Хронический панкреатит — дебют или фактор риска рака поджелудочной железы? | Краснов К.А., Анищенко В.В., Пугачев С.В., Краснов А.О., Краснова Н.В., Плотникова Е.Ю.

Введение

Заболеваемость и распространенность хронического панкреатита (ХП) остается дебатируемой в довольно широких пределах цифрой. Так, формальные исследования медицинских реестров и опросов специалистов показывают частоту около 7–14 на 100 тыс., в то время как моделирование, основанное на приблизительной выживаемости 15–20 лет, и особенностях заболевания, оценивает встречаемость ХП в популяции от 120 до 143 на 100 тыс. [1–3]. Систематический анализ данных по 195 странам и территориям показал, что стандартизированная по возрасту распространенность панкреатита в целом и количество лет, прожитых с инвалидностью, увеличились в период с 1990 по 2017 г. [2]. При этом данные о тенденции к увеличению распространенности ХП также наблюдались в нескольких странах [4, 5]. Если же учесть, что сама по себе диагностика ХП довольно проблематична и не существует однозначного воспроизводимого теста для постановки диагноза, распространенность ХП в популяции может оказаться и выше. Таким образом, ХП стал критической проблемой общественного здравоохранения.

К особенностям заболевания относится, в частности, его периодизация. Ранняя стадия (приблизительно 5 лет) характеризуется эпизодами острого панкреатита (ОП), болевым синдромом, госпитализациями и хирургическими вмешательствами. Промежуточная стадия (от 5–10 лет) проявляется уменьшением остроты проявлений и формированием стриктур главного желчного протока, протоков поджелудочной железы (ПЖ), формированием кист и других структурных изменений, постепенным появлением панкреатической недостаточности. В позднюю стадию, которая начинается примерно через 10 лет после первой атаки ОП, острые проявления довольно редки, основные проявления ХП — это сахарный диабет и экзокринная недостаточность ПЖ. Выраженность и последовательность явлений значительно варьируют, и поэтому пациенты с ХП могут оказываться под наблюдением разных специалистов: эндокринологов, гастроэнтерологов, терапевтов. Таким образом, множество факторов влияют на оценку распространенности заболевания [6, 7].

Немаловажно, что ХП взаимосвязан с атаками рецидивирующего ОП. В одном длительном наблюдении [7] пациентов, госпитализированных по поводу ОП, выяснено, что рецидивирующий ОП развивается у 17%, а хронический — у 7,6%. Чаще рецидивирующий ОП (25%) и ХП (16%) диагностируются впоследствии у пациентов с алкогольной этиологией. С другой стороны, около 50% пациентов с ХП имеют в анамнезе приступы ОП [6]. Таким образом, в отношении этих видов панкреатита можно рассуждать о некоем их общем континууме исходов и осложнений.

Этиология и патогенез ХП

В основе патогенеза ХП лежит разрушение ткани активированными пищеварительными ферментами, в дальнейшем такие общеизвестные механизмы, как воспаление, оксидативный стресс, отек, ишемия, приводят к прогрессирующей деструкции и фиброзу ткани ПЖ [8–10]. Около 80% случаев ХП обусловлены злоупотреблением алкоголя и осложненной желчнокаменной болезнью (ЖКБ). В качестве более редких причин называют наследственный, аутоиммунный, тропический и идиопатический панкреатит [7, 11].

Широко принятыми в практике и отечественной научной среде являются классификации ХП: Марсельско-Римская классификация (1988 г.) [12] и клиническая классификация по В.Т. Ивашкину (1990 г.) [13]. Среди новых современных классификаций, наиболее полно учитывающих причины панкреатитов, необходимо выделить этиологическую классификацию TIGARO [14] и многофакторную классификацию M-ANNHEIM [15].

Клиническая картина ХП

Для ХП довольно характерен типичный болевой синдром — постоянная (от умеренной до сильной) боль в эпигастрии (53% случаев), несколько реже встречается перемежающаяся боль (32%). Экзокринная недостаточность констатируется у 10–13% пациентов к моменту постановки диагноза, эндокринная — у 10–33%. Нутритивная недостаточность (ИМТ <18 кг/м²) присутствует у 8%, остеопения — у 29–52%, остеопороз — у 17–32%. Дефицит жирорастворимых витаминов выявляется в 17–38% случаев [6, 16].

