Коррекция уровня витамина D у больных с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на диализе. Клинический случай | М.Ю. Лаевская

   Введение

    В течение последних десятилетий темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД) приобрели характер эпидемии, а его микро- и макрососудистые осложнения стали одной из основных причин инвалидизации и смертности во всем мире. СД является наиболее распространенной причиной хронического заболевания почек (ХБП) и почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия (ДН) поражает примерно 20–40% людей с СД, что делает ее одним из наиболее распространенных осложнений [1].
    Среди пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности широко распространен дефицит витамина D. Причины этого явления многофакторны: недостаточность питания, недостаточное воздействие солнечного света, раса, ожирение и, самое главное, нарушение синтеза и метаболизма витамина D, которое имеет место у пациентов с ХБП. Витамин D относится к группе жирорастворимых и крайне необходим для жизнедеятельности человека. Он может поступать в организм с некоторыми продуктами питания, а может вырабатываться в коже под действием ультрафиолета. Растительные источники дают эргокальциферол (D₂), а животные — холекальциферол (D₃). Независимо от источника поступления витамин D транспортируется при помощи D-связывающего белка в печень, где подвергается гидроксилированию с помощью 25-гидроксилазы, превращаясь в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D) [2]. Это соединение является основной циркулирующей формой витамина D, а его уровни используются в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D [3].
    В результате второго гидроксилирования, осуществляемого ферментом 1α-гидроксилазой, образуется активная форма — 1,25(ОН)₂D, называемая также D-гормоном, или кальцитриолом, способная связываться с рецептором витамина D (VDR). Основным источником циркулирующего 1,25(ОН)₂D являются почки, хотя в некоторых тканях присутствует собственная 1α-гидроксилаза, и они могут локально генерировать высокие внутриклеточные концентрации 1,25(ОН)₂D для своих собственных целей, без увеличения его концентрации в общем кровотоке. Многие клетки имеют рецепторы к витамину D. В отличие от 25-гидроксилазы печени выработка почечной 1α-гидроксилазы жестко регулируется тремя гормонами: паратиреоидным, который стимулирует ее, фактором роста фибробластов 23 (FGF23) и самим 1,25(ОН)₂D, которые обладают ингибирующим действием [4]. Повышенный уровень кальция подавляет 1α-гидроксилазу, главным образом посредством подавления ПТГ, а повышенный уровень фосфатов — за счет стимуляции FGF23. Активный витамин D инактивируется почечным ферментом 24-гидроксилазой в кальцитроевую кислоту и выводится из организма с желчью [5]. 1,25(ОН)₂D является основной гормональной формой витамина D и отвечает за большинство его биологических действий: стимуляцию всасывания кальция в кишечнике и реабсорбцию в дистальных канальцах почки, регуляцию образования и резорбции кости, участие в дифференцировке остеобластов и выработке таких белков, как коллаген, щелочная фосфатаза, остеокальцин. Кроме того, 1,25(ОН)₂D индуцирует RANKL, мембраносвязанный белок остеобластов, который стимулирует образование и активность остеокластов [6].
    Прогрессирующая потеря массы действующих нефронов вследствие ХБП приводит к снижению способности почки экскретировать фосфаты и, как следствие, к развитию гиперфосфатемии. В ответ на это происходит увеличение FGF23, синтезируемого остеоцитами и остеобластами, что приводит к снижению реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах. Дополнительно FGF23 ингибирует экспрессию 1α-гидроксилазы почек и индуцирует экспрессию 24-гидроксилазы, ответственной за деградацию 1,25(ОН)₂D. Благодаря этому компенсаторному механизму уровень фосфатов в сыворотке длительно остается в пределах нормы [6]. Кроме того, снижение уровня 1,25(ОН)₂D обусловлено еще и прогрессирующей деструкцией проксимальных канальцев (места образования кальцитриола), дополнительной супрессией 1α-гидроксилазы ацидозом, некоторыми накапливающимися при уремии соединениями (ксантин, мочевая кислота).
   

