Хроническая ишемия головного мозга: от патогенеза к терапии (рекомендации неврологу амбулаторного звена) | Воробьева О.В.

Представлены рекомендации неврологу амбулаторного звена по ведению пациентов с хронической ишемией головного мозга. Показано, что препарат Диваза, обладающий плеотропными эффектами, является патогенетически обоснованным адъювантным лекарством для лечения тревожно-депрессивных симптомов, ассоциированных с церебральной микроангиопатией.

    В последние годы во всем мире наблюдается увеличение распространенности цереброваскулярных заболеваний, существенно снижающих качество жизни и нередко приводящих к инвалидизации пациентов. В структуре цереброваскулярной болезни ишемическое поражение мозга занимает доминирующее положение и представлено двумя основными синдромами: инфарктом мозга, связанным с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, и церебральной микроангиопатией (поражение пенетрирующих артерий мелкого и среднего калибра — дисциркуляторная энцефалопатия). Церебральная микроангиопатия протекает менее драматично, чем острое нарушение мозгового кровообращения, но исподволь приводит к выраженным потерям в качестве жизни возрастной популяции людей. Болезнь сосудов головного мозга мелкого калибра — это около 40% деменций в мире [1] и пятая часть инсультов, которые случаются в течение года во всем мире [2]. Инсульты, ассоциированные с церебральной микроангиопатией (или лакунарные), не являются тяжелыми, и большинство пациентов выживают и физически остаются независимыми, но в 36% случаев в последующем имеют когнитивные нарушения той или иной степени [3]. Структурное повреждение головного мозга, связанное с церебральной микроангиопатией (диффузное поражение белого вещества, множественные лакунарные инфаркты, микрокровоизлияния, вторичная церебральная атрофия), может длительное время оставаться клинически незаметным, но существенно увеличивать риск деменции и инвалидизирующих инсультов [4]. Поэтому особое внимание уделяется вопросам лечения, предупреждения или замедления прогрессирования сосудистой патологии мозга и главное — улучшению качества жизни этой категории пациентов. В первую очередь качественное лечение связано с ранней диагностикой болезни мелких церебральных сосудов, что предполагает хорошее знание клиницистами начальных симптомов клинической манифестации заболевания.

    Клиническая манифестация хронической ишемии головного мозга

     Церебральная микроангиопатия проявляется комплексом неврологических и нейропсихологических нарушений. Полезно при оценке клинической картины ориентироваться на три кластера симптомов (табл. 1).

     Клинициста должно настораживать наличие у пациента легкого когнитивного дефицита. Обычно это нарушение регуляторных когнитивных функций и внимания при полном сохранении бытовой независимости и профессиональных навыков. Сочетание нарушения концентрации внимания с легкими или умеренными симптомами тревожно-депрессивного свойства и едва заметными изменениями походки в виде замедления, укорочения шага, неустойчивости (жалобы на головокружение) могут свидетельствовать о клиническом дебюте сосудистой энцефалопатии. Эти симптомы могут быть показанием для проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, которая обычно не требуется в рутинной практике. МРТ помогает верифицировать различные варианты морфологических изменений, связанных с патологией мелких мозговых артерий, главные из которых — диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия), лакунарные инфаркты, микрокровоизлияния, вторичная церебральная атрофия.
     Наиболее ранним клиническим маркером недостаточности церебральной перфузии являются тревожно-депрессивные расстройства, преимущественно астенического характера, за фасадом которых скрываются мягкие когнитивные нарушения. Тревожно-депрессивные симптомы, ассоциированные с церебральной микроангиопатией, часто описывают как трудно диагностируемые и трудно поддающиеся лечению. Трудности диагностики депрессии у пожилых в первую очередь связаны с особенностями клинической картины депрессии и преимущественным обращением этой категории больных к врачам общесоматического профиля, не имеющим навыков и опыта в оценке психического статуса.
     Особенности клинической картины депрессии у пожилых пациентов:

     превалирование соматических симптомов депрессии над психическими симптомами;
     выраженное нарушение витальных функций, особенно сна;
     маской психических симптомов депрессии могут быть тревога, раздражительность, ворчливость, которые окружающими часто рассматриваются как особенности пожилого возраста;
     когнитивные симптомы депрессии часто оцениваются в рамках старческой забывчивости или начальных проявлений слабоумия;
     значительные колебания симптоматики;
     неполное соответствие критериям депрессивного эпизода (отдельные симптомы депрессии);
     тесная связь между обострениями соматического заболевания и депрессии;
     наличие общих симптомов депрессии и соматического заболевания.
     Развернутая клиническая картина церебральной микроангиопатии характеризуется клинически значимым когнитивным снижением, соответствующим умеренному когнитивному расстройству. Дополнительно у больного могут отмечаться клинически значимая депрессия, умеренно выраженные лобная дисбазия или постуральная неустойчивость, четкие псевдобульбарные проявления в виде дизартрии и эмоциональной расторможенности. Повседневная активность может быть ограничена преимущественно за счет наиболее сложных, инструментальных ее видов.

