Консервативное лечение пациентов с перемежающейся хромотой | Кузнецов М.Р., Решетов И.В., Сапелкин С.В., Яснопольская Н.В.

Введение

В настоящее время, согласно международным и российским рекомендациям, в отношении пациентов с перемежающейся хромотой принята следующая тактика. Консервативному лечению подлежат пациенты без лимитирующей перемежающейся хромоты, т. е. те, которые проходят более 30 м без болей. Исключение из этой группы могут составлять больные с поражением аорто-подвздошного артериального сегмента, у которых возможно проведение рентгенэндоваскулярных процедур с минимальными осложнениями и хорошим эффектом. Основой консервативного лечения этой группы была и остается индивидуальная программа активизации в сочетании с коррекцией основных факторов риска. Помимо этого, доказанную пользу мы можем получить и от медикаментозной терапии, основные положения которой за последнее время были несколько модифицированы.

Мы попытались определить препараты, которыми в настоящее время лечат больных с перемежающейся хромотой в нашей стране, и оценить их эффективность. Учитывая, что в России, по нашим данным, масштабных плацебо-контролируемых исследований не проводилось, мы ориентировались на результаты работ, проведенных зарубежными исследователями.

Сегодня в России для консервативного лечения заболевания периферических артерий применяется множество препаратов. В руководстве «Клиническая ангиология» [1] перечисляются следующие субстанции: папаверин, дротаверин, бенциклан, празозин, вазобрал, толперизон, баклофен, гинкго двулопастного листьев экстракт, пентоксифиллин, цилостазол, нафтидроферил, ксантинола никотинат, колестирамин, фибраты, статины, никотиновая кислота, актовегин, солкосерил, мельдоний, даларгин. По подавляющему большинству из рекомендуемых выше средств крупных, хорошо проведенных исследований не было, по-
этому оценивать их эффективность у пациентов с перемежающейся хромотой тяжело.

Препараты для консервативного лечения в клинических рекомендациях

Исключение составляет цилостазол (Плетакс), эффективность которого имеет самый высокий уровень доказательности: класс доказательности — II, уровень — А (согласно отечественным рекомендациям 2019 г.). Показано, что цилостазол может применяться у пациентов с перемежающейся хромотой для уменьшения симптомов и увеличения дистанции безболевого пути [2].

В рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов указано, что пациентам с перемежающейся хромотой без сопутствующей сердечной недостаточности рекомендуется 3-месячный курс применения цилостазола (100 мг 2 р/сут) для увеличения дистанции безболевой ходьбы. Класс доказательности — II, уровень — А [3].

Еще больший класс доказательности присвоен цилостазолу в рекомендациях Американской ассоциации сердца — I, уровень — А. Утверждается, что цилостазол является эффективным лекарственным препаратом для облегчения симптомов и повышения дистанции безболевой ходьбы у пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (ЗАНК). При этом говорится о том, что пентоксифиллин не эффективен для лечения перемежающейся хромоты, пользы от его применения нет, он не рекомендован для лечения пациентов с ЗАНК [4].

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III типа. К фармакологическим эффектам относятся вазодилатация, ингибирование активации и агрегации тромбоцитов, ингибирование тромбообразования, усиление кровообращения в конечностях, нормализация уровня липидов в сыворотке со снижением уровня триглицеридов и повышением холестерина липопротеидов высокой плотности и ингибирование роста гладкомышечных клеток сосудов. Его эффект в качестве антитромбоцитарного препарата заключается в блокировании фосфодиэстеразы, что препятствует распаду циклического аденозинмонофосфата, инактивирующего тромбоксан А2. Таким образом, цилостазол может способствовать эффекту как ацетилсалициловой кислоты (АСК), так и блокаторов рецепторов аденозиндифосфата, таких как клопидогрел. Цилостазол характеризуется высокой степенью связывания с белками. В основном он выделяется почками (74%), в меньшей степени — печенью (20%). Метаболизм осуществляется посредством изофермента цитохрома Р (CYP) 3А4 и CYP2C19. Важно отметить, что фармакокинетика препарата не изменяется в зависимости от возраста и пола.

В экспериментальной работе Nakamura et al. [5] было показано положительное влияние цилостазола на эндотелий, в том числе в виде увеличения NO, который является одной из важных характеристик уменьшения эндотелиальной дисфункции.