Как фосфатная нагрузка, так и дефицит 1,25-D вызывают гипокальциемию и стимулируют секрецию ПТГ. Поддержание уровня кальция в сыворотке в узких пределах крайне важно для нормального функционирования всех систем организма. Быстрое восстановление кальция осуществляется за счет резорбции костной ткани (легкодоступного резервуара кальция в организме) под воздействием ПТГ, стимулирующего остеокласты, и, во вторую очередь, за счет активации 1α-гидроксилазы, повышения синтеза D-гормона и увеличения кишечной абсорбции кальция. Длительная гиперстимуляция функции паращитовидных желез и повышенный уровень ПТГ способствуют формированию симптомокомплекса вторичного гиперпаратиреоза. Он характеризуется быстрой потерей костной массы, развитием остеопороза и переломов, остеомаляцией, проявляющейся мышечной слабостью, болями в костях, слабостью проксимальных мышечных групп, трудностями при подъеме по лестнице или вставании со стула, в тяжелых случаях — кальцификацией мягких тканей / сосудов. У больных вторичным гиперпаратиреозом повышается риск сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [7, 8].
    Постоянное совершенствование нефропротективной 
стратегии и методов диализной терапии позволило существенно улучшить прогноз при ХБП. Однако прогрессирование осложнений ХБП — артериальной гипертонии и связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний, анемии, минерально-костных нарушений продолжает существенно влиять на выживаемость больных.

   Клинический случай

    Пациентка А., 25 лет, получает диализ, поступила в клинику в плановом порядке.
    При поступлении предъявляла жалобы на отеки лица, пальцев рук и ног в междиализные дни, ощущение жжения в пальцах стоп, периодическое возникновение судорог, «зябкость» нижних конечностей, ухудшение остроты зрения. Колебания уровня сахара в крови составляли от 3,5 до 12 ммоль/л, наблюдались частые гипогликемические состояния (2–3 раза в неделю).
    Из анамнеза известно, что в 2000 г., в возрасте 7 лет, у пациентки был диагностирован сахарный диабет 1 типа (СД 1), начата инсулинотерапия в базис-болюсном режиме. С самого начала заболевания пациентка уровень сахара в крови контролировала не часто, диетические рекомендации практически не выполняла, эндокринолога посещала редко, т. к. проживала в отдаленном районе, где не было специалистов. В 2012 г. появились жалобы на повышение артериального давления (АД) до 145–150/90 мм рт. ст., однако гипотензивная терапия не проводилась. В этом же году был поставлен диагноз диабетической пролиферативной ретинопатии, впервые выполнена панретинальная лазерная коагуляция. С 2013 г. стала отмечать появление отеков на ногах, лице, обратила внимание на уменьшение объема диуреза, цифры АД стали достигать 180–200/100 мм рт. ст. Амбулаторное обследование выявило повышение уровня креатинина до 200 мкмоль/л, уровень гликированного гемоглобина составлял 8,7%. Была начата терапия петлевыми диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), откорректирована доза вводимого инсулина. На этом фоне отмечалось улучшение состояния (со слов). В августе 2016 г. повышение креатинина достигло 800 мкмоль/л, и пациентке была начата терапия программным гемодиализом на перманентном катетере. 07.03.2017 г. была сформирована артериовенозная фистула в нижней трети левого предплечья, однако через 1 нед. возник ее тромбоз. Вновь сформированная 20.03.2017 г. фистула функционировала в течение 5 мес., а затем также тромбировалась. 
    С августа 2017 г. сеансы гемодиализа проводились на перманентном катетере. В марте 2018 г. пациентка госпитализирована в сосудистое отделение НМИЦ им. В.А. Алмазова, где ей имплантирован сосудистый протез для гемодиализа, после чего она поступила в отделение эндокринологии для дальнейшего обследования и лечения.
    При поступлении — терапия инсулином гларгин в дозе 6 ЕД и ультракоротким,    который вводили перед основными приемами пищи в зависимости от количества углеводов. Уровень гликированного гемоглобина в январе 2018 г. — 8,6%.
    При лабораторном обследовании (03.2018):
    кальций общий — 2,55 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,2 ммоль/л, фосфор — 2,61 ммоль/л, альбумин — 47 г/л, щелочная фосфатаза — 141 Ед/л, креатинин — 417 мкмоль/л, мочевина — 10,3 ммоль/л, калий — 4,5 ммоль/л, HbA1c — 6,3%, глюкоза — 8,6 ммоль/л;
    общий холестерин — 5,56 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — 3,15 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — 1,76 ммоль/л, триглицериды — 1,41 ммоль/л;
    ПТГ — 746 пг/мл, 25 (ОН) D — 17,5 нг/мл, тиреотропный гормон (ТТГ) — 1,5 мМЕ/мл, свободный тироксин (Т4) — 11,3 пмоль/л;
    гемоглобин — 119 г/л; эритропоэтин — 32,31 мМЕ/мл;
    скорость клубочковой фильтрации — 12 мл/мин/1,73 м²;
    суточная потеря альбумина — 354,06 мг/сут.
    Заключение офтальмолога: OU пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетическая макулопатия, OD витреоретинальный тракционный синдром, обусловленный OD кровоизлиянием в стекловидное тело. Выполнена панретинальная лазерокоагуляция (ПРЛК) на OS.
    Заключение невролога: сенсомоторная форма диабетической полинейропатии.
    Рентгеновская денситометрия предплечья: в средней трети лучевой кости (33%) наблюдается умеренное снижение минеральной плотности кости (остеопения). Z-критерий — в пределах ожидаемых возрастных показателей.
    С учетом возраста пациентки оценка денситометрии проводилась по Z-критерию.
    УЗИ паращитовидных желез: в проекции паращитовидных желез образований не выявлено, размеры не увеличены.
    УЗИ органов брюшной полости и почек: УЗ-признаки диффузных изменений паренхимы обеих почек. УЗ-признаки правостороннего нефроптоза.
    Эхо-КГ: фракция выброса сохранена, признаков кальциноза клапанов не выявлено.
    Основной диагноз: Сахарный диабет, тип 1.
    Осложнения: Диабетическая нефропатия. ХБП-5: Д. Постановка перманентного катетера 08.09.2017 г. Программный гемодиализ с 10.09.2016 г. Формирование АВ-фистулы левого предплечья 07.03.2017 г. Тромбоз АВ-фистулы 14.03.2017 г. Формирование брахиоцефальной фистулы верхней трети левого предплечья с транспозицией головной вены от 20.03.2017 г. Ретромбоз 09.08.2017 г. Имплантация сосудистого протеза для гемодиализа. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичный гиперпаратиреоз. Анемия легкой степени тяжести. OU пролиферативная ретинопатия. OD витреоретинальная пролиферация с частичным гемофтальмом. Состояние после ПРЛК от 2012 г. Диабетическая полинейропатия нижних конечностей.

