя постановка диагноза и своевременная патогенетическая терапия позволяют вылечить многих больных с ПИДС, а в других случаях обеспечить им нормальное качество жизни [5].

Считается, что типичными инфекционными проя влениями при различных ПИДС являются:

дефекты гуморального звена иммунитета: пневмония, кишечная инфекция, менингоэнцефалит;

комбинированные дефекты (дефекты Т-клеточного звена): кишечная инфекция, пневмония, сепсис, инфекция кожи и слизистых;

дефекты фагоцитоза: пневмония, абсцессы подкожной клетчатки, абсцессы внутренних органов (в том числе головного мозга), лимфаденит;

дефекты системы комплемента: менингит, пневмония;

дефекты врожденного иммунитета (звено ИФН-γ/ИЛ-12): пневмония, инфекция кожи и подкожной клетчатки, лимфаденит [7].

Однако первичные иммунодефициты часто имеют разнообразные «маски», проявляющиеся типичными и атипичными инфекциями, аутоиммунными, гастроэнтерологическими, гематологическими, аллергическими, неврологическими, эндокринологическими, дерматологическими заболеваниями, опухолями [7]. Так, у пациентов с ПИДС часто встречаются кожные проявления, которые позволяют заподозрить иммунодефицит в раннем возрасте. Поражения кожи при ПИДС могут быть инфекционными (бактериальные, вирусные, грибковые) и неинфекционными (экзема, эритродермия, гранулемы кожи, дисплазия, васкулиты, телеангиоэктазии). При этом может отмечаться истинная аллергия при ПИДС. Так, например, при IgA-дефиците встречаются бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит; при синдроме Вискотта — Олдрича одним из проявлений является атопический дерматит [7–11]. Клинико-лабораторные проявления ПИДС описаны в работе Л.Ю. Барычевой и соавт. [12]. Рассмотрим подробнее кожные проявления ПИДС.

Кожные проявления первичных иммунодефицитных состояний

Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального звеньев иммунитета

Примером комбинированной недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета является синдром Вискотта — Олдрича (Х-сцеплен, дефект гена WASР). К клиническим проявлениям синдрома Вискотта — Олдрича со стороны кожи относятся геморрагический синдром кожи и слизистых оболочек и атопический дерматит [12].

Тяжелое поражение кожи при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД) включает 20–25% всех ПИДС [7]. К ТКИД относят заболевания, возникающие вследствие нарушения пролиферации и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и проявляющиеся в первые недели и месяцы жизни. Выделяют следующие варианты ТКИД [12]:

I. Вариант Т-В+ (↓CD3⁺<10%, ↑CD19⁺>75%, В-лимфоциты не функционируют):

Х-сцепленный ТКИД (до 50% всех ТКИД) (мутация гена γ-цепи рецепторов к цитокинам — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7 и т. д., нарушен ответ на множество цитокинов);

аутосомно-рецессивный ТКИД (мутация гена тирозинкиназы JAK3 на коротком плече 19-й хромосомы, нет передачи сигнала от γ-цепи цитокиновых рецепторов, нарушен ответ на множество цитокинов).II. Вариант Т-В- (↓CD3⁺<20%, резкая лимфопения <3000/мм³):

дефицит аденозиндезаминазы (АДА) (до 20% всех ТКИД; мутация гена АДА на длинном плече 20-й хромосомы, дефицит фермента АДА ведет к накоплению токсичных продуктов и разрушению лимфоцитов);

дефицит RAG1 и RAG2 (мутация генов RAG1 и RAG2 на коротком плече 11-й хромосомы приводит к дефекту реанжировки генов, созревание Т- и В-лимфоцитов останавливается).

Клинические и лабораторные признаки ТКИД подробно описаны в литературе [12]. Среди них выделяют осложнения после вакцинации БЦЖ вплоть до диссеминированной инфекции, рецидивирующий микоз кожи и слизистых, кожную сыпь неясной этиологии, тяжелые формы вирусных инфекций (герпетической, аденовирусной, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ)) [12].