Физиологические эффекты цилостазола

Также было проведено значительное количество исследований, доказывающих антитромбоцитарный эффект цилостазола. Так, для оценки антитромбоцитарных эффектов цилостазола в популяции пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) Tanigawa et al. [6] рандомизировали 36 пациентов с ОИМ после успешной терапии методом первичной ангиопластики в группы, получавшие только АСК, АСК в сочетании с тиклопидином или АСК в сочетании с цилостазолом. У пациентов, перенесших ОИМ, до проведения антитромбоцитарной терапии отмечалось усиление агрегации тромбоцитов, индуцированной механическим раздражением, и увеличение активности фактора Виллебранда, в сравнении с пациентами со стабильным заболеванием коронарных артерий. На 7-й день после первичной ангиопластики АСК не вызывала ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной механическим стрессом, в отличие от АСК в сочетании с тиклопидином и АСК в сочетании с цилостазолом, который обладали таким эффектом.

С другой стороны, была изучена комбинированная антитромбоцитарная терапия путем измерения длительности кровотечения у пациентов с заболеванием периферических артерий. Пациенты получали последовательные 2-недельные схемы следующей терапии: АСК (325 мг/сут), АСК + цилостазол (100 мл 2 р/сут), цилостазол, цилостазол + клопидогрел (75 мг 1 р/сут), клопидогрел, клопидогрел + АСК и клопидогрел + АСК + цилостазол. Было выявлено, что добавление цилостазола либо к АСК, либо к клопидогрелу, либо к комбинации АСК + клопидогрел не вызывало увеличения длительности кровотечения. Авторы пришли к выводу, что цилостазол может использоваться в комбинации с другими ингибиторами тромбоцитов, не оказывая дополнительного влияния на функцию тромбоцитов.

Отмечено было и положительное влияние цилостазола на липидный спектр плазмы крови. В частности, в исследованиях у крыс было показано, что цилостазол вызывает снижение уровня сывороточных триглицеридов и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП). По-видимому, этот эффект опосредовал увеличение содержания липопротеидлипазы в сыворотке крови. Elam et al. [7] изучили влияние цилостазола на уровень липопротеидов в плазме у 189 пациентов с заболеванием периферических артерий. После 12-недельной терапии цилостазолом в дозе 100 мг 2 р/сут уровень триглицеридов снизился на 15% (р<0,001), уровень ЛВП увеличился на 10% (р<0,001), а уровень аполипопротеина A1 — на 5,7% (р<0,01). Отмечалась тенденция (3%) к снижению концентрации аполипопротеина В. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеина (а) не изменился.

Очень важным, на наш взгляд, является антипролиферативный эффект цилостазола. Так, в доклиническом исследовании Ishizaka et al. [8] провели оценку влияния местного введения цилостазола на формирование неоинтимы в сонных артериях крыс, поврежденных в результате введения эндоваскулярного баллона. Поверхность интимы поврежденных сонных артерий в группе животных, получавших цилостазол, была существенно меньше, чем в контрольной группе. Кроме того, число гладкомышечных клеток в поврежденной средней оболочке также было значительно меньше у животных, получавших цилостазол, чем в группе контроля.

Ahn et al. [9] провели изучение антипролиферативных эффектов в многоцентровом исследовании, посвященном оценке влияния цилостазола на толщину средней оболочки сонных артерий у 141 пациента с сахарным диабетом. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие цилостазол в дозе 100 мг/сут или 200 мг/сут или плацебо. В группе цилостазола толщина средней оболочки сонной артерии достоверно уменьшилась уже через 6 мес. лечения и еще сильнее через 12 мес. (р<0,05), тогда как в группе плацебо этот показатель увеличился как через 6 мес., так и через 12 мес. (р<0,05). Отмечалась хорошая переносимость цилостазола. Эти данные свидетельствуют о том, что цилостазол может оказать благоприятное воздействие в плане предотвращения прогрессирования атеросклероза, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Tsuchikane et al. [10] изучили антипролиферативный эффект цилостазола, проведя рандомизированное распределение 41 пациента, перенесшего направленную коронарную эндартерэктомию. Пациенты были разбиты на 2 однородные группы — цилостазола 200 мг/сут или АСК 100 мг/сут. Применение исследуемых препаратов начинали перед операцией и продолжали в течение 6 мес. При помощи количественной коронарной ангиографии было показано, что минимальный диаметр просвета при последующем наблюдении на фоне применения цилостазола был достоверно больше, а процентный диаметр стеноза — меньше. Кроме того, процентная площадь бляшек при последующем наблюдении на фоне применения цилостазола также была меньше, соответственно, частота рестеноза в группе цилостазола была ниже, чем в группе АСК.