Методы диагностики ХП

Ввиду столь разнообразной биохимической и клинико-инструментальной картины остается констатировать отсутствие простого, неинвазивного и хорошо воспроизводимого (инструментального/лабораторного) теста. Таким образом, диагноз складывается из наличия характерного болевого синдрома, визуальной картины и/или гистологического подтверждения.

Наиболее типичными проявлениями ХП, визуализируемыми при инструментальной диагностике, являются кальцификаты в протоках, изменения структуры протоков ПЖ, атрофия паренхимы с участками регенерации, расширение общего желчного протока и псевдокисты. Находками также могут быть тромбоз воротной, селезеночной вен, артериальные псевдоаневризмы [17, 18].

Высокоспецифичными методами дифференциальной диагностики ХП являются эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) с прицельной тонкоигольной биопсией и позитронно-эмиссионная компьютерная томография с фтордезоксиглюкозой (доказанные чувствительность и специфичность 91% и 87% соответственно) [19].

Наилучшими методами визуализации признаются магнитно-резонансная томография (МРТ) и ЭУЗИ. В отношении визуализации методы сопоставимы, но последний имеет преимущество в возможности тонкоигольной биопсии. Сама же биопсия является «золотым стандартом» диагностики ХП. По данным исследований зарубежных авторов, при помощи ЭУЗИ-биопсии были диагностированы случаи опухолевого поражения ПЖ, а чувствительность, специфичность и диагностическая ценность данного исследования превысили 90% [20].

Тем не менее имеются данные [21], позволяющие считать именно тонкоигольную биопсию недостаточно чувствительной ввиду того, что образцы ткани, получаемые этим методом, отражают локальную ситуацию, в то время как выраженность фиброза в значительной степени может варьировать в разных участках железы. Естественно, инвазивность исследований увеличивает частоту осложнений. Биопсия под контролем ЭУЗИ ассоциирована с риском кровотечений, перфораций, инфекций, ОП, травм железы. Общая их частота может достигать 2,5%. Гибель в результате таких процедур (0,1–0,8%) вызвана массивными кровотечениями или осложнениями из-за перфорации двенадцатиперстной кишки (ДПК) [22].

Компьютерная томография (КТ), ретроградная панкреатохолангиография (РХПГ) обладают несколько меньшим диагностическим потенциалом, что соотносится, видимо, со степенью визуализации. РХПГ отличается большой частотой осложнений (до 10%, из них тяжелыми являются посткатетеризационный панкреатит, перфорация ДПК, травма железы и протоков) и летальности до 0,12% [23].

К дополнительным диагностическим тестам относятся методы выявления экзокринной и эндокринной недостаточности: определение уровней фекальной эластазы 1, хемотрипсина, жира, сывороточных трипсиногена, глюкозы. Ряд исследований проводят посредством анализа панкреатическиго сока из дуоденального аспирата. Однако стоит отметить, что эндокринная и выраженная экзокринная недостаточность проявляются обычно при значительной потере паренхимы ПЖ, — так, например, стеаторея выявляется при утрате 90% ацинарных клеток, т. е. довольно поздно [8, 24]. Таким образом, основу диагноза чаще составляют характерный болевой синдром и картина, полученная методами лучевой диагностики.

Методы лечения ХП

Консервативное лечение включает сбалансированную диету, обезболивающие препараты, панкреатин, антиоксиданты, отмену алкоголя и табака [6, 11, 25]. J.D. Machicado et al. [26] в популяционном исследовании наблюдали 89 пациентов с ХП, 76% из них жаловались на абдоминальную боль, однако только 30% потребовалось эндоскопическое или хирургическое вмешательство, таким образом, медикаментозное лечение может считаться удовлетворительным у многих пациентов. Продолжающийся прием алкоголя ассоциирован с рецидивом болей, а продолжение курения табака повышает риск неэффективности эндоскопического и хирургического лечения [27].

Виды хирургического лечения ХП [6, 7, 16, 28, 29]:

Эндоскопическое вмешательство показано для улучшения оттока панкреатического секрета, применяется стентирование, сфинктеротомия, литотрипсия и экстракция. Есть сообщения о волновой дистантной литотрипсии, которую применяли для дробления крупных конкрементов перед эндоскопическим вмешательством, но данная процедура не стандартизирована для ПЖ и недостаточно изучена. Эндоскопическое вмешательство оказывается неэффективным примерно у 1/3–1/2 пациентов, которым в дальнейшем может планироваться хирургическое лечение.