     Диагностика церебральной микроангиопатии

     В первую очередь врачу не следует пренебрегать активной жалобой пациента на забывчивость. Необходимо проанализировать, как забывчивость пациента отражается на его ежедневном функционировании. Также важно получить объективное свидетельство родственников о чрезмерной забывчивости пациента в последнее время. Например, о том, что пациент не может запомнить новые имена, затрудняется при счете. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются постоянной забывчивостью, утомляемостью при выполнении обычной умственной работы. Описанные нарушения вызывают у пациента затруднения, но не лишают его независимости. Такой пациент не может правильно организовать свою деятельность, быстро устает, часто допускает ошибки из-за невнимательности. При беседе с пациентом врач может заметить, что пациент затрудняется самостоятельно изложить анамнез, не понимает рекомендаций врача. Если такой пациент оказывается на приеме у врача с сопровождающим родственником, то при попытке ответить на вопрос врача он поворачивается к сопровождающему за поддержкой или подсказкой. Этот феномен получил название «симптом поворачивающейся головы». Множество неспецифических жалоб у пожилого пациента также должно настораживать клинициста, особенно если пациент не может объяснить их суть. Предположив когнитивный дефицит в анамнезе пациента, врач должен выявить и взвесить факторы риска сосудистых когнитивных нарушений: артериальную гипертензию неустановленной давности, наличие избыточного веса в прошлом, кардиальную патологию, нарушение гликемического контроля и др. Сосудистые когнитивные нарушения обязательно сопровождаются нарушениями со стороны неврологического статуса, в частности почти всегда нарушается походка. Нарушения походки легко может рассмотреть даже врач, не имеющий навыков неврологического осмотра. Походка у пациента становится замедленной, он испытывает трудности при начале ходьбы, поворотах, шаркает, возможны падения, активно жалуется на неустойчивость. В целом походка напоминает осторожную ходьбу.
     Диагностический поиск при наличии когнитивных нарушений включает два основных этапа. На первом этапе осуществляется синдромальная диагностика.
    
Синдромальная диагностика выявляет снижение когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой и оценивает тяжесть когнитивных нарушений. Значительную помощь в синдромальной диагностике могут оказать нейропсихологические тесты. Простой в использовании тест Мини-Ког (Mini-Cog) применяется для скрининговой оценки когнитивной сферы. Наиболее чувствительной и специфичной к умеренным когнитивным нарушениям является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCa), включающая исследование различных когнитивных сфер: концентрации внимания, исполнительных функций, памяти, речи, зрительно-конструктивных навыков, абстрактного мышления, счета и ориентации.
     На втором этапе диагностического поиска определяется наиболее вероятная причина когнитивных расстройств, т. е. осуществляется нозологическая диагностика. Для верификации сосудистой природы когнитивных нарушений большое значение имеют результаты нейровизуализации. В соответствии с современными требованиями диагноз сосудистых когнитивных расстройств не является правомерным при отсутствии нейровизуализационного подтверждения.
     Дальнейшее прогрессирование заболевания у части больных может привести к развитию деменции с ограничением базовых видов повседневной активности и зависимостью от посторонней помощи. Прогрессирование двигательных нарушений (ходьбы и равновесия) часто приводит к падениям, которые в значительной степени ограничивают мобильность пациента. Бремя сосудистой деменции для пациента, его окружения и общества в целом является важным фактором, побуждающим врача к ранней диагностике и лечению церебральной микроангиопатии.

