Бактериальные кишечные инфекции на современном этапе — подходы к антибиотикотерапии | Николаева С.В., Горелов А.В., Крикун В.С.

Введение

В структуре инфекционных болезней острые кишечные инфекции (ОКИ) многие годы стойко занимают одно из лидирующих мест ввиду широкого распространения среди населения, вероятности тяжелого течения и связанного с ними экономического ущерба¹ [1–4]. Ежегодно в мире регистрируется не менее 2 млрд случаев ОКИ, которые, в свою очередь, вызывают не менее чем 5 млн случаев смерти от кишечных инфекций и их осложнений. И, несмотря на значительные успехи в изучении этиологии, эпидемиологии и патогенеза ОКИ, а также в разработке методов диа­гностики и лечения, данные инфекции многие годы остаются одной из ведущих причин смерти, особенно это актуально у детей младше 5 лет^2,3 [6–8].

В последние годы в подавляющем большинстве случаев возбудителями ОКИ являются диареегенные вирусы, в первую очередь рота-, норо-, затем астровирус [9–11]. В то же время не менее значимой проблемой для общественного здравоохранения остаются ОКИ бактериального генеза, вызываемые сальмонеллами, кампилобактерами, эшерихиями, шигеллами, иерсиниями, которые способны проникать в эпителиальные клетки кишечника и размножаться внутриклеточно, что в ряде случаев приводит к системным инфекциям. При проникновении бактерий в кровоток возможно развитие бактериемии, а в тяжелых случаях — сепсиса. Воспалительный процесс играет ключевую роль в патогенезе ОКИ инвазивного типа, обусловливая различные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — от легкой катаральной до тяжелых язвенно-некротических поражений, что определяет клинические проявления и тяжесть заболевания [12–15]. Большая проблема заключается и в том, что бактериальные кишечные инфекции могут стать причиной развития серьезных осложнений: гемолитико-уремического синдрома (ГУС), синдрома Гийена — Барре и др. Существенной проблемой современной инфектологии является рост антибиотикорезистентности вышеперечисленных возбудителей [16–20]. В России основными возбудителями бактериальных диарей выступают бактерии рода Salmonella. За ними следуют Campylobacter, Escherichia coli, Shigella и др.1

Краткая характеристика основных ОКИ

Сальмонеллез — первая по распространенности бактериальная кишечная инфекция инвазивного типа среди взрослых и детей в нашей стране. Наиболее высокие показатели заболеваемости сальмонеллезом характерны для детей раннего и дошкольного возраста, также высокому риску заражения подвержены лица с ослабленным иммунитетом, в том числе инфицированные ВИЧ и малярией. Сальмонеллез является одной из основных причин вспышек инфекционных заболеваний с фекально-оральным механизмом и занимает третье место после вирусных диарей (норо- и ротавирусной этиологии). Динамика заболеваемости сальмонеллезом за многие годы подтверждает тенденцию к снижению этого показателя, однако если обратить внимание на показатель заболеваемости в 2021 и 2020 гг. соответственно, то он не изменился и составил 13,61 на 100 тыс. населения^1,4,5 [21].

Брюшной тиф (возбудитель Salmonella enterica серовар typhi, а также, в меньшей степени, S. paratyphi A) продолжает оставаться серьезной проблемой для стран Азии, Африки, стран с низким уровнем дохода, где большинство населения не имеет доступа к чистой воде, не обеспечено мерами санитарии и гигиены. Основными источниками инфекции являются стул и моча инфицированных людей, а важными переносчиками — зараженная вода, продукты питания и мухи, возбудитель передается через воду либо через пищу. Начало и тяжесть заболевания зависят от вирулентности микроорганизма и инфекционной дозы1 [22].

Кампилобактериоз распространен повсеместно. Несмотря на интенсивные исследования возбудителя и улучшение мер контроля, начиная с 2005 г. в Европе кампилобактериоз является наиболее часто регистрируемым инфекционным заболеванием ЖКТ. В России, учитывая сложности лабораторной диа­гностики, информация о данной инфекции не дает полного представления об истинных масштабах ее распространения. Кампилобактериоз в большей степени зоонозное заболевание, его основным резервуаром являются дикие и домашние птицы, домашние животные. Вспышки часто связаны с зараженной водой, непастеризованными молочными продуктами, употреблением в пищу недоваренного мяса курицы, воздействием окружающей среды и контактами с сельскохозяйственными животными. Campylobacter становится основной причиной острых энтероколитов с геморрагическими проявлениями в стуле (bloody diarrhea, гемоколиты) у детей младшего возраста. Доказана возможность развития синдромов Гийена — Барре, Миллера — Фишера после перенесенной инфекции кампилобактерной этиологии. Имеются единичные данные о существовании риска развития воспалительных заболеваний, таких как язвенный колит и болезнь Крона, ассоциированных с кампилобактериозом [23–28].