Декомпрессионные операции. Латеральная панкреатикоеюностомия показана при множественных стриктурах главного протока ПЖ, значительной его дилатации и отсутствии значимого процесса в головке ПЖ. Полноценное удаление конкрементов, формирование достаточно длинного анастомоза обычно обусловливают адекватное дренирование ПЖ, снижают давление в протоках ПЖ и приводят к значительному уменьшению болей. А сохранение паренхимы ПЖ уменьшает риск экзо- и эндокринной недостаточности. При единичной стриктуре протока возможны разные варианты панкреатико-энтеро-анастомозов, в том числе на искусственно сформированной выключенной кишечной петле.

Резекционные операции. Панкреатодуоденальная резекция (ПДР) планируется пациентам с преимущественным поражением головки ПЖ и отсутствием выраженной дилатации протоков, показана также при устойчивом дуоденальном стенозе и высоком риске злокачественного процесса, является операцией выбора при стойком болевом синдроме, резистентном к стандартному обезболиванию. Несмотря на эффективность процедуры, при большом объеме резецируемой паренхимы повышается риск эндо- и экзокринной недостаточности. Для исключения злокачественной опухоли выполняется резекция ПЖ с забором материала для гистологического исследования — идеально интраоперационное срочное гистологическое исследование для определения объема резекции, так как несвоевременно установленный диагноз рака ПЖ существенно ухудшает прогноз.

Более современными методами лечения являются дуоденум-сохраняющие операции: Бегера, Берна и Фрея. При операции Бегера удаляется/вылущивается головка ПЖ, с оставлением естественного просвета (общего желчного протока) и воротной вены. Операция Берна характеризуется пересечением головки ПЖ перед воротной веной, что требует наложения только панкреатико-энтерального анастомоза и сокращает время операции. Вариант Фрея помимо субтотальной резекции головки ПЖ предусматривает продольную панреатикоеюностомию и показан при множественных стриктурах проксимальных отделов протока ПЖ. Дистальные резекции ПЖ имеют те же показания, что и панкреато-дуоденальная резекция, но не должны выполняться при подозрении на малигнизацию [6, 7, 11]. При изучении отдаленных результатов (медиана срока наблюдения 16 лет) операции Бегера и Фрея оказываются сопоставимыми по летальности (39% и 34% соответственно), частоте экзокринной (77% и 83%) и эндокринной (87% и 86%) недостаточности [30].

Тотальная панкреатэктомия раньше рассматривалась как «операция отчаяния» при невозможности проведения менее радикального вмешательства, неэффективности резекционных операций, при резистентном к терапии болевом синдроме или при некупирующихся осложнениях. Однако в современном варианте с аутотрансплантацией островковой ткани данный вид хирургического лечения все чаще находит свое применение как самостоятельный вид терапии, имеющий хороший эффект в отношении боли, более простой в исполнении, хотя и требующий подбора заместительной ферментной терапии и тщательного гликемического контроля. Основное показание — боль при панкреатите с узким главным протоком. Часть таких пациентов даже не нуждаются в инсулинотерапии [6, 30].

В результате совершенствования хирургической техники, нарастания ее прецизионности, появления нового инструментария, шовного материала, концентрации пациентов в крупных специализированных хирургических центрах летальность после резекций ПЖ удалось снизить до весьма приемлемой цифры — 1% [31, 32], с сохранением существенного общего количества осложнений до 36% [32]. Так или иначе, остаются нерешенными вопросы: могут ли отдельно взятые различные варианты техники анастомоза, сохранение ДПК, лапароскопический доступ, применение хирургического клея для усиления герметичности анастомоза, интраоперационной микроскопии и робототехники повлиять на частоту хирургически значимых осложнений (кровотечение, абдоминальная инфекция, фистула) после традиционных видов резекции ПЖ [33, 34]. Отчасти трудность изучения частоты осложнений зависит от факторов, обусловленных исполнителем, для устранения которых требуются результаты серий операций, выполненных одним хирургом; такие публикации пока редки. Клинически значимыми могут быть и терапевтические осложнения: гастропарез, экзо- и эндокринная панкреатическая недостаточность, нутритивные проблемы [35, 36].