Одним из наименее изученных кожных проявлений ПИДС является гранулематозный дерматит, с которого может дебютировать ПИДС, в частности Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛП), представленный двумя типами: ХЛП1 и ХЛП2, причинами которых служат мутации в генах SH2DIA и XIAP соответственно [7]. ХЛП2 — комбинированное ПИДС, характеризуется атипичной реакцией на ВЭБ-инфекцию, вследствие чего развиваются гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемия, аутоиммунные заболевания и, в зависимости от типа, злокачественная лимфопролиферация [7].

Надо помнить, что, помимо дебюта ХЛП2 с дерматитом, настораживающим признаком ПИДС может стать и осложнение в виде местной реакции при вакцинации БЦЖ (БЦЖит) [7]. БЦЖит встречается при разных первичных иммунодефицитах: при X-клеточных дефектах (ТКИД, другие комбинированные ПИДС); при дефектах фагоцитоза (хроническая гранулематозная болезнь); при дефектах путей ИЛ-12, ИФН-γ (IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1, TYK2, NEMO); при дефектах дендритных клеток (GATA2, IRF8) [12].

Синдром атаксии-телеангиоэктазии (синдром Луи-Бар) (аутосомно-рецессивный тип наследования, дефект гена АТМ) — впервые был описан в 1941 г. во Франции [1]. Встречается у новорожденных с частотой 1:40 000 [1], одинаково поражает мальчиков и девочек. Ключевые клинико-лабораторные признаки синдрома атаксии-телеангиоэктазии описаны подробно в литературе [12, 13]. К кожным проявлениям относятся телеангиоэктазии [12], а также необычные кожные проявления в виде липоидного некробиоза [13].

Преимущественно клеточные дефекты иммунитета

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия/аплазия тимуса, паращитовидных желез) — аутосомно-рецессивное заболевание, встречается с частотой от 1:3000 до 1:6000 [12], проявляется в первый год жизни независимо от пола. К наиболее ярким клиническим признакам относятся диспластические черты лица, аномальные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, «рыбий рот», пороки развития неба [12]. Летальность в первые полгода жизни достигает 85% [1].

Хронический слизисто-кожный кандидоз (синдром аутоиммунной полиэндокринопатии) — встречается с частотой от 1:9000 до 1:25 000 [1], наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Принято считать, что он связан с мутацией гена АIRE-1 (autoimmune regulator) на длинном плече 21-й хромосомы [1], имеет критическое значение для развития аутоиммунных заболеваний. Мутация гена АIRE-1 приводит к нарушению экспрессии органоспецифических аутоантигенов в тимусе в период формирования Т-лимфоцитов, что приводит, в свою очередь, к нарушению ауторегуляции и развитию аутоиммунных заболеваний [12]. К тому же отмечается избирательный Т-клеточный дефицит в отношении грибов рода Сandida [12]. Проявляется в первый год жизни независимо от пола [1]. К клиническим проявлениям относятся кожно-слизистый кандидоз, онихомикоз, частые бактериальные инфекции кожи, эктодермальная дисплазия (тотальный кариес, алопеция), витилиго [12]. Прогноз определяется тяжестью состояния, которое зависит от тяжести бактериальных инфекций, наличия эндокринопатий, аутоиммунной патологии. Как правило, средняя продолжительность жизни больных составляет 20 лет [1].

Синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты)

Болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, наследственная агаммаглобулинемия) — Х-сцепленное заболевание, в основе которого лежит мутация гена Btk на Х-хромосоме, приводящая к дефициту фермента тирозинкиназы, что замедляет пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, встречается с частотой 1–5:1 000 000 [1]. Клинические проявления возникают в первые 2 года жизни, болеют исключительно лица мужского пола [1]. Основные клинические и лабораторные проявления описаны в литературе [12]. К проявлениям со стороны кожи относятся гнойные инфекции кожи и мягких тканей (фурункулезы, абсцессы, флегмоны) [12]. При ранней диагностике и проведении регулярной заместительной терапии прогноз у таких больных относительно благоприятный [1].