Эшерихиоз — повсеместно распространенное заболевание с фекально-оральным механизмом передачи, чаще диа­гностируемое у детей до 1 года. Особенно опасны серогруппы энтерогеморрагические (ЕНЕС), энтеропатогенные (ЕРЕС) и энтероагрегативные (EАEC) для детей до 5 лет, так как они могут вызывать острую диарею и геморрагический колит. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является одним из серьезных осложнений и может привести к почечной недостаточности и другим тяжелым последствиям. ГУС характеризуется триадой симптомов: острой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией и гемолитической анемией. Серьезность проблемы ГУС связана с высокой долей летальных исходов (5% и более), а также с развитием осложнений (среди пациентов, перенесших ГУС, регистрируются с частотой до 50%): хронической почечной недостаточностью, диабетом, неврологическими нарушениями и др. ГУС часто ассоциируется с инфекцией, вызванной энтерогеморрагическими штаммами E. coli (EHEC), которые вырабатывают шигаподобные токсины, вызывающие повреждение стенок кровеносных сосудов1 [1, 19, 29–31].

Шигеллез — это острое антропонозное инфекционное заболевание с фекально-оральным механизмом передачи, возбудителями которого являются Shigella spp. и которое характеризуется тяжелым воспалительным процессом в кишечнике. В настоящее время отмечается снижение заболеваемости шигеллезом в Российской Федерации. Инвазивность шигелл заключается в их способности проникать в эпителиальные клетки кишечника, тем самым вызывая катаральное или фибринозно-некротическое воспаление. Это может привести к различным клиническим проявлениям от легкой диареи до тяжелых форм с развитием геморрагического колита. Токсины шигелл, в частности шигатоксин, обладают нейротоксичностью, энтеротоксичностью и цитотоксичностью, что может способствовать развитию токсемии, а также вызывать инфекционный токсикоз, в том числе нейротоксикоз. Четыре вида шигелл способны поражать только человека: Shigella dysenteriae, S. flexneri, S. sonnei, S. boydii. Шигеллез передается часто через загрязненную воду или пищу, а также при тесном контакте с инфицированным человеком1 [1, 32–34].

Иерсиниоз. Yersinia — род грамотрицательных факультативно анаэробных палочек, представитель семейства Enterobacteriaceae, включает виды Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis и Y. pestis [32]. Иерсиниоз, или псевдотуберкулез, является сапрозоонозом с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Основное значение в качестве факторов передачи при псевдотуберкулезе имеют продукты растительного (овощи), а при кишечном иерсиниозе — преимущественно животного (мясо, прежде всего свинина, и мясные продукты, молоко и молочные продукты) происхождения, употребляемые в пищу в сыром или термически недостаточно обработанном виде. Репликация в терминальной подвздошной кишке и тропность к лимфоидной ткани определяют симптомокомплекс заболевания с диареей, мезоаденитом, болями в животе [35–37].

Подходы к антибактериальной терапии ОКИ

В последние годы отчетливо наблюдается рост антибактериальной резистентности возбудителей инфекционных заболеваний бактериальной природы при резком сокращении числа новых кандидатных антимикробных препаратов. В этой связи существует необходимость улучшения образовательных программ для медицинских работников, повышения осведомленности общественности о принципах рационального использования антибиотиков и о рисках развития антибиотикорезистентности. Также они указывают на важность соблюдения клинических рекомендаций и принципов доказательной медицины при назначении лечения [38]. Современные рекомендации подчеркивают, что не все бактериальные кишечные инфекции требуют назначения антибактериальных препаратов. Это изменение подхода основано на лучшем понимании механизмов инфекции и устойчивости к антибиотикам, а также на стремлении снизить риск антибиотикорезистентности.

Согласно рекомендациям ВОЗ антибиотики следует назначать при холере, брюшном тифе, шигеллезе и амебиазе. Эти рекомендации отражают важность целесообразного использования антибиотиков, чтобы избежать их ненужного применения, которое может привести к развитию устойчивости микроорганизмов и негативно повлиять на микробиом пациента3 [39].

Одним из антибиотиков, показавших свою эффективность при бактериальных ОКИ, является рифаксимин — неабсорбируемое производное рифамицина, — обладающий хорошим профилем безопасности и широким спектром противомикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, вызывающих острую инфекционную диарею. Действие препарата реализуется исключительно в просвете кишечника, он не всасывается в кровоток, не нарушает равновесие кишечной микробиоты. Наряду с прямым бактерицидным действием рифаксимин снижает активность факторов бактериальной вирулентности и воспалительной реакции, а также обеспечивает цитопротекцию за счет изменения экспрессии цитокинов. Широкий спектр фармакологического действия рифаксимина позволяет использовать его при самых различных заболеваниях и синдромах. Так, например, самым распространенным заболеванием среди туристов является диарея путешественников, которая может быть вызвана различными бактериальными (преимущественно E. coli), вирусными и паразитарными организмами. Рифаксимин существенно укорачивает продолжительность диареи, а в качестве профилактического средства рифаксимин способствует снижению риска развития диареи путешественников более чем на 50% [40, 41]. В исследовании, проведенном в Южной Корее с участием 143 пациентов с острыми диарейными заболеваниями, медианное время до последнего неоформленного стула (TLUS) составило 34 ч для рифаксимина и 35 ч для ципрофлоксацина (p=0,163), что свидетельствует о схожей клинической эффективности указанных препаратов [42]. Рифаксимин широко применяется при лечении синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике (СИБР), характеризующегося увеличением общей бактериальной нагрузки и появлением различных видов энтеробактерий, бактероидов, клостридий и фузобактерий в тонкой кишке.