   Лечение

   Коррекция уровня гликемии

    При обследовании у пациентки выявлен достаточно низкий уровень гликированного гемоглобина, что, вероятнее всего, обусловлено частыми гипогликемиями и анемией. За период, проведенный в стационаре, была подобрана доза инсулина гларгин (Лантус^®, Туджео СолоСтар^® или аналоги) подкожно в 22:00 ч — 6 ЕД, определена потребность в инсулине аспарт (НовоРапид^® Пенфилл^® или аналоги) перед основными приемами пищи в зависимости от количества углеводов: в соответствии с углеводным коэффициентом 1ЕД:1ХЕ — 4–10 ЕД.
    На этом фоне уровень сахара в крови колебался в пределах 4–12 ммоль/л. Рекомендованный уровень гликированного гемоглобина — 7,5%.
    Среди хронических осложнений СД ведущим является диабетическая нефропатия, ХБП-5: Д, по поводу которой пациентка получает заместительную терапию гемодиализом.
    Высокий уровень паратгормона указывает на развитие вторичного гиперпаратиреоза.

   Коррекция уровней паратгормона, Са, фосфора  и витамина D

    Коррекцию уровней паратгормона, Са, фосфора и витамина D проводили на основании рекомендаций KDIGO 2017 г. [9].
   Препараты витамина D разделяют на две группы: нативные (D₂ (эргокальциферол) и D₃ (холекальциферол)) и активные формы витамина D₃ и его аналоги (кальцитриол, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева^®) и др.) [10].
    Больным ХБП-5: Д, нуждающимся в проведении ПТГ-снижающей терапии, предлагается применять кальцитриол или аналоги витамина D или сочетание кальцимиметиков с кальцитриолом или аналогами витамина D. В новых рекомендациях все эти препараты определены в качестве препаратов первой линии, в отличие от предшествующих рекомендаций, где кальцимиметики занимали первую позицию. Активные метаболиты витамина D не следует использовать для рутинного лечения дефицита витамина D из-за риска гиперкальциемии и/или гиперкальциурии и невозможности применения надежного мониторинга уровня 25(OH)D в плазме у взрослых пациентов на додиализных стадиях ХБП — 3a–5. Рекомендуется использовать лечение кальцитриолом и аналогами витами-
на D в качестве терапии резерва.
    Пациентке абсолютно показана терапия активными формами витамина D. Была начата терапия альфакальцидолом (препаратом Альфа Д3-Тева^®), который представляет собой синтетический активный метаболит витамина D₃. 
    Его преимущество состоит в том, что для превращения в D-гормон он не нуждается в этапе гидроксилирования в почечной ткани, который нарушен у больных с ХБП [11]. Ранее пациентка никогда не получала терапию препаратами витамина D. Активные метаболиты витамина D и их аналоги не определяются в значимых количествах при исследовании концентрации витамина D в сыворотке крови ввиду их структурных отличий от холекальциферола, а также их быстрой деградации. Поэтому для контроля эффективности назначаемых доз активных метаболитов витамина D и их аналогов необходимо использовать концентрацию общего и/или ионизированного кальция, паратгормона в крови. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола у пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5–1 мг, препарат может быть назначен однократно, в отличие от кальцитриола, который рекомендуют принимать несколько раз в сутки. На фоне приема активных метаболитов витамина D и их аналогов необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить коррекцию дозы препарата в случае гиперкальциемии/гиперкальциурии. Альфакальцидол был назначен в дозе 0,5 мкг/сут. Уровень ПТГ рекомендуют поддерживать в достаточно широком интервале 130–585 пг/мл (2–9-кратное увеличение выше верхней границы референсных значений).
