Коинфекции: клинико-эпидемиологические параллели в постпандемийный период (обзор литературы) | Сафина А.И., Выжлова Е.Н., Шамшева Д.С., Шувалов А.Н., Малиновская В.В.

Введение

5 мая 2023 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила об окончании пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, продлившейся более трех лет. Угроза, с которой столкнулся мир за эти годы, убедительно продемонстрировала, что человечество по-прежнему очень уязвимо перед лицом инфекционных болезней, а работа систем здравоохранения разных стран несовершенна. Изменения в нашей жизни, которые повлекла за собой пандемия, еще долго будут напоминать о себе.

В ноябре 2022 г., за полгода до официального окончания пандемии, в американской газете The Wall Street Journal была опубликована статья «When COVID-19, Flu and RSV Meet. The Potential for a Tripledemic» («Когда встречаются COVID-19, грипп и РСВ. Это потенциальная тридемия»), в которой автор Брианна Эббот впервые употребила слово «тридемия» [1]. Под этим термином понимается одновременная циркуляция в популяции трех вирусных возбудителей — вируса гриппа, вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, и респираторно-синцитиального вируса (РСВ) или других вирусных агентов — аденовируса, риновируса, бокавируса, метапневмовируса и др. [2]. Такая уникальная эпидемиологическая ситуация стала возможна после пандемии COVID-19 и в результате проводимых защитных мероприятий, направленных на борьбу с вирусом. По прошествии времени в мировой прессе стали появляться новые термины — «полидемия», «мультидемия», «х-демия», обозначающие этиологическое разнообразие ОРВИ, растущее после окончания пандемии коронавирусной инфекции.

Особенности эпидемиологической обстановки в мире и РФ

Как правило, в осенне-зимний период в популяции наблюдаются следующие эпидемические РНК-содержащие вирусы:

• вирусы гриппа — Influenza A virus A(H1N1)pdm09 или A(H3N2) и Influenza В virus из рода Influenza семейства Orthomyxoviridae;

• коронавирусы из рода Alphacoronavirus семейства Coronaviridae;

• вирусы парагриппа родов Respirovirus и Rubulavirus семейства Paramyxoviridae;

• РСВ рода Pneumovirus семейства Paramyxoviridae;

• метапневмовирусы рода Metapneumovirus семейства Pneumoviridae;

• энтеровирусы рода Enterovirus семейства Picornaviridae;

• риновирусы рода Enterovirus семейства Picornaviridae.

• Кроме того, в эпидемический сезон в популяции циркулируют и ДНК-содержащие вирусы:

• бокавирусы рода Bocavirus семейства Parvoviridae;

• аденовирусы рода Mastadenovirus семейства Adenoviridae.

Сезонный комплекс возбудителей ОРВИ включает десятки одновременно циркулирующих вирусов (рис. 1) [3].

Согласно современным представлениям циркулирующие в популяции респираторные вирусы в географических зонах с умеренным климатом подразделяются на 3 основные группы: I группа — зимние вирусы (вирус гриппа, сезонные коронавирус и РСВ); II группа — круглогодичные вирусы (аденовирус, бокавирус, вирус парагриппа, мета-пневмовирус и риновирус); III группа — летние вирусы (энтеровирусы, не относящиеся к риновирусам) [4].

Пандемия COVID-19 сопровождалась значительными колебаниями заболеваемости респираторными вирусными инфекциями, не вызываемыми SARS-CoV-2, и некоторыми бактериальными инфекциями. Так, с 2020 г. во всем мире было отмечено снижение заболеваемости гриппом, а также тенденция к сокращению циркуляции аденовирусов, риновирусов, метапневмовирусов, РСВ. В большинстве случаев эти колебания не имели четкой связи с волнами заболеваемости COVID-19, в некоторых случаях заболеваемость после спада быстро возвращалась к традиционным уровням, в других — возврат к прежним показателям был достигнут только после окончания пандемии [4].

Это явление могло быть следствием вирусной интерференции — биологического процесса, выражающегося в состоянии невосприимчивости к вторичному заражению клетки, уже инфицированной другим вирусом. Например, риновирусная инфекция способна стимулировать противовирусный ответ, подавляющий вирус гриппа типа А в эпителиальных клетках дыхательных путей [5], а вирус SARS-CoV-2 оказался более патогенным и вирулентным по сравнению с сезонными вирусами и вирусом гриппа [6]. Другим фактором снижения заболеваемости инфекционными заболеваниями послужили мощные противоэпидемические меры, введенные органами здравоохранения различных стран.