Следует сказать, что в целом проводилось значительное количество исследований, направленных на изучение применения цилостазола в профилактике развития гиперплазии неоинтимы и рестеноза после различных сосудистых вмешательств. В одном из первых исследований по оценке влияния цилостазола на риск рестеноза Take et al. [11] рандомизировали 68 пациентов в группу применения цилостазола непосредственно после чрес-
кожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧКА) в сравнении группой, получавшей АСК или тиклопидин. При контрольной коронароангиографии, проведенной через 4–6 мес. после ЧКА, было показано, что частота рестеноза в группе применения цилостазола была значительно ниже (17%), чем в группе, не получавшей цилостазол (40%) (р<0,05).

В другом раннем исследовании по оценке влияния цилостазола на профилактику рестеноза Yamasaki et al. [12] рандомизировали 36 пациентов, которым проводилась имплантация голометаллического коронарного стента, в группы лечения цилостазолом или АСК, проводившегося 6 мес. При контрольном обследовании минимальный диаметр просвета при лечении цилостазолом был больше, чем при использовании АСК (р<0,001).

Kozuma et al. [13] рандомизировали 130 пациентов, которым проводилась плановая имплантация голометаллического коронарного стента, в группы, получавшие цилостазол в дозе 200 мг/сут или тиклопидин в дозе 200 мг/сут. В группе, получавшей тиклопидин, имели место 1 случай внезапной смерти и 1 случай ОИМ, связанные с подострой окклюзией стента. Частота рестеноза в группе цилостазола также была ниже, чем в группе тиклопидина (16% в сравнении с 33%; р=0,044).

Влияние цилостазола на вероятность развития рестеноза было изучено в проспективном рандомизированном исследовании антитромбоцитарного эффекта цилостазола в сравнении с тиклопидином у пациентов с коронарным стентированием (RACTS) [14]. В этом исследовании пациенты, которым проводилось стентирование коронарной артерии голометаллическими стентами, были рандомизированы в группы лечения цилостазолом + АСК или тиклопидином + АСК. Всего были изучены данные 397 пациентов в 7 медицинских центрах Китая. Отмечалась выраженная тенденция к уменьшению рестеноза в группе цилостазола. При этом различий между группами по частоте кровотечений, головной боли, требующей отмены лекарственного препарата, или тошноты не было. Причины благоприятного действия цилостазола в исследовании RACTS неясны, однако, возможно, связаны с антипролиферативными эффектами цилостазола. Исследование RACTS было одним из основных исследований, легших в основу исследования «Цилостазол для профилактики рестеноза» (CREST).

Комбинированные эффекты цилостазола и пробукола в отношении рестеноза были изучены Sekiya et al. [15]. В рамках дизайна исследования 126 пациентов за неделю до стентирования были рандомизированы в группу контроля, группу, получавшую пробукол в дозе 500 мг/сут, группу цилостазола 200 мг/сут и группу, получавшую цилостазол + пробукол. Частота рестеноза на один сегмент составила 32% в группе контроля, 17% — при применении пробукола, 12% — при применении цилостазола (р<0,05 в сравнении с контролем) и 9,5% — в группе комбинированного лечения (р<0,05 в сравнении с контролем).

Применение цилостазола в консервативном лечении ЗАНК

Однако, как уже было сказано выше, основным показанием к назначению цилостазола являются ЗАНК в стадии перемежающейся хромоты. Обычно используют следующую схему назначения цилостазола — 100 мг 2 р/сут [2–4].

Изучение эффектов цилостазола было проведено в 10 исследованиях у пациентов с заболеванием периферических артерий; в большинстве из них было продемонстрировано увеличение максимального проходимого расстояния. В 37 исследовательских центрах США Beebe et al. [16] рандомизировали 516 мужчин и женщин в возрасте 40 лет и старше с умеренно тяжелой хронической, стабильной, симптомной перемежающейся хромотой в группы, получавшие цилостазол 100 мг 2 р/сут, цилостазол в дозе 50 мг 2 р/сут или плацебо в течение 24 нед. Другими оцениваемыми исходами служили расстояние, проходимое без боли, максимальное проходимое расстояние на тредмиле, качество жизни, частота сердечно-сосудистых осложнений и смертность от всех причин. Было показано, что цилостазол превосходит плацебо уже начиная с 4-й недели, причем улучшение сохраняется на протяжении 24 нед. Через 24 нед. у пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, увеличение максимального проходимого расстояния составило 51% (р<0,001 в сравнении с плацебо), тогда как у пациентов, получавших цилостазол в дозе 50 мг, увеличение максимального проходимого расстояния составило 38% (р<0,001 в сравнении с плацебо). У пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, произошло увеличение максимального проходимого расстояния от 130 м на исходном уровне до 259 м на 24-й неделе, а в группе, получавшей цилостазол по 50 мг, — от 132 м до 199 м. Расстояние, проходимое без боли, в группах лечения цилостазолом в дозах 100 мг и 50 мг увеличилось на 59% (р<0,001) и на 48% (р<0,001) соответственно. Отмечалось также улучшение качества жизни, функционального статуса и общего состояния здоровья. К числу наиболее часто наблюдавшихся нежелательных явлений с возможной связью с применением исследуемого препарата относились головная боль, диарея, головокружение и сердцебиение, которые купировались самостоятельно. Не наблюдалось также различий между группами по совокупной частоте комбинированных сердечно-сосудистых осложнений и летальности от любых причин.