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — встречается с частотой от 1:50 000 до 1:200 000 [1]. Могут отмечаться разные типы наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, Х-сцепленный, спорадические случаи [1]. Причина заболевания до конца неизвестна: предполагают дефект генов на 6-й хромосоме, кодирующих белки, вовлеченные в В-лимфопоэз (BAFF, CD19⁺, ICOS) [7], что сопровождается нарушением созревания В-лимфоцитов в клетки, синтезирующие антитела (плазматические клетки) [1]. Проявляется в любом возрасте с пиками в раннем возрасте, в 6–10 и 26–30 лет, страдают оба пола [1]. К кожным проявлениям относятся гнойные инфекции кожи и мягких тканей (фурункулезы, абсцессы, флегмоны) [11]. При схожести ключевых симптомов с болезнью Брутона ОВИН имеет отличия от последней: это повышенная частота лимфом, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, аутоиммунная тромбоцитопения, артрит, тиреоидит), чем часто и определяется прогноз ОВИН. При возможности проведения регулярной заместительной терапии прогноз относительно благоприятный [1].

Дефекты фагоцитоза

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ, болезнь Гуда — Бриджа — Берендеса) — имеет Х-сцепленный и аутосомно-рецессивный типы наследования. В основе заболевания лежит мутация гена CYВВ (gp91phox), что приводит к дефекту продукции активных радикалов кислорода, неспособности фагоцитов уничтожать фагоцитированные бактерии, незавершенному фагоцитозу. Проявляется в первые недели и месяцы жизни, чаще страдают лица мужского пола [1]. К проявлениям со стороны кожи относятся гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки (флегмоны, абсцессы), БЦЖиты. Характерна малая чувствительность к антибиотикотерапии, часто развиваются гнойные лимфадениты [12]. Прогноз зависит от сроков дебюта заболевания (длительность жизни дольше при развившейся симптоматике после года), половина пациентов доживают до 30–40 лет [3]. У взрослых на протяжении всей жизни сохраняется склонность к угрожающим жизни бактериальным инфекциям [3].

Синдром Джоба (синдром гипериммуноглобулинемии E) — встречается очень редко, проявляется в любом возрасте начиная с рождения независимо от пола [1]. На сегодняшний день причина заболевания до конца неизвестна [1]: предполагается роль дефекта гена TYK2, кодирующего тирозинкиназу 2, что создает дефект сигнального пути цитокинов и нарушение Th₁ [7]. У многих больных отмечается аномальный хемотаксис [7]. Поэтому данный синдром не вписывается в границы только клеточного, гуморального или фагоцитарного дефекта. К кожным проявлениям относятся рецидивирующие «холодные» абсцессы кожи и мягких тканей, атопический дерматит с рождения, резистентный к терапии, кандидомикоз [12]. Пациенты имеют характерный habitus [7]. Отсроченный прогноз неблагоприятный, главной причиной фатального исхода становятся инфекции: бактериальные (стафилококковая и стрептококковая) и грибковые (аспергиллез) [1].

Дефекты системы комплемента

Наследственный ангионевротический отек — одно из наиболее известных состояний, встречается с частотой 1:50 000, имеет аутосомно-доминантный тип наследования независимо от пола. Дебют, как правило, наступает в возрасте от 2 до 10 лет, но возможен в среднем и даже в пожилом возрасте [1]. Причина заболевания хорошо изучена и заключается в мутации гена С1-ингибитора C1NH (11-я хромосома), что приводит к неконтролируемой протеазной активности и высвобождению брадикинина [7]. Для заболевания характерен отягощенный анамнез в семье (отеки разнообразной локализации, эпизоды смертей родственников от отека гортани). Течение заболевания может ухудшаться в пубертатный период, во время беременности, на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов. Выявляемые при осмотре отеки конечностей плотные, тестоватые, не сопровождаются зудом, не купируются Н₁-гистаминовыми блокаторами и глюкокортикостероидами, уходят медленно (за 48–72 ч). При иммунологическом исследовании определяется снижение С2-, С4-компонентов комплемента, количества и функциональной активности С1-ингибитора. Прогноз заболевания во многом зависит от локализации отеков: в случае отека гортани возможна асфиксия [1].

В целом проявления ПИДС ассоциируются с 12 признаками (при наличии двух и более признаков необходима консультация иммунолога) [1, 3, 7, 12]:

первичные иммунодефициты в семейном анамнезе;

8 и более гнойных отитов в течение года;

2 и более тяжелых синуситов в течение года;

2 и более пневмоний в течение года;

антибактериальная терапия более 2 мес.;

осложнения вакцинации живыми вакцинами;

нарушения переваривания в период грудного возраста;

рецидивирующие глубокие абсцессы;

2 и более генерализованных инфекций;

персистирующий кандидоз у детей старше года;

хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;

атипичные инфекции.