После окончания пандемии заболеваемость различными инфекциями начала вновь расти. По сравнению с тремя предыдущими годами эпидемический сезон 2022–2023 гг. характеризовался ранним началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ (с 48–49-й недели 2022 г.), широким географическим распространением, высокой интенсивностью эпидемического процесса, преимущественной циркуляцией на протяжении всего эпидемического сезона вируса гриппа типа А — 58,8% (в 67% случаев H1N1) и В — 41,2%^1,2. Согласно информационному письму Центра экологии и эпидемиологии гриппа, Национального центра по гриппу ВОЗ на базе Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Мин­здрава России «О заболеваемости гриппом и ОРВИ в России и мире в эпидемическом сезоне 2023–2024 гг.» динамика и интенсивность эпидемического процесса ОРВИ в сезоне 2023–2024 гг. лишь незначительно отличались от предыдущего сезона, с сопоставимым средним показателем ОРВИ по сравнению с предыдущим сезоном — 69,1 и 71,6% соответственно [7]. При анализе диа­гностированных случаев гриппа, выявленных на территории РФ в сезоне 2023–2024 гг., доминировал вирус гриппа типа А, преимущественно A(H3N2), доля которого составила 95%, всего 5% пришлось на долю гриппа типа В. Эксперты в сфере здравоохранения предсказывают, что ситуация мультидемии может повториться в сезоне 2024–2025 гг. на фоне продолжающейся циркуляции SARS-CоV-2, способного на длительный период времени подавлять формирование в организме клеточной иммунной памяти к другим патогенам, в том числе к возбудителям ОРВИ и гриппа [8].

Другой особенностью современной эпидемиологической обстановки в мире и в РФ является высокая частота встречаемости смешанных (микст) инфекций. В мире вирусов заражение одного хозяина одним, двумя или тремя вирусами одновременно — явление скорее обыденное, чем экстраординарное [9, 10]. Изучение более 30 тыс. образцов при заболеваниях респираторного тракта исследователями из США показало, что вирусное коинфицирование отмечалось в 10,8% образцов, преимущественно в пробах, взятых у детей. Распространенность коинфицирования во взрослой популяции составила 5,8%, в то время как в детской достигала 35%. У взрослых чаще определялись вирусы гриппа типов А и В, у детей — аденовирус, РСВ и риновирус [11]. В других работах отмечается даже более высокая доля коинфекций в детской популяции — до 44,0% [12, 13]. При анализе возрастной структуры наиболее часто смешанное инфицирование выявляется у детей младшего возраста — до 4–5 лет [11, 14].

В период пандемии COVID-19 исследователи из США показали, что у 20,7% больных с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией одновременно идентифицировались такие вирусные патогены, как риновирус, энтеровирус, РСВ или сезонный коронавирус [10], что согласуется с данными других авторов [15]. Среди детей с тяжелым течением респираторной вирусной инфекции, госпитализированных в отделение интенсивной терапии во время пандемии в Бразилии, превалировали риновирус (30%), РСВ (17%), вирус SARS-CoV-2 (13%), а коинфекция определялась у 24%. Среди пациентов с коинфекцией у 79,4% выявлялось 2 вируса, у 20,6% — 3 и более [13].

Подтверждают данные и отечественные исследователи, установившие, что наиболее часто с вирусом SARS-CoV-2 сочетаются такие патогены негриппозной этиологии, как риновирус (33,3%), аденовирус (25,0%), вирус парагриппа и метапневмовирус (по 16,7%) и сезонные коронавирусы (8,3%) [16].

Пятилетний мониторинг циркуляции сезонных коронавирусов в 2014–2019 гг., проведенный группой российских ученых, показал, что и в препандемическом периоде заболевание в виде моноинфекции протекало у 79,9% обследованных, в то время как коинфекция, вызванная сочетанием коронавирусов с другими вирусными патогенами, регистрировалась в 20,1% случаев [17]. Структура выявленных вирусных ассоциаций представлена на рисунке 2.