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) находится на 7-м месте по частоте среди злокачественных образований желудочно-кишечного тракта [37], однако ввиду относительно позднего выявления занимает 3-е место среди причин смерти от всех онкологических заболеваний. Так как на ранних стадиях заболевания симптоматика отсутствует или не демонстрирует специфичности, к моменту клинической манифестации только 20% пациентов имеют резектабельную опухоль. Это в значительной степени определяет довольно низкую среднюю 5-летнюю выживаемость на уровне 2–9% [38]. В Российской Федерации частота РПЖ соответствует наихудшим показателям, которые регистрируются в Восточной Европе, — порядка 11–12 на 100 тыс. в год [39]. Аденокарцинома ПЖ составляет 80–85% всех случаев РПЖ и имеет один из худших прогнозов по летальности [40].

Патогенез аденокарцином, согласно общепринятой модели (теория описана для железистых клеток толстой кишки и экстраполирована на основные виды аденокарцином других тканей), является стадийным процессом [41]. На первом этапе возникает определенная мутация гена из семейства RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences — последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом, это семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки, их основная роль состоит в регуляции клеточных делений, для РПЖ характерна мутация KRAS), в результате которой дефектный белок теряет способность инактивироваться гидролизом гуанозиндифосфата, данная ситуация ассоциирована с протоковой эпителиальной дисплазией 1-й степени. В дальнейшем, в результате потери функции онкосупрессоров (p53, p16, Smad4) последовательно формируются дисплазия 2-й и 3-й степени, а затем аденокарцинома. Эти гены вовлечены в процесс деления и дифференцировки клеток, их мутации определяются в 50–95% случаев РПЖ. Описаны также мутации и других генов, ассоциированных с РПЖ, но встречающихся реже — в 1–20% случаев [42, 43].

Специфическое расположение ПЖ делает весьма затрудненным ее пальпацию и визуализацию, отдаляя диагностику неоплазий до поздних стадий [6]. К тому же протоковая аденокарцинома относится к первично-генерализованным заболеваниям. Наиболее изученным и, теоретически, потенциально курабельным механизмом первичной генерализации является эпителиально-мезенхимальная трансформация. Для ацинарных эпителиальных клеток некоторых тканей в норме существует возможность трансформации эпителиальных клеток в мезенхимальные и их активная миграция в место выполнения новой функции. Если клетки, в которых запущены диспластические процессы, мигрируют на фоне активированного механизма трансформации, то новые очаги дисплазии появляются в отдаленных тканях и органах на этапе, предшествующем окончательной малигнизации первичного очага [43, 44]. Выраженная генетическая гетерогенность очагов РПЖ, связанная с эволюционным отбором в условиях разных тканей и органов, значительно снижает эффективность таргетной терапии [44]. Особенности кровообращения и иннервации гепато-панкреато-дуоденальной зоны также обусловливают раннее метастазирование в заинтересованные органы [6].

Клиническая картина РПЖ при обращении за медицинской помощью обычно соответствует возникшим осложнениям: желтуха, холангит, выраженное похудение, признаки стеноза ДПК [44]. В рамках данной статьи наибольший интерес представляют случаи, дебютирующие как приступ панкреатита.

Отдельная тема — случайно выявленные объемные образования ПЖ. Чаще всего они являются доброкачественными кистозными образованиями ПЖ. Для этих случаев продолжают разрабатываться схемы наблюдения и онкоскрининга [45]. В случае возникновения показаний к хирургическому лечению, ввиду того, что небольшие атипичные резекции несут те же риски (рецидив, панкреатит, фистула, абдоминальная инфекция, органная дисфункция), предпочтение отдают более радикальным методам [46].

К существующим стратегиям радикального лечения РПЖ относят резекцию ПЖ, чаще ПДР и панкреатэктомию. В то время как неоадъювантная терапия (комбинированная химиотерапия) не демонстрирует эффекта в увеличении выживаемости при РПЖ, адъювантная терапия (комплексная, в том числе химиотерапия), в целом сходная с таковой при других видах аденокарцином, рекомендована к применению. Необходимые цитотоксичные препараты подбирают, ориентируясь на выраженность процесса по классификации TMN и тяжесть состояния пациента (т. е. способность эту терапию перенести) [33].