Таким образом, врачу следует заподозрить ПИДС в случаях, когда имеют место дерматологические проявления, плохо поддающиеся стандартной терапии, в сочетании с тяжелыми инфекциями и/или неинфекционными поражениями различных органов.

Диагностика ПИДС

Залогом благоприятного прогноза заболевания является его ранняя диагностика, при этом основная роль в подозрении и выявлении ПИДС принадлежит педиатрам. Одним из важнейших условий в постановке диагноза ПИДС является качественно собранный семейный анамнез. Так, настораживЦ 0ющими факторами для врача должны стать: наличие в семье и среди близких родственников детских смертей от инфекций (особенно мальчиков) [7], практикующиеся в роду близкородственные браки. При физикальном обследовании часто обращает на себя внимание отставание в физическом развитии (на фоне рецидивирующих инфекций, синдрома мальабсорбции). Для пациентов с дефектом гуморального иммунитета характерна гипоплаия периферических лимфоузлов и миндалин. С другой стороны, пациенты с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом и некоторыми аутовоспалительными синдромами имеют выраженную лимфопролиферацию. Отсутствие тени тимуса при рентгенологическом исследовании грудной клетки  f1видетельствует о дефекте Т-лимфоцитарного звена иммунитета.

Диагностика ПИДС, как правило, проходит в несколько этапов [14, 15]:

I этап — идентификация пациента с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям.

II этап — исключение ЛОР-патологий, персистирующих вирусов, патологии со стороны ЖКТ.

III этап — иммунологический скрининг:

количественное определение ДНК ТREC (Т-рецепторные эксцизионные кольца — T-cell Receptor Excision Circles) и КREC (каппа-делеционные рекомбинационные эксцизионные кольца — Kappa-deleting Recombination Excision Circle);

определение уровней сывороточных иммуноглобулинов —IgA, IgM, IgG.

IV этап — углубленное иммунологическое обследование.

V этап — генетическое исследование (определение дефекта).

Для окончательной верификации диагноза ПИДС необходимо проведение иммунологических тестов в специализированных лабораториях, однако нередко простые и доступные каждому врачу методы лабораторной диагностики позволяют запЦ eдозрить ПИДС на амбулаторном этапе. Так, стойкая лимфопения в общем анализе крови (снижение количества лимфоцитов менее 1,5×10⁹/л), особенно у детей младшего возраста, как правило, является признаком ПИДС с поражением клеточного звена иммунитета. Значительное снижение γ-фракции глобулинов (менее 6%) при проведении электрофореза общего белка в биохимическом анализе крови свидетельствует о нарушении синтеза сывороточного IgG. Специальные лабораторные методы, необходимые для диагностики иммунодефицитных состояний, включают оценку функционирования гуморального и клеточного иммунитета, системы комплемента, исследование фагоцитоза и белков воспалительных реакций. При оценке иммунологических тестов важно ориентироваться на возрастные нормы (особенно у детей 1-го года жизни), а также помнить, что отсутствие изменений в иммунограмме при наличии соответствующей клиники не дает основания исключить ПИДС [7, 16].

Относительно недавно в арсенале лабораторной диагностики иммунитета появилась доступная методика, определяющая снижение количества Т- и В-лимфоцитов на основе измерения уровней TREC и KREC, являющихся побочными продуктами рекомбинации генов Т- и В-клеточных рецепторов. В процессе созревания Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге происходит формирование клеточных рецептороЦ 2 посредством перестройки генов в цепи ДНК с целью создания уникального участка, распознающего антиген. Во время каждой такой перестройки из цепи вырезается участок, образующий эксцизионное кольцо. После созревания зрелые лимфоциты, содержащие в ядрах TREC или KREC, направляются в лимфатические узлы и кровоток. Кольца TREC сопровождают созревание практически всех T-лимфоцитов, KREC — всех В-лимфоцитов и, таким образом, могут служить маркерами их количества [14]. Снижение количества TREC и KREC в крови свидетельствует о наличии иммунодефицитных состояний, выявление которых позволяет разработать эффективную программу мониторинга и постнатального сопровождения детей [15, 16].