Новые, более агрессивные вирусные штаммы появляются в результате постоянной мутационной активности и генетической изменчивости респираторных вирусов. Ежегодные подъемы заболеваемости сезонными инфекциями, например гриппом, обусловлены антигенным дрейфом — точечными мутациями в гене, благодаря которым новый антигенный вариант вируса уходит от популяционного иммунитета, а эффективность противогриппозных вакцин снижается к началу каждого нового эпидсезона. Формированию высокопатогенных типов вирусов способствуют два молекулярно-биологических механизма: реассортация генома, т. е. обмен генами между разными подтипами вируса животных/птиц/человека, и адаптация вируса птиц или других животных к организму человека. Реассортация генома (или «антигенный шифт») также характерна для вируса гриппа. Так, штамм А(H1N1)pdm09 является реассортантом, произошедшим от вирусов гриппа птиц, свиньи и человека [18], благодаря чему он приобрел возможность преодолевать межвидовой барьер.

Последние научные данные в отношении вирусных микст-инфекций свидетельствуют о том, что респираторные вирусы, в частности РСВ и вирус гриппа типа А, могут также создавать гибридные частицы (hybrid viral particles, HVPS), сочетающие геномы обоих вирусов. Так, в работе исследователей из университета г. Глазго (Великобритания) показано, что гибридные частицы HVPS содержат поверхностные гликопротеины и рибонуклеопротеины как вируса гриппа, так и РСВ. При этом HVPS используют слитый гликопротеин РСВ чтобы уклоняться от нейтрализующих антител к вирусу гриппа типа А, заражать и распространяться среди клеток, лишенных рецепторов вируса гриппа типа А. Коинфекция вируса гриппа типа А и РСВ в первичных клетках бронхиального эпителия приводит к тому, что вирусные белки обоих вирусов совместно локализуются на апикальной поверхности клеток. В этом смысле сам гибрид напоминает собой «пальму», где в качестве «ствола» выступает РСВ, а «крону» представляет собой вирус гриппа типа А [19]. Такое неизвестное ранее взаимодействие между респираторными вирусами оказывает влияние не только на вирусный патогенез, расширяя вирусный тропизм и способствуя иммунному уклонению, но и на динамику клинических исходов (рис. 3).

Таким образом, на сегодняшний день эпидемическую ситуацию в мире, когда на заболеваемость гриппом накладывается инфицирование другими активными вирусами, можно охарактеризовать как тридемию или мультидемию.

Причиной, по которой могла сложиться такая уникальная ситуация, исследователи считают те беспрецедентные меры, которые были приняты для борьбы с COVID-19 во время пандемии. В результате осуществляемых мероприятий, таких как ношение масок, частое мытье и дезинфекция рук, соблюдение социальной дистанции, закрытие детских образовательных учреждений и др., прерывались цепочки передачи не только коронавируса, но и других возбудителей [4]. Поскольку люди не сталкивались с привычными возбудителями в течение нескольких эпидемических сезонов, произошло снижение коллективного иммунитета к различным инфекциям, а доля восприимчивых к ним лиц выросла. Это явление называется долгом иммунитета или принципом иммунного долга (англ.: immune debt) [20].

Кроме принципа иммунного долга существует теория, согласно которой к повышению чувствительности к инфекциям и, следовательно, росту заболеваемости, в том числе в детской популяции, привели нарушения иммунитета после перенесенной симптоматической или бессимптомной инфекции COVID-19, так называемая «кража иммунитета» (англ.: immune theft). Именно с этими причинами зарубежные исследователи связывают рост регистрации случаев стрептококковой инфекции среди детей в последнее время [21].

Как только защитные противокоронавирусные меры были ослаблены или сняты, вирусы возобновили свою циркуляцию. Различия в эпидемиологии разных вирусов среди прочего могут быть обусловлены их особенностями и трансмиссивностью. Например, такие возбудители, как риновирус, энтеровирус, бокавирус и аденовирус, не имеют оболочки, благодаря чему обладают большей, по сравнению с оболочечными вирусами, вирулентностью, долго выделяются в окружающую среду инфицированным человеком, могут выживать в желудочно-кишечном тракте и более устойчивы к воздействию температуры, сухости и простых дезинфицирующих средств. Такие вирусы долго сохраняются на поверхностях и поэтому, после того как профилактические мероприятия были даже незначительно ослаблены, уровни заболеваемости быстро вернулись к традиционным показателям [4].