Таргетная терапия подбирается для ведущих и наиболее частых мутаций на этапах доклинической разработки [47]. В редких случаях (1–10%) РПЖ вызывается мутациями, отличными от KRAS, Tp53 и др. Например, BRCA — ген, ассоциированный с раком яичников, мутация которого встречается с частотой от 1/300 до 1/800 при РПЖ в зависимости от этнической группы. При наличии мутации этого гена РПЖ входит в тройку наиболее распространенных онкологических заболеваний [48, 49]. Согласно руководству по лечению аденокарциномы ПЖ Национальной комплексной онкологической сети (NCCN, США) рекомендуется генетическое исследование биоматериала и при обнаружении мутации BRCA — лечение ингибиторами PARP [50]. Последние демонстрируют больший эффект по сравнению с плацебо и стандартной химиотерапией при раке яичников, груди и простаты, вызванном дефектом BRCA. Ожидается эффект и в случаях РПЖ [51].

Ввиду относительной редкости РПЖ даже весьма высокоспецифичные методы его скрининга в общей популяции подвергали бы риску ненужного, довольно калечащего хирургического лечения сотни пациентов ежегодно [52, 53]. Таким образом, внимание исследователей привлекает целесообразность скрининга в группах риска. К известным факторам риска относятся злоупотребление алкоголем, табаком, сахарный диабет, ожирение, ОП и ХП [33, 54]. В отличие от других факторов риска, ХП характеризуется тем, что пациенты с этим заболеванием часто обращаются за медицинской, в том числе хирургической, помощью и нередко имеют показания к хирургическому вмешательству [55].

Взаимосвязь панкреатита и РПЖ

Данная взаимосвязь довольно хорошо изучена. Согласно данным нескольких метаанализов [56, 57] средняя частота РПЖ у пациентов с ХП составляет приблизительно 1–3%. Риск же заболеть РПЖ в течение жизни на фоне ХП достигает 14%. Характерно, что выявление большинства случаев РПЖ на фоне панкреатита происходит в течение первого года и даже первых месяцев после эпизода ОП. Риск существенно уменьшается через 1 год наблюдения, хотя остается повышенным и после 10 лет наблюдения. Наибольшая частота РПЖ при ХП характерна для наследственного панкреатита — относительный риск достигает 50% [10, 55, 58].

Обнаружение короткой временной связи между атакой рецидивирующего ХП или ОП и выявлением РПЖ, очевидно, указывает на частоту манифестации РПЖ в виде панкреатита. А наличие долговременной связи (после 10 лет наблюдения сохраняется более чем двукратный риск обнаружения РПЖ по сравнению с когортами без панкреатита) наиболее удобно объясняется онкогенезом на фоне хронического и рецидивирующего воспалительного процесса. Важно, что несколько исследовательских групп [10, 55, 58] подчеркивают взаимосвязь РПЖ и панкреатита, не связанного с ЖКБ, в то время как панкреатит, ассоциированный с холедохолитиазом, не несет повышенных онкорисков. Поддерживается идея о необходимости онкопоиска у пациентов с ХП и сообщения о частых находках онкопатологии и дисплазии высокой степени в гистологическом материале пациентов, оперированных по поводу ХП.

Некоторые исследователи склонны трактовать связь ХП и РПЖ как первичную ошибочную диагностику ХП вместо РПЖ. Причем период до установки правильного диагноза может занимать до 2 лет, что может быть критичным для своевременного начала лечения РПЖ [59, 60].

Наиболее вероятными причинами того, что имеющий место РПЖ остается не выявленным на фоне приступа ОП или атаки ХП, могут являться следующие обстоятельства:

При выполнении КТ обнаруженные изменения железы часто трактуются как ее воспаление, а не как опухоль, тем более что размер опухоли может быть намного меньше объема, вовлеченного в воспалительный процесс.

Выявление очевидной причины панкреатита (ЖКБ или алкоголь) обычно ведет к прекращению диагностического поиска.

МРТ и КТ не являются обязательным стандартом ведения пациентов с ОП.

Так как относительный риск выявления РПЖ в течение первых месяцев после диагностики ОП намного выше, чем в общей популяции [61], а также более высоки шансы иметь резектабельную и курабельную стадию рака в течение полугода после приступа ОП, чем обнаруженную у пациентов без панкреатита в анамнезе [60], возникает закономерный вопрос о целесообразности мер по выявлению онкопатологии при ОП или в ближайшее время после купирования острого воспаления, или при имеющихся показаниях к оперативному лечению. При наличии же ХП и других факторов риска (употребление алкоголя и табака, метаболический синдром, возраст >60 лет, признаки наследственного панкреатита) онкопоиск выглядит еще более актуальным [59].