В другом исследовании Dawson et al. [17] рандомизировали 698 пациентов в 54 исследовательских центрах в группы, получавшие цилостазол по 100 мг 2 р/сут, пентоксифиллин по 400 мг 3 р/сут или плацебо. Измеряли максимальное расстояние, проходимое на тредмиле, на исходном уровне, а затем через 4, 8, 12, 16, 20 и 24 нед. В каждой из точек после исходного уровня максимальное проходимое расстояние в группе цилостазола было существенно больше, чем у пациентов, получавших пентоксифиллин или плацебо. Через 24 нед. максимальное проходимое расстояние в группе лечения цилостазолом увеличилось на 107 м (на 54% по отношению к исходному уровню), тогда как в группе лечения пентоксифиллином увеличение расстояния составило 64 м (30%) (р<0,001). Улучшение на фоне лечения пентоксифиллином было сходно с улучшением в группе плацебо (увеличение на 65 м, т. е. на 34%; p=0,82). Частота случаев смерти и серьезных нежелательных явлений во всех группах была сходной. Таким образом, было показано, что цилостазол превосходит как пентоксифиллин, так и плацебо по показателю увеличения проходимого расстояния у пациентов с перемежающейся хромотой и при этом не вызывает значимых побочных эффектов.

Dawson et al. [18] изучили влияние отмены цилостазола и пентоксифиллина на способность к ходьбе у пациентов с заболеванием периферических артерий. 45 пациентов получали либо цилостазол в дозе 100 мг 2 р/сут, либо пентоксифиллин по 400 мг перорально 3 р/сут, либо плацебо в течение 24 нед. По прошествии 24 нед. пациенты всех групп переходили на плацебо; наблюдение продолжалось до 30-й недели включительно. При применении цилостазола отмечалось увеличение времени ходьбы на тредмиле; это увеличение в группах пентоксифиллина и плацебо было существенно менее выраженным.

Beebe et al. [16] рандомизировали 394 пациента с перемежающейся хромотой в группы плацебо, цилостазола 100 мг/сут или 200 мг/сут; наблюдение продолжалось
24 нед. У пациентов, получавших цилостазол в дозе 200 мг, наблюдалось улучшение максимального проходимого расстояния в сравнении с плацебо (р=0,0003); увеличение расстояния, проходимого до возникновения симптомов, составило 22% (р=0,0015). У пациентов, получавших цилостазол в дозе 100 мг, положительный эффект был выражен в меньшей степени. Качество жизни и оценка функционального статуса подкрепляли результаты, связанные с длительностью ходьбы.

Mohler et al. [19] изучили эффекты цилостазола, связанные с величиной лодыжечно-плечевого индекса. Были объединены 2 сходных рандомизированных контролируемых исследования. Пациенты ходили на тредмиле со скоростью 0,89 м/с с уклоном 12,5% до достижения максимального проходимого расстояния, ограничиваемого хромотой. На исходном уровне и после 1, 5 и 9-й минуты восстановительного периода при помощи допплерометрии проводилось измерение давления в передней и задней большеберцовых артериях. По прошествии 24 нед. лечения в группе, получавшей цилостазол, улучшение лодыжечно-плечевого индекса в покое и после ходьбы было более выраженным, чем в группе плацебо.

Эти благоприятные результаты у пациентов с заболеванием периферических артерий, по-видимому, связаны с многочисленными положительными эффектами цилостазола, включая вазодилатацию, ингибирование активации и агрегации тромбоцитов и ингибирование тромбообразования. Изучение свыше 12 000 пациентов с заболеванием периферических сосудов показало, что применение цилостазола не сопровождалось увеличением риска нежелательных сосудистых эффектов.