Оболочечные вирусы (вирус гриппа, РСВ) также практически ушли из циркуляции в период пандемии и вслед за отменой ковидных ограничений с разной скоростью стали возвращаться к допандемийному уровню, вызывая вспышки заболеваемости. РСВ ответственен за крупные межсезонные эпидемии в мире, в том числе с участием детей младше 4 лет, что связано с тем, что в отсутствие вирусного воздействия у женщин детородного возраста и у детей, рожденных в 2020 г., не сформировалось спе­ци­фического иммунного ответа. Что касается других уязвимых групп, то восприимчивыми к заражению оказались также дети, родившиеся до пандемии, и пожилые люди. До пандемии большинство детей уже болели респираторно-синцитиальной инфекцией, которая отличается нестойким иммунитетом, для поддержания которого требуется повторное вирусное воздействие. Уменьшение циркуляции РСВ и, следовательно, нехватка иммунной стимуляции привели к ослаблению иммунной защиты как у детей, так и у взрослых [22].

В феврале 2023 г. Роспотребнадзор предупредил, что микст-инфекции обычно протекают тяжелее, чем каждая в отдельности. Риск длительного и тяжелого течения заболевания существенно выше у детей в возрасте до 1 года и у пожилых людей, имеющих сопутствующую патологию в виде сахарного диабета, сердечно-сосудистых или бронхолегочных заболеваний³. Так, в исследованиях показано, что у детей с бронхиолитом одновременное инфицирование РСВ и метапневмовирусом увеличивает относительный риск госпитализации в отделение интенсивной терапии для проведения ИВЛ в 10 раз [12]. Согласно результатам недавно опубликованного метаанализа [23] пациенты с COVID-19, у которых выявлялось сопутствующее инфицирование другими вирусами (вирусом гриппа, риновирусами, энтеровирусами, аденовирусами), чаще страдали от одышки, чем пациенты с моноинфекцией COVID-19, а уровень летальности среди пациентов с микст-инфекцией был также почти в 3 раза выше — 18,2% против 6,7% в группе моноинфицирования. Данный метаанализ также подтвердил тот факт, что коинфицирование чаще выявляется в детской популяции, чем у взрослых пациентов, что может быть объяснено незрелостью иммунной системы у детей. Ассоциация коинфицирования с повышенной смертностью и с более высокой частотой пребывания на ИВЛ у пациентов с COVID-19 была подтверждена и в более ранних метаанализах [24].

По данным Л.Н. Мазанковой и соавт. [25], у детей с сочетанием гриппа и коронавирусной инфекции, вызванной геновариантами SARS-CoV-2 дельта и омикрон, независимо от возраста острый бронхит выявлялся чаще, чем у больных моноинфекцией COVID-19, отмечался более выраженный интоксикационный синдром и был выше уровень D-димера в крови. Кроме того, при сочетании COVID-19 и гриппа выявлены более низкие, чем у больных с моноинфекцией COVID-19, концентрации IgМ и IgG к S-белку.

Большие опасения у практикующих врачей вызывает не только сопутствующее инфицирование вирусными патогенами при COVID-19, но также и коинфицирование или суперинфицирование бактериями (Streptococcus pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и др.), грибами и другими микроорганизмами, например Mycoplasma pneumoniae [26–28]. По данным J.S. Musuuza et al. [24], бактериальное коинфицирование при COVID-19 встречается в 8%, суперинфицирование — в 20%, грибковое ко- и суперинфицирование — в 4 и 8% соответственно. Наличие сопутствующего инфицирования было ассоциировано с более высоким риском летального исхода. Сочетание COVID-19 с вызванной M. pneumoniae инфекцией встречается чаще в педиатрической практике, чем у взрослых пациентов, и, по некоторым данным, выявляется в 58% сочетанных инфекций [28].

На основании клинических признаков и стандартных лабораторных тестов практически невозможно определить наличие той или иной вирусной инфекции, особенно в условиях мультидемии, поскольку респираторные вирусные инфекции имеют схожую симптоматику, а постоянная изменчивость патогенов, как и высокая частота выявления микст-инфекций, привела к появлению общей «смазанной» клинической картины течения острых респираторных вирусных инфекций. Заложенность носа, кашель, интоксикация и лихорадка одновременно могут быть признаками как риновирусной инфекции, гриппа или COVID-19, так и респираторно-синцитиальной инфекции⁴.