Наличие статистической связи РПЖ и ХП стимулирует поиск и общих патогенетических звеньев этих двух заболеваний. Хроническое воспаление увеличивает частоту деления клеток, повышая вероятность дефектов ДНК, эта взаимосвязь открыта еще Вирховым и в последующем нашла более детальное подтверждение [62]. Довольно известной стала закономерность: чем выше частота деления (стволовой) клетки отдельно взятой ткани, тем выше частота ее малигнизации в популяции [63]. Таким образом, хроническое воспаление ткани в большинстве случаев может рассматриваться как фактор онкориска.

В качестве же общего патогенетического механизма непосредственно ХП и РПЖ предлагается теория протоково-ацинарной трансдифференциации. Для более быстрого восстановления экзокринной функции железы (после приступа панкреатита) часть клеток протоков имеет возможность передифференцировки в ацинарные клетки, генетические ошибки в ее ходе могут быть причиной начала диспластического процесса [64].

Высказываются сомнения и в отношении клеточной первопричины аденокарциномы ПЖ. Традиционно считается, что мутируют собственно протоковые клетки, — на основании того, что биохимические маркеры клеток при дисплазии и аденокарциноме более близки именно к протоковому эпителию [42, 52, 53], последнее также корреспондирует и с текущей теорией стадийного аденоканцерогенеза B. Vogelstein et al. [41]. Тем не менее небезосновательна и альтернативная теория о том, что в основе РПЖ может лежать и мутагенез щеточных клеток протоков, которые вовлечены в механизмы транспортировки и инактивации трипсина, что могло бы объяснить общность патогенеза РПЖ и ХП [65].

Дифференциальная диагностика РПЖ и ХП

Задачу скорее можно формулировать как диагностику сопутствующего РПЖ на фоне ХП, ибо вокруг очага существующего онкологического процесса обязательно будет формироваться ореол воспаления и фиброзирования ПЖ как компонент адаптации организма к туморогенезу. Основным инструментарием служат методы визуализации. Как уже отмечалось, преимуществом обладают МРТ и ЭУЗИ. Типичный ХП и РПЖ нетрудно отличить стандартными подходами, однако высокая частота фенотипа ХП с преимущественным поражением головки ПЖ (10–20%) представляет вызов для диагноста [66]. Кальцификаты и отсутствие четких границ очага свидетельствуют в пользу хронического воспаления, в то время как прерывистость контура протока, расширение обоих протоков (в результате стеноза в пре- и периампуллярной зоне головки ПЖ), усиление сосудистого рисунка более вероятны для РПЖ [67]. Разработано несколько авторских наборов (больших и малых) критериев, признанных организациями и рекомендованных к применению [68]. Эндоскопическая ультразвуковая эластометрия бывает сопоставимой с тонкоигольной биопсией под ЭУЗИ-ассистенцией, хотя и в значительной степени оператор-зависима [69]. Уже внедрено в практику и продолжает изучаться множество биомаркеров, характерных для РПЖ. Мутации могут обнаруживаться в панкреатическом соке, собранном во время эндоскопического исследования, нативного или усиленного секретином, в биопсийном материале после операции по поводу ХП или прицельной биопсии, в крови, слюне, даже в выдыхаемом воздухе [6, 70].

Генетические маркеры ХП и РПЖ

Наследственный ХП. В основе патогенеза большинства случаев этого заболевания лежат мутации генов, вовлеченных в инактивацию трипсина. PRSS1 — ген катионного трипсиногена, несколько мутаций которого ассоциированы с большинством случаев наследственного ХП. Мутации в гене SPINK1 приводят к нарушению функции панкреатического секреторного ингибитора трипсина. Описаны несколько мутаций этих генов, приводящих к различным фенотипам ХП (различающихся по возрасту начала заболевания, его злокачественности) [71]. Известны также мутации генов других систем, которые могут проявляться клинической картиной ХП, например, описано более 800 мутаций CFTR — гена, кодирующего один из белков хлоридного ионного канала, вызывающих нарушение работы различных органов. Некоторые мутации CFTR обнаруживаются с повышенной частотой при наследственном ХП и также ассоциированы с риском РПЖ [72].

Наследственный ХП ассоциирован с наибольшей частотой РПЖ, что поддерживает теорию об общих патогенетических звеньях обоих заболеваний.