Уровни TREC и KREC могут быть оценены с помощью набора реагентов «ИММУНО-БИТ» (АБВ-тест, Россия) для количественного определения ДНК TREC и KREC методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ может быть проведен как с использованием цельной крови, так и с использованием ДНК, полученной из сухих пятен крови, собираемых в ходе национальной программы скрининга новорожденных (см. рисунок) [14]. Этот надежный и недорогой метод иммунологического обследования с успехом применяется в США и Европе как у новорожденных в рамках неонатального скрининга, так и у детей и взрослых с целью первичной оценки иммунитета [17–19].

Сегодня количественный анализ TREC и KREC в сухих пятнах крови  на картах неонатального скрининга (картах Гатри) стал методом выбора для неонатального скрининга ПИДС в Российской Федерации и за рубежом. В июне 2021 г. правительством РФ принято решение о расширении с 2023 г. программы массового скрининга новорожденных в РФ с 5 до 36 заболеваний. В список дополнительных заболеваний для проведения неонатального скрининга вошли и ПИДС. Ранняя диагностика иммунных патологий до манифестации клинических проявлений поможет выделить группу риска новорожденных, требующих специального диспансер ного наблюдения для раннего начала терапии и/или профилактики, что позволит снизить уровень младенческой смертности и инвалидизации [20, 21].

В настоящее время широко внедряются в практику методы молекулярно-генетического обследования пациентов и членов их семей, что позволяет окончательно подтвердить диагноз ПИДС и определить прогноз течения заболевания и объем лечения.

Выводы

Кожные проявления ПИДС характерны для большинства иммунодефицитных состояний. Появление таких симптомов указывает на возможное наличие иммунных дефектов.

Включение диагностики ПИДС в федеральную программу неонатального скрининга позволит выявлять дефекты иммунной системы до начала их клинических проявлений.

Раннее выявление иммунокомпрометированных младенцев позволит приме­нить современные протоколы лечения, обеспечивающие высокую выживаемость пациентов, и снизить показатели младенческой и детской смертности и инвалидизации детей.

Сведения об авторах:

Чурюкина Элла Витальевна — к.м.н., доцент, начальник отдела аллергических и аутоиммунных заболеваний Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; руководитель Центра аллергологии, иммунологии и биологической терапии ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России; 344019, Россия, г. Ростов-на-Дону, 1-я Линия, д. 6; ORCID iD 0000-0001-6407-6117.

Кудлай Дмитрий Анатольевич — д.м.н., профессор кафедры фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 

(Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ведущий научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины и молекулярной иммунологии № 71 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; 115522, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 24; вице-президент по внедрению новых медицинских технологий АО «ГЕНЕРИУМ»; 123112, Россия, г. Москва, ул. Тестовская, д. 10; ORCID iD 0000-0003-1878-4467.

Контактная информация: Чурюкина Элла Витальевна, e-mail: echuryukina@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов: Кудлай Дмитрий Анатольевич — штатный сотрудник АО «ГЕНЕРИУМ».

Статья поступила 04.02.2022.

Поступила после рецензирования 02.03.2022.

Принята в печать 29.03.2022.

About the authors:

Ella V. Churyukina — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Allergic and Autoimmune Diseases of the Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov State Medical University; 29, Nakhichevansky lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Laboratory Diagnostics of the Faculty of Advanced Training and Professional Retraining of Specialists, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Head of the Center of Allergology, Immunology and Biological Therapy, Southern District Medical Center of the Russian Federal Medical Biological Agency; 6, 1st Line, Rostov-on-Don, 344019, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6407-6117.

Dmitry A. Kudlay — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Pharmacology of the Institute of Pharmacy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, bld. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; Leading Researcher of the Laboratory of Personalized Medicine and Molecular Immunology No. 71, National Research Center Institute of Immunology of the Russian Federal Medical Biological Agency; 24, Kashirskoe highway, Moscow, 115522, Russian Federation; Vice President for the Introduction of New Medical Technologies, GENERIUM JSC; 10, Testovskaya str., Moscow, 123112, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1878-4467.

Contact information: Ella V. Churyukina, e-mail: echuryukina@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

Conflict of interests: Dmitry A. Kudlay is a full-time employee of GENERIUM JSC.

Received 04.02.2022.

Revised 02.03.2022.

Accepted 29.03.2022.