Не только схожесть клинических симптомов объединяет вирусы, участвующие в мультидемии. Для понимания этого эпидемиологического феномена важно, что вирус гриппа типа А, РСВ, риновирус, коронавирус SARS-CoV-2 имеют общие молекулярно-биологические свойства, которые выступают их объединяющим началом, а именно: широкое распространение всей группы вирусов в популяции, передача воздушно-капельным путем, линейная одноцепочечная РНК, общий для всех вирусов фермент РНК-зависимая-РНК-полимераза, сферическая форма и икосаэдрическая симметрия вирионов, транскрипция и репликация в ядре (для вируса гриппа) и в цитоплазме (для всех остальных) [29].

Влияние вирусов на иммунный ответ

Еще одно свойство, объединяющее эти вирусы, — это их способность ингибировать адаптивный иммунный ответ за счет подавления синтеза эндогенного интерферона в клетках и блокировки интерфероновых сигнальных путей. Так, доказано, что РСВ обладает иммуносупрессорным действием и подавляет активность интерфероновой системы посредством блокировки сигнальных путей синтеза интерферона I типа специальными неструктурными РС-вирусными белками NS1 и NS2, которые образуются в первые часы вирусной агрессии. В результате длительной иммуносупрессии возникает риск присоединения бактериальной флоры, поскольку на поверхности клеток-мишеней, инфицированных РСВ, увеличивается экспрессия молекул ICAM-1, CEACAM-1, PAF, которые бактерии используют в качестве рецепторов. Вот почему бактериальные пневмонии у младенцев тесно ассоциированы с респираторно-синцитиальной инфекцией [30–32].

Вирус гриппа типа A(H1N1)pdm09, равно как и другие штаммы гриппозных вирусов, подавляет синтез интерферонов I и II типов за счет вирусного белка NS1, который блокирует транспорт клеточных мРНК из ядра в цитоплазму, в результате чего клетка не получает сигнала на синтез интерферона [33, 34]. Вирусные белки PB1-F2 и PB2 также существенно связывают продукцию интерферона, а белок PA-X ингибирует синтез протеинкиназы R (за синтез этого фермента отвечают интерфероны I и III типов) и подавляет экспрессию генов клеточного иммунного ответа [35].

Коронавирусы (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2) блокируют синтез интерферона на начальном этапе заражения посредством белка ORF9b. Устойчивая репликация вируса сопровождается дисрегуляцией интерферона I типа. Это способствует накоплению патогенных воспалительных моноцитов и макрофагов (IMMs), что приводит к повышению уровня воспалительных цитокинов/хемокинов в легких и нарушению вирусоспе­ци­фических Т-клеточных реакций. Именно этот механизм запускает так называемый «цитокиновый шторм» в легких [36]. Исследованиями установлено, что вирусный белок, экспрессируемый с гена ORF3b коронавируса SARS-CoV-2, также достаточно сильно подавляет синтез интерферона I типа [37].

Кроме того, у коронавирусов имеется фермент эндорибонуклеаза, с помощью которого они подавляют раннюю активацию интерферона как в эпителиальных клетках, так и в макрофагах. S-белок вируса SARS-CoV-2 связывается не только с рецептором фермента ACE2 на поверхности эпителиальных клеток, но и с лектинами иммунных клеток хозяина С-типа, которые экспрессируются дендритными клетками и макрофагами, а также лектинами L-типа, которые экспрессируются на поверхностях широкого спектра клеток, участвующих в иммунном ответе. Связывание лектиновых рецепторов S-белком коронавируса подавляет функцию макрофагов, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов и апоптоз Т-лимфоцитов, что также может стать причиной неадекватного иммунного ответа в виде «цитокинового шторма» [38–40].

Сезонные коронавирусы (не из группы SARS), такие как HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, составляющие в структуре госпитализированных по поводу ОРВИ детей от 6 до 9%, также имеют молекулярно-биологические механизмы блокировки синтеза интерферона [19].

Такое подавление работы системы интерферона вирусом может оказать драматическое влияние на течение инфекционного процесса. Так, выявлена четкая корреляционная зависимость между интерфероновым ответом и тяжестью клинического течения инфекции COVID-19. Ранний ответ интерферона при стабильной вирусной нагрузке обеспечивает легкое течение болезни и быструю элиминацию вируса. При позднем, отсроченном интерфероновом ответе и высокой динамической вирусной нагрузке наблюдаются тяжелое течение болезни и вирусная персистенция. Таким образом, у пациентов с легкой и средней степенью тяжести наблюдался стабильный высокий уровень интерферона α. У тяжелых и критических пациентов выявлены низкий уровень интерферона или полное его отсутствие, высокое содержание вирусов в крови, избыточный воспалительный ответ [41–44].