Онкогены и гены-онкосупрессоры при ХП. В операционном биоматериале ПЖ, периферической крови и панкреатическом соке пациентов с ХП нередко обнаруживается мутация KRAS, точная частота неизвестна. В исследованиях разброс составляет от 0% до 60%. Данные о частоте РПЖ при выявленной мутации на фоне ХП пока противоречивы. Например, в выборке из 12 пациентов у двоих выявлен РПЖ на 18 и 24 мес. наблюдения. А в другом, из 20 таких пациентов, ни у кого малигнизации не выявлено [72, 73].

Помимо мутации KRAS наличие мутаций онкосупрессорных генов p53, p16, Smad4 значительно повышает риск обнаружения онкологии в железе. Обычно наличие 3 мутаций соответствует 100% его частоте на фоне имеющегося ХП [74].

Какой вес может иметь та или иная мутация в принятии решения о хирургической тактике, еще предстоит выяснить. Для этого нужен анализ многолетних наблюдений пациентов с той или иной степенью дисплазии, тем или иным набором мутаций. В любом случае выставление показаний к оперативному лечению должно сопровождаться междисциплинарным консультированием пациента с учетом резектабельности, курабельности и пр., наличия вариантов лечения в зависимости от онкогенетического варианта. Существенный вклад в удачное лечение вносит оценка общего состояния пациента. Большой интерес представляют набирающие популярность шкалы коморбидности, оценивающие вероятность выжить в течение ближайших лет в зависимости от набора хронических заболеваний и степени их компенсации [74]. Сопоставляя сроки выживания при хронической патологии и среднюю выживаемость после радикального хирургического лечения, возможно приблизиться к максимальной объективизации процесса лечения онкологического больного.

Вопрос о целесообразности скрининга РПЖ в общей популяции пока не решен, необходимость применения скрининговых методов в группах риска остается предметом дискуссии [54]. Даже если бы существовал диагностический тест со специфичностью 99%, то при частоте заболевания 10 на 100 тыс. у 100 пациентов был бы ложноположительный тест. Рассуждение можно и продолжить таким образом, что раз относительный риск выявления РПЖ в результате малигнизации ХП приближается к 2, то такой тест был бы ложноположительным у 50 из 10 тыс. пациентов, что в свете решения вопроса, например, о ПДР остается неприемлемым. Специфичность даже лучших имеющихся тестов несколько меньше.

Иная проблема — манифестация РПЖ по типу ХП, когда относительный риск выявления РПЖ в течение первых месяцев достигает 50–120 на 100 тыс. Хотя и в этих случаях сохраняется риск ложноположительного онкологического диагноза, все же он обещает быть меньше, чем при скрининге общей популяции пациентов. Изменит ли это возможности хирургического лечения РПЖ, и предстоит выяснить будущим исследователям.

В завершение хочется сказать о профилактике: некоторые факторы риска можно модифицировать, чтобы (как минимум) отсрочить начало РПЖ при ХП: курение сигарет, ожирение и диабет. Противодиабетический препарат метформин продемонстрировал ингибирование экспериментальной индукции опухоли, и его применение связано с более низким риском РПЖ. Таким образом, он может стать химиопрофилактикой даже у людей, не страдающих диабетом [75].

Заключение

Таким образом, РПЖ — хотя и редкое, но крайне злокачественное заболевание, успешное радикальное лечение которого затрудняет поздняя диагностика. В патогенезе РПЖ могут участвовать генетические факторы, сахарный диабет, курение и употребление алкоголя. Клинически существует значительное совпадение между двумя состояниями, при этом гистологическую картину трудно получить и интерпретировать в этих условиях. Могут быть полезны биомаркеры, такие как CA19–9 и другие, а также множество новых методов визуализации. Лечение должно быть индивидуализированным, поскольку хирургия дает единственный шанс на излечение, хотя и в очень немногих случаях. При этом относительная редкость заболевания не позволяет мониторировать его скрининговыми методами в общей популяции, и даже в группах риска скрининг спорен. Тем не менее ХП привлекает внимание с двух точек зрения: как фактор риска РПЖ у пациента, которому планируется вмешательство на железе, и как вариант манифестации РПЖ. В обоих случаях представляется научно небезынтересным (а в первом случае — и насущным) изучение мутаций (генетический материал, РНК в биосредах) в группах риска ОП, ХП, РПЖ для прогнозирования возможной малигнизации и своевременной конверсии стратегии ведения пациента в сторону более агрессивной хирургии. Не менее актуальным представляется и поиск теста (совокупности тестов), обладающего высокой специфичностью, информативностью и чувствительностью при минимальной инвазивности и безопасности для пациента.