В 2018 г. в 10 ведущих российских клинических центрах было проведено открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата рифаксимин (Альфаксим®, АО «Алиум», Россия) по сравнению с референтным препаратом (III фаза). Проанализированы результаты лечения 125 взрослых пациентов обоего пола с ОКИ давностью не более 72 ч на момент рандомизации. Рифаксимин назначали по 200 мг (1 таблетка) каждые 6 ч (4 р/сут). Продолжительность лечения составляла до 7 сут. Исходно частота стула составляла 3 р/сут и более в обеих группах и была сопоставима (p=0,473). На фоне лечения частота стула в группе рифаксимина снизилась статистически значимо (p<0,001) уже на 2-й день, однако различия по частоте стула у пациентов обеих групп на 2-й день были статистически незначимыми (p=0,105). В последующие (3–7-й) дни частота стула у пациентов обеих групп была статистически значимо ниже по сравнению с исходной в отсутствие статистически значимых межгрупповых различий. По окончании курса лечения группы статистически значимо различались по 3 параметрам: количеству нейтрального жира, жирных кислот и солей жирных кислот. Так, нейтральный жир не был обнаружен в кале у 27 (62,79%) пациентов, получавших рифаксимин, и у 30 (81,08%) пациентов, получавших референтный препарат (p=0,046); жирные кислоты в кале — у 27 (62,79%) и 27 (72,97%) пациентов соответственно (p=0,014); соли жирных кислот в кале — у 9 (20,93%) и 10 (27,03%) пациентов соответственно, при этом у 4 (10,81%) пациентов в группе референтного препарата было обнаружено небольшое количество солей жирных кислот (p=0,044). В целом длительность симптомов (боли в животе, метеоризм, лихорадка), а также быстрота их исчезновения были сопоставимы в группах. На основании полученных данных сделано заключение о том, что лечение рифаксимином и референтным препаратом было одинаково эффективным в отношении частоты полного клинического излечения на 5-й день (p=0,296). Серьезных нежелательных явлений при приеме препарата зарегистрировано не было [43].

В целом многочисленные исследования подтверждают эффективность рифаксимина в лечении бактериальных кишечных инфекций, включая диарею путешественников и СИБР. Препарат демонстрирует значительное сокращение времени до последнего неоформленного стула и улучшение общей симптоматики по сравнению с плацебо. Рифаксимин имеет хороший профиль безопасности и переносимости, что делает его предпочтительным выбором для лечения и профилактики диареи в различных клинических сценариях.

Заключение

Таким образом, ОКИ не теряют своей актуальности и продолжают быть одной из значимых проблем здравоохранения. В последние годы значимыми возбудителями являются диареегенные вирусы, однако немаловажную роль в развитии ОКИ играют бактериальные патогены. К настоящему времени накопились научные данные, определяющие персонифицированный подход к назначению антибиотиков для лечения ОКИ. Именно рациональное применение антибиотиков является необходимым условием, способным снизить вероятность развития антибиотикорезистентности и осложнений от данной терапии.

Сведения об авторах:

Николаева Светлана Викторовна — д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0003-3880-8112

Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; ORCID iD 0000-0001-9257-0171

Крикун Виктория Сергеевна — лаборант-исследователь клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А.

Контактная информация: Николаева Светлана Викторовна, e-mail: nikolaeva008@list.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 13.09.2024.

Поступила после рецензирования 08.10.2024.

Принята в печать 31.10.2024.

About the authors:

Svetlana V. Nikolaeva — Dr. Sc. (Med.), leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3880-8112

Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171

Victoria S. Krikun — Research Laboratory Assistant at the Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation.

Contact information: Svetlana V. Nikolaeva, e-mail: nikolaeva008@list.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 13.09.2024.

Revised 08.10.2024.

Accepted 31.10.2024

¹О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024

²Протокол лечения (клинические рекомендации) оказания медицинской помощи детям, больным шигеллезом. (Электронный ресурс.) URL: http://niidi.ru/dotAsset/a7b20eaa-13b3-4444-a2b9-0bfaafa17cf7.pdf (дата обращения: 12.06.2024).

³Протокол лечения (клинические рекомендации) оказания медицинской помощи детям, больным сальмонеллезом. (Электронный ресурс.) URL: http://niidi.ru/dotAsset/6501246b-27f5-4d17-964d-7dc4defb8b43.pdf (дата обращения: 12.06.2024).

⁴О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2022.

⁵О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2021.