В этой связи и с учетом молекулярно-биологических особенностей вирусов подавлять синтез эндогенного интерферона во время вирусной экспансии становится актуальным вопрос применения в клинической практике препаратов рекомбинантного интерферона как в качестве базовой терапии, так и с целью спе­ци­фической профилактики. Применение препаратов рекомбинантного интерферона может иметь критически важное значение, если речь идет о лечении пациентов из групп риска, у которых синтез интерферона снижен или нарушен в силу различных причин, — детей младшего возраста, беременных, пациентов с хроническими заболеваниями, пожилых и ослабленных.

Проведенные научные исследования последнего времени свидетельствуют о необходимости использования высоких доз рекомбинантных интерферонов, поскольку традиционные дозировки не всегда отвечают современным требованиям по купированию клинических симптомов вирусных микст-инфекций.

О том, что вирус SARS-CoV-2 обладает высокой чувствительностью к действию экзогенного интерферона, хорошо известно. Так, экспериментальные данные K.G. Lokugamage et al. [45] показали, что SARS-CoV-2 гораздо более чувствителен к интерферону I типа, чем даже его предшественник SARS-CoV, а в инфицированных, но обработанных интерфероном клетках количество вируса в течение нескольких дней было в 1000–10 000 раз ниже, чем в таких же инфицированных клетках, но предварительно не обработанных интерфероном. Другие исследования in vitro также подтвердили, что обработка культуры клеток эпителия дыхательных путей человека интерфероном I или III типа оказывает выраженное профилактическое действие — введение интерферона за 24 ч до инфицирования позволяло снизить вирусную РНК в 3 раза по сравнению с зараженными культурами, не обработанными интерфероном, а репликацию вируса уменьшить на 90%. Кроме того, вирусная нагрузка снижалась и в тех случаях, когда обработка клеток интерфероном проводилась уже после инфицирования [46]. Подтверждение этих данных было получено и отечественными авторами [47]. В эксперименте по обработке клеток интерферон показал высокую ингибирующую способность в отношении репликации SARS-CoV-2 как при профилактическом, так и при терапевтическом применении, при этом отмечался дозозависимый эффект — бóльшая концентрация препарата обладала большей противовирусной активностью.

Фокус на рекомбинантный интерферон α-2b

Обнадеживающие экспериментальные данные дали дорогу клиническим испытаниям. Так, по данным Q. Zhou et al. [48], назначение препарата интерферона α-2b в дозе от 5 000 000 МЕ ускоряло выведение вируса SARS-CoV-2 на 7 дней, а также значительно снижало уровни циркулирующих интерлейкина (ИЛ) 6 и С-реактивного белка, и ни у одного пациента не было зарегистрировано осложнений в виде респираторного дистресс-синдрома. Полученные в начале пандемии наблюдения позволили включать препараты интерферона в клинические рекомендации. Китайские ученые уже в 2020 г. рекомендовали высокие дозы интерферона α интраназально (5 000 000 МЕ 2 раза в сутки) для лечения новой коронавирусной инфекции у взрослых [49], а также для применения в педиатрической практике [50]. При этом в последнем случае дозировки интерферона в расчете на среднюю массу тела ребенка также превышали привычные, достигая 2 000 000–5 000 000 МЕ/сут в зависимости от возраста ребенка и тяжести заболевания, что нашло отражение в рекомендациях рабочих групп других стран [51].

Интерферон α, введенный интраназально, обладает выраженным местным противовирусным и иммуномодулирующим действием, но практически не обладает системным эффектом, в то время как именно системное воздействие на организм может дать значимый клинический эффект и повлиять на прогноз заболевания. Добиться такого эффекта можно, применяя препараты интерферона в виде ректальных суппозиториев. Прямая кишка хорошо кровоснабжается и содержит значительное количество лимфатических капилляров, через которые препарат попадает в лимфатическое русло, а потом посредством пассивной диффузии — в кровь [52].