В проведенном рандомизированном исследовании переносимости, безопасности и терапевтической эффективности Плетакс (цилостазол) в сравнении с Тренталом (пентоксифиллином) у пациентов с умеренно выраженной и тяжелой перемежающейся хромотой показал преимущество в достижении таких критериев, как увеличение дистанции безболевой ходьбы на 70% и максимальной дистанции на 58% через 24 нед. применения [22].

Отдельно стоит остановиться на такой проблеме современного мира, как новая коронавирусная инфекция. В настоящее время ведется много научных разработок, направленных на борьбу с пандемией COVID-19. И если раньше внимание клиницистов в основном уделялось противовирусным препаратам, то в настоящее время признано, что необходимо применять медикаментозные средства, влияющие на систему гемостаза. Связано это с повреждающим действием вируса SARS-CoV-2 на эндотелий артерий и вен различного диаметра. В последнее время появились работы, в которых было показано, что цилостазол благодаря его плейотропному механизму действия (антиагрегантное, вазодилатационное, противоапоптотическое, антиповреждающее, антиоксидантное и др.) способен положительно влиять на течение новой коронавирусной инфекции [20, 21]. Последующие исследования могут еще больше раскрыть возможности цилостазола в комплексном лечении COVID-19.

Заключение

Несмотря на обилие вазоактивных препаратов, имеющихся в арсенале сосудистого хирурга, большинство из них не имеют значимой доказательной базы и в большинстве своем не рекомендованы к лечению пациентов с ЗАНК, поскольку эффективность их сомнительна.

В отличие от них цилостазол имеет значительную доказательную базу при лечении перемежающейся хромоты, включен в международные и национальные рекомендации и широко применяется во всем мире. Цилостазол оказывает комбинированное действие: обладает вазодилатирующим эффектом, уменьшает агрегацию тромбоцитов, оказывает положительное влияние на липидный профиль, предотвращает гиперплазию неоинтимы и снижает риск развития рестеноза после сосудистых вмешательств. Плетакс — первый препарат цилостазола, зарегистрированный в России. Он достоверно увеличивает дистанцию безболевой ходьбы и максимальную проходимую дистанцию. Применяется длительно (не менее 3 мес.) по 100 мг 2 р/сут, улучшая качество жизни пациентов.

Благодарность

Редакция благодарит компанию ООО «ЕСКО ФАРМА» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to LLC «ESCO PHARMA» for the assistance in technical edition of this publication.

Сведения об авторах:

Кузнецов Максим Робертович — д.м.н., профессор, заместитель директора Института кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119435, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр. 1; руководитель сердечно-сосудистого отделения ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», 115416, Россия, г. Москва, Коломенский проезд, д. 4; ORCID iD 0000-0001-6926-6809.

Решетов Игорь Владимирович — д.м.н., профессор, академик РАН, директор Института кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119435, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-0909-6278.

Сапелкин Сергей Викторович — д.м.н., ведущий научный сотрудник НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского; 111020, Россия, г. Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27; ORCID iD 0000-0003-3610-8382.

Яснопольская Наталья Валерьевна — к.м.н., заведующая отделением сердечно-сосудистой хирургии ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»; 115416, Россия, г. Москва, Коломенский проезд, д. 4; ORCID iD 0000-0002-4388-7890.

Контактная информация: Кузнецов Максим Робертович, e-mail: mrkuznetsov@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 26.04.2021.

Поступила после рецензирования 11.05.2021.

Принята в печать 21.05.2021.

About the authors:

Maksim R. Kuznetsov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director of L.L. Levshin Institute of Cluster Oncology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 6 build. 1, Bol’shaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation; Head of the Cardiovascular Department of S.S. Yudin City Clinical Hospital; 4, Kolomenskiy pass., Moscow, 115416, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6926-6809.

Igor V. Reshetov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of L.L. Levshin Institute of Cluster Oncology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 6 build. 1, Bol’shaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0909-6278.

Sergey V. Sapelkin — Dr. Sc. (Med.), Leading Researcher; A.V. Vishnevsky National Medical Research Center of Surgery; 27, Bol’shaya Serpukhovskaya str., Moscow, 111020, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3610-8382.

Natalya V. Yasnopolskaya — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Cardiovascular Surgery of S.S. Yudin City Clinical Hospital; 4, Kolomenskiy pass., Moscow, 115416, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4388-7890.

Contact information: Maksim R. Kuznetsov, e-mail: mrkuznetsov@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 26.04.2021.

Revised 11.05.2021.

Accepted 21.05.2021.