    Патогенез церебральной микроангиопатии

     Безусловным требованием адекватного лечения симптомов церебральной микроангиопатии является не только симптоматическая, но и патогенетическая терапия. Последнее должно мотивировать клинициста к пониманию основ патогенеза хронической ишемии мозга. Основным этиопатогенетическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериосклероз (липогиалиноз, фибриноидный некроз или микроатероматоз) мелких пенетрирующих артерий и артериол. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) — важнейшее инициирующее звено этого процесса [5]. Большинством экспертов нарушение свойств эндотелия рассматривается как основной механизм артериальной гипертензии. Сердечно-сосудистые факторы риска хронической ишемии мозга, такие как старение, гипергомоцистеинемия, постменопауза, курение, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и гипертония, также могут инициировать или усугубить ЭД. В настоящее время нет специфических исследований, оценивающих связь между функциями периферического эндотелия и эндотелия церебральных сосудов. Однако имеющиеся данные показывают увеличение циркулирующих маркеров повреждения эндотелия у пациентов с церебральной микроангиопатией [5, 6]. Например, наше собственное исследование, включающее 262 пациента с васкулярными депрессивными симптомами, показало связь между уровнем биомаркеров эндотелиальной функции (эндотелин-1, С-реактивный белок, моноцитарный хемоаттрактантный протеин, циркулирующие десквамированные эндотелиоциты и фибриноген) и уровнем депрессии [7].
     Сегодня уже совершенно понятно, что эндотелий — важный гомеостатический орган, контролирующий регуляцию сосудистого тонуса. Эндотелиальные клетки способны синтезировать широкий спектр антиатеросклеротических веществ, в частности оксид азота (NO), который вырабатывается в результате метаболизма L-аргинина под воздействием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), синтезируемой в эндотелиальных клетках. На ранних стадиях повреждения эндотелия возникают только функциональные обратимые изменения эндотелиальной функции, которые принято обозначать как «эндотелиальную дисфункцию».
     Фундаментальным признаком ЭД является нарушение биодоступности NO и соответственно уменьшение сосудистой дилатации в ответ на эндотелиальные раздражители. Хотя точные механизмы нарушения биодоступности NO у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, остаются неизвестными, наиболее вероятным считается нарушение L-аргининового пути синтеза NO. Помимо нарушения NO-связанной вазодилатации, снижение биодоступности NO приводит к усилению адгезии лейкоцитов, пролиферации клеток мышечной стенки сосуда, экспрессии молекул адгезии, а также адгезии и агрегации тромбоцитов [8]. Оксидативный стресс, при котором происходит накопление в крови большого количества активных форм кислорода (свободнорадикальных соединений), значительно стимулирует прогрессирование ЭД [9]. Даже при нормальном синтезе NO при выраженном окислительном стрессе происходит очень быстрая его инактивация.
     Основное последствие нарушения эндотелийзависимой вазодилатации — это увеличение периферического сопротивления. Артериальная ригидность способствует увеличению импульсного давления, что является гемодинамическим стрессором для мозга, поскольку мозг имеет низкую резистентность к пульсовому ударному потоку. Ударное давление в первую очередь наносит ущерб сосудам головного мозга мелкого калибра. Нарушение функционирования пенетрирующих артерий и артериол приводит к расстройству механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера [10]. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера сопровождается экстравазацией компонентов плазмы как непосредственно в артериальную стенку (что способствует ее утолщению и дезинтеграции), так и в прилегающие области мозга с развитием периваскулярного отека (что может быть одним из механизмов поражения белого вещества), а также процессами асептического воспаления. Эти изменения — важный этап, предшествующий повреждению ткани мозга, включая инсульт (в первую очередь лакунарного подтипа). Ввиду более неблагоприятных условий кровоснабжения подкорковое и перивентрикулярное белое вещество полушарий головного мозга может страдать в большей степени, чем серое вещество мозга, этим обусловлена клиническая картина хронической ишемии мозга. В результате повреждения мелких сосудов головного мозга нарушается перфузия в лобных подкорковых областях мозга. В белом веществе появляются обширные зоны неполных инфарктов с демиелинизацией, утратой олигодендроцитов и аксонов. В последнее время накапливаются работы, показывающие связь артериальной ригидности и структурных изменений головного мозга: гиперинтенсивности белого вещества в Т2-режиме МРТ (лейкариоз), лакунарных инфарктов и атрофии коры головного мозга [11, 12].