Таким препаратом интерферона с системным противовирусным и иммуномодулирующим действием является препарат рекомбинантного интерферона α-2b c антиоксидантами (ВИФЕРОН®). Его уникальная особенность заключается в наличии в составе суппозиториев комбинации антиоксидантов — витаминов С (аскорбиновая кислота) и Е (α-токоферола ацетат), которые позволяют пролонгировать действие интерферона и усилить спе­ци­фическую противовирусную активность интерферона α-2b в 12,5 раза [53].

Применение препарата ВИФЕРОН® ректальные суппозитории с высоким содержанием интерферона (3 000 000 МЕ) 3 р/сут в сочетании с местным введением препарата ВИФЕРОН® гель для наружного применения 5 р/сут в течение 14 дней для лечения COVID-19 у взрослых позволило добиться купирования симптомов (головной боли, миалгии, одышки, нарушений вкуса и обоняния) на 2–8 дней быстрее, а срок элиминации вируса был на 10 дней меньше по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию [54].

Высокий профиль безопасности и эффективности препарата позволил включить его в схему терапии детей с инфекцией COVID-19. Дети в возрасте 1–7 лет получали ВИФЕРОН® суппозитории 1 000 000 МЕ дважды в сутки, в возрасте от 8 до 17 лет — по 3 000 000 МЕ дважды в сутки, ВИФЕРОН® гель в обеих группах наносился на слизистую носа 5 р/сут, курс лечения составил 10 дней. Лечение способствовало достоверно более быстрой, по сравнению с группой сравнения, ликвидации основных клинических симптомов заболевания: лихорадки, кашля, ринита, боли в горле, головной боли и диарейного синдрома, а срок элиминации вируса со слизистых верхних дыхательных путей пациентов, получавших ВИФЕРОН®, был в 2–2,5 раза короче (в среднем на 4-й день), чем в контрольной группе (на 10-й день) [55]. Полученные данные были подтверждены и в других работах [56].

Высокодозная интерферонотерапия применяется для лечения пациентов с рецидивирующими респираторными и герпесвирусными инфекциями, в том числе иммунокомпрометированных детей и взрослых [57], при этом стартовая терапия может начинаться с 2 000 000–3 000 000 МЕ/сут (реже с 4 000 000–6 000 000 МЕ/сут) с последующим постепенным снижением дозы в 1,5–2,0 раза каждые 2–4 нед. [58]. Преимущества такого подхода проявляются в значимом снижении частоты ОРВИ и увеличении длительности клинически благополучного периода. Положительное влияние повышенных доз ВИФЕРОН® суппозитории в сочетании с местными формами на течение ОРВИ (в том числе при вирусных микст-инфекциях) у взрослых (сокращение лихорадочного периода, интоксикации, снижение числа бактериальных осложнений), а также выраженный иммуномодулирующий эффект терапии отмечены в исследовании Ж.Б. Понежевой и соавт. [59].

Полученные в результате проведенных исследований данные позволили рекомендовать повышенные дозы интерферона α-2b с антиоксидантами детям с высоким риском формирования осложнений и длительного течения заболевания (часто и длительно болеющие дети с частотой эпизодов более 4 раз в год и длительностью более 5 дней, дети с хроническими заболеваниями в стадии обострения или в стадии нестойкой ремиссии с частыми обострениями), в соответствии с чем были внесены изменения в инструкцию⁵.

Высокие дозы интерферона α (до 3 000 000 МЕ/сут) рекомендованы для лечения ОРВИ методическими рекомендациями Федерального медико-биологического агентства «Грипп и другие ОРВИ в период продолжающейся пандемии COVID-19: профилактика и лечение», опубликованными в 2022 г.⁶, а также включены в учебно-методическое пособие ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора в 2022 г. [60] с рекомендацией назначать повышенные дозы интерферона α-2b с антиоксидантами (1 000 000–3 000 000 МЕ 2 р/сут) детям и взрослым для лечения ОРВИ, включая грипп, и COVID-19 в эпидемический сезон и в условиях пандемии.