    Кроме того, в последних рекомендациях KDIGO 2017 г. появилось указание на необходимость исследовать уровень нативного витамина D в сыворотке крови, в случае выявления его дефицита или недостатка компенсировать, как в общей популяции. У нашей пациентки был выявлен дефицит витамина D, ей назначена заместительная терапия колекальциферолом в дозе 2000 МЕ/сут. Уровень кальция у пациентки — в пределах нормальных значений, уровень фосфора повышен. Терапия фосфат-связывающими средствами не должна носить профилактический характер и применяется только в случае стойкой или прогрессирующей гиперфосфатемии. Терапия должна включать весь спектр методов (немедикаментозная, диализная терапия, а не только назначение фосфат-связывающих средств).
Исходя из данных рекомендаций, пациентке назначена диета с пониженным содержанием фосфора, которую она не соблюдала на догоспитальном этапе.

   Коррекция артериального давления

    Из осложнений ХБП у пациентки имеет место вторичная артериальная гипертензия. На фоне терапии кальциевыми блокаторами (амлодипин 5 мг) были достигнуты целевые значения АД, которые составляют 130–140 / 70–80 мм рт. ст. у этой категории больных (ESC/ESH 2018). В связи со склонностью к тахикардии были назначены  β-адреноблокаторы — бисопролол 5 мг.

   Лечение анемии

    Еще одним осложнением ХБП является анемия, которая соответствует легкой степени тяжести (уровень гемоглобина — 110 г/л). Пациентка постоянно получает терапию препаратами эритропоэтина с положительным эффектом (1 раз в месяц).

   Гиперлипидемия

    Несмотря на то, что пациентка относится к категории с очень высоким сердечно-сосудистым риском, назначение статинов ей не показано (согласно рекомендациям KDIGO 2013 г.), т. к. результаты нескольких крупных рандомизированных исследований продемонстрировали минимальное влияние статинов на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, находящихся на поддерживающем диализе [12–16].
    Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями:
    Соблюдение низкохолестериновой диеты, ограничение животного белка до 0,6–0,8 г/кг/сут, фосфора — до 800 мг/сут, исключение легкоусвояемых углеводов.
    Контроль гликированного гемоглобина через 3 мес.
    Контроль уровня кальция, неорганического фосфора, ПТГ и клинического анализа  крови через 1 мес.
    Остеоденситометрия 1 раз в год.
    УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
    Эхо-КГ 1 раз в год.
    Инсулин гларгин 6 ЕД в 22:00 ч и инсулин аспарт по 4–6 ХЕ перед завтраком,    обедом и ужином.
    Амлодипин в таблетках 5 мг утром.
    Бисопролол в таблетках 5 мг утром.
    Альфакальцидол в капсулах 0,5 мкг.
    Колекальциферол капли 2000 МЕ/сут.
    Через 1 мес. пациентка пришла на консультацию. В представленных анализах отмечалось снижение уровня ПТГ до 573 пг/мл, что соответствует целевому диапазону у больных с гиперпаратиреозом, и уровня фосфора до 1,8 ммоль/л. Уровень кальция сохранялся в пределах нормальных значений.

   Заключение

    Представленный клинический случай демонстрирует драматические последствия отсутствия самоконтроля и адекватного врачебного наблюдения пациентки с самого начала манифестации диабета. Врачебный контроль на ранних стадиях ХБП, рационально выбранная терапия (в т. ч. регуляция уровня витамина D) могли бы препятствовать развитию и прогрессированию ХБП и нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Даже на поздних стадиях ХБП терапия альфакальцидолом (препарат Альфа Д3-Тева^®) показала эффективное снижение уровня ПТГ до рекомендуемых значений.