    Лечение пациентов с церебральной микроангиопатией

     На ранних этапах церебральной микроангиопатии проводится лечение с учетом факторов риска, имеющее целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в т. ч. развитие острых состояний. Основные стратегии включают:
     нормализацию артериального давления, углеводного и липидного обмена;
     борьбу с курением, ожирением и гиподинамией;
     ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров.
     Для реализации этих мероприятий в первую очередь следует мотивировать пациента к соблюдению правильной диеты, богатой антиоксидантами, увеличению физической активности. Например, так называемая средиземноморская диета предупреждает когнитивные нарушения [13]. В экспериментальных исследованиях показано, что высокие дозы витаминов-антиоксидантов чрезвычайно эффективны для восстановления нормальной функции эндотелия, но интервенционные исследования с клиническим использованием этих веществ (витамины С и Е) не смогли убедительно подтвердить это [14]. Однако другие антиоксиданты, такие как флавоноиды, содержащиеся в красном вине и шоколаде, недавно продемонстрировали улучшение функции эндотелия в периферических крупных артериях [15]. Преимущества шоколада связаны с полифенолами, присутствующими в какао, которые повышают биодоступность NO и редуцируют ЭД.
     В качестве гипотензивных препаратов наиболее обоснованным считается применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензиновых рецепторов, поскольку эти препараты повышают реактивность мелких церебральных сосудов, а также обладают антиоксидантной и антивоспалительной активностью [16]. При нарушении липидного обмена следует рассмотреть назначение статинов. Существуют убедительные доказательства в пользу того, что снижение уровня холестерина ЛПНП увеличивает показатель эндотелийзависимой вазодилатации [17]. Это связано с тем, что, помимо снижения уровня холестерина в крови, статины обладают холестеринонезависимым плейотропным эффектом, в основе которого лежит стабилизация сосудистой стенки.
     Безусловно, система данных мероприятий оказывает положительный эффект на эндотелиальную функцию и систему NO, но не является оптимальной, что предполагает поиск более эффективных средств, воздействующих как на эндотелий, так и на клинические симптомы. Одним из препаратов с целевым воздействием на эндотелий является хорошо знакомый клиницистам препарат
     Диваза, обладающий целым комплексом фармакологических эффектов. Доклинические исследования Дивазы были проведены в соответствии с национальными и международными рекомендациями в ведущих исследовательских центрах России и за рубежом.
     Клинические исследования подтвердили снижение уровня маркеров ЭД на фоне приема Дивазы у больных с клиническими проявлениями церебральной микроангиопатии. Например, в открытом сравнительном исследовании под руководством О. В. Колоколова и соавт. (2016) было показано, что на фоне приема Дивазы статистически значимо снижались уровни основных маркеров ЭД (С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, эндотелина-1 и др.), С-реактивный белок и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 достигали нормальных значений. В группе же сравнения уровни маркеров не изменялись, а уровень эндотелина-1 даже статистически значимо повысился, что свидетельствует о прогрессировании патологического процесса [18]. Кроме того, Диваза оказывает позитивное влияние на показатели свертывающей системы крови — фибриногена и фактора Виллебранда [19].
     Большие многоцентровые исследования показали успешность Дивазы в отношении начальных клинических симптомов церебральной микроангиопатии. Результаты подтвердили, что применение Дивазы приводит к улучшению показателей астении, когнитивных функций, сна, качества жизни и безопасно при лечении пациентов пожилого и старческого возраста с астеническими и когнитивными расстройствами [20]. Наличие тревожно-астенического симптомокомплекса следует рассматривать как основное показание для назначения Дивазы у пациентов с хронической ишемией головного мозга. С учетом времени регресса основных симптомов и повышения активности пациентов курсовое лечение Дивазой составляет 8–12 нед.

    Заключение

     Эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с артериальной гипертензией, может рассматриваться как инициирующее патогенетическое звено развития церебральной микроангиопатии. На ранних стадиях повреждения эндотелия возникают обратимые функциональные изменения эндотелиальной функции, что является важным мотивационным фактором к ранней диагностике начальных клинических проявлений церебральной микроангиопатии и целевой терапии эндотелия. Успех лечения в каждом конкретном случае зависит от правильной коррекции индивидуальных факторов риска, в первую очередь оптимально подобранной гипотензивной терапии. Одним из препаратов с целевым воздействием на эндотелий является препарат Диваза, показавший в клинико-лабораторных исследованиях позитивное влияние на маркеры эндотелиальной дисфункции. Дополнительное включение Дивазы в комплексное лечение не только улучшает эндотелиальную функцию, но и позитивно влияет на аффективные и когнитивные симптомы.

Поделитесь статьей в социальных сетях