Заключение

Потребность в назначении высоких доз интерферона сформировалась в период пандемии COVID-19. Тогда препараты на основе рекомбинантного интерферона в повышенных дозах подтвердили свою клиническую и иммунологическую эффективность и безопасность, в том числе у пациентов групп риска. Теперь, когда мир столкнулся с ситуацией мультидемии, необходимость иметь в арсенале препараты, позволяющие не только ускорить выздоровление, но и восстановить нарушенные механизмы иммунной защиты, еще больше укрепилась. Применение рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами в высоких дозах этиопатогенетически оправдано, доказано научными исследованиями, результаты которых опубликованы в официальной медицинской печати. Проведенные исследования и полученный многими авторами клинический опыт показывают, что назначение рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами в дозе 1 000 000 МЕ 2 р/сут у детей от 1 года до 7 лет и 3 000 000 МЕ 2 р/сут у детей старше 7 лет является эффективной и безопасной апробированной дозой препарата в современных эпидемиологических реалиях, в том числе в условиях мультидемии.

Сведения об авторах:

Сафина Асия Ильдусовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии им. проф. Е.М. Лепского КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; ORCID iD 0000-0002-3261-1143

Выжлова Евгения Николаевна — к.б.н., научный сотрудник лаборатории онтогенеза и коррекции системы ин-

терферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Мин­здрава

России; 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18; ORCID iD 0000-0003-3054-8694

Шамшева Дарья Сергеевна — к.м.н., врач-терапевт ООО «ДИАВАКС»; 129515, Россия, г. Москва, ул. Хованская, д. 6.

Шувалов Александр Николаевич — к.м.н., научный сотрудник лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Мин­здрава России; 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18; ORCID iD 0000-0003-0972-9001

Малиновская Валентина Васильевна — д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Мин­здрава России; 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18; ORCID iD 0000-0003-1856-8924

Контактная информация: Шамшева Дарья Сергеевна, e-mail: d.shamsheva@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.08.2024.

Поступила после рецензирования 02.09.2024.

Принята в печать 25.09.2024.

About the authors:

Asiya I. Safina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Pediatrics and Neonatology named after E.M. Lepsky, Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 36, Butlerova str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3261-1143

Evgeniya N. Vyzhlova — C. Sc. (Bio.), Researcher at the Laboratory of Ontogenesis and Correction of the Interferon System, N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology; 18, Gamalei str., Moscow, 123098, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3054-8694

Darya S. Shamsheva — C. Sc. (Med.), general practitioner of DIAVAKS LLC; 6, Khovanskaya str., Moscow, 129515, Russian Federation.

Alexander N. Shuvalov — C. Sc. (Med.), Researcher at the Laboratory of Ontogenesis and Correction of the Interferon System, N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology; 18, Gamalei str., Moscow, 123098, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0972-9001

Valentina V. Malinovskaya — Dr. Sc. (Bio.), Professor, Chief Researcher at the Laboratory of Ontogenesis and Correction of the Interferon System, N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology; 18, Gamalei str., Moscow, 123098, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1856-8924

Contact information: Darya S. Shamsheva, e-mail: d.shamsheva@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 08.08.2024.

Revised 02.09.2024.

Accepted 25.09.2024.

¹Еженедельный национальный бюллетень по гриппу и ОРВИ за 48 неделю 2022 года. (28.11.22–04.12.22). (Электронный ресурс.) URL: https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/laboratory_diagnostics/?year=2022&week=48
(дата обращения: 03.09.2024).

²Информационное письмо Центра экологии и эпидемиологии гриппа, Национального центра по гриппу ВОЗ на базе Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Мин­здрава России «О заболеваемости гриппом и ОРВИ в России и мире в эпидемическом сезоне 2023–2024 гг. (с 40 недели 2023 г. по 26 неделю 2024 г.)».

³Брифинг Роспотребнадзора. (Электронный ресурс.) URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELE (дата обращения: 03.09.2024).

⁴COVID-19, грипп и РСВ: чем отличаются эти респираторные заболевания? (Электронный ресурс.) URL: https://healthychildren.org/English/health-issues/conditions/COVID-19/Pages/How-is-the-Flu-Different…
(дата обращения: 03.09.2024).

⁵Государственный реестр лекарственных средств. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9fba41bc-dac7-486d-97a1-9f41b33a094c
(дата обращения: 03.09.2024).

⁶Методические рекомендации «Грипп и другие ОРВИ в период продолжающейся пандемии COVID-19: профилактика и лечение» (утв. Федеральным медико-биологическим агентством 10 ноября 2022 г.). (Электронный ресурс.) URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/405623221/ (дата обращения: 03.09.2024).