факторы риска, патогенез, диагностика и лечение пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19 (обзор исследований)

Введение

Актуальность проблемы постковидного синдрома (ПКС) связана с широким распространением респираторной вирусной SARS-CoV-2-инфекции (COVID-19) в России и в мире и недостаточной информированностью медицинских работников о ее последствиях. По данным Роспотребнадзора, на 31 марта 2022 г. в России было зарегистрировано 17 842 925 человек с подтвержденным диагнозом COVID-19, в том числе в Москве 2 757 421 человек, из которых умерли 368 722 (2,07%) и 43 138 (1,56%) человек соответственно [1]. Легкое заболевание без пневмонии или с пневмонией с поражением до 25% ткани легких регистрировалось в 81% случаев, а около 19% пациентов имели среднетяжелое и тяжелое течение инфекции и нуждались в госпитализации. В легких случаях выздоровление наступало в сроки от 2 до 6 нед., но у части пациентов продолжительность выздоровительного периода увеличивалась. После госпитализации по поводу тяжелого COVID-19 до 20% пациентов отмечали сохранение симптомов разной степени выраженности, среди которых преобладали признаки поражения органов дыхания и сосудов [2].

Цель обзора: определить патогенетические основы ПКС и тактику ведения пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19 в амбулаторных условиях.

Этиология COVID-19

COVID-19 вызывается вирусом SARS-CoV-2, который с 2019 г. имеет эпидемическую циркуляцию и в 2020 г. стал причиной пандемии. Вирус SARS-CoV-2 отличается высокой изменчивостью, и предположение, что он со временем ослабеет и перейдет в категорию эндемических инфекций, подобно другим респираторным, не подтверждается. Появление новых штаммов сопровождается повышенной заболеваемостью с увеличением числа случаев госпитализации и летальных исходов. За 2020–2021 гг. были выявлены несколько штаммов, обозначенных в соответствии с системой классификации ВОЗ как «британский» штамм — альфа (B.1.1.7), «южноафриканский» — бета (B.1.351), «бразильский» — гамма (P.1), 2 подвида «индийского» штамма — дельта и каппа (B.1.617.2 и B.1.617.1), 26 ноября 2021 г. выявлен «южноафриканский» штамм — омикрон (B.1.1.529). В феврале — марте 2022 г. среди населения России выявлено 2 штамма вируса: дельта (B.1.617.2) и омикрон (B.1.1.529) [3, 4]. В последних штаммах мутации L452R и F486 обеспечивают повышенную трансмиссивность (заразность), первая из мутаций, обнаруженная еще в дельта-штамме, позволяет легче связываться с рецептором ACE2, через который вирус попадает в клетки человека, а F486 ослабляет нейтрализацию антител и помогает ускользать от иммунитета, созданного вакциной. По данным ВОЗ, штамм омикрон отличается повышенной заразностью в связи с наличием 15 мутаций в рецепторной области S-белка кроме других мутаций, что увеличивает скорость передачи вируса. Если в начале пандемии среднее число заразившихся от инфицированного человека в наивной популяции составляло 1,5–2,5 и инкубационный период варьировал от 1 до 10 дней, то для штамма омикрон этот показатель равен 5, а инкубационный период сократился до 2,5–4 дней. Резко увеличилось и число репродукций R: с 0,8 до 1,4 — столько человек в среднем заражает один инфицированный [5].

Патогенез и клиническая картина COVID-19 и ПКС

COVID-19 обусловлен попаданием SARS-CoV-2 в клетку путем присоединения к рецепторам АПФ2 с помощью трансмембранного гликопротеина CD147 [6]. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. При этом и структура домена связывания у клиновидного гликопротеина на поверхности вируса SARS-CoV-2 более сильная, чем у других ТОРС-подобных коронавирусов, так как он имеет сайт для расщепления фуриноподобными протеазами. Рецепторы АПФ2 имеются на эндотелиальной и эпителиальной поверхности альвеол, на энтероцитах слизистой оболочки тонкой кишки, на клетках надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (зоны гипоталамуса и гипофиза), эндотелия сосудов и макрофагах. При COVID-19 наиболее часто поражаются эпителий гортани, мерцательный эпителий дыхательных путей, альвеолоциты I и II типов с развитием диффузного альвеолярного повреждения и респираторного дистресс-синдрома [7]. У части пациентов выявляется специфическое поражение эндотелия сосудов легких, миокарда, почек и других органов в виде эндотелиита и выраженного альвеолярного геморрагического синдрома, обусловленных прямой вирусной инвазией или иммуноопосредованным повреждением. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) проявляется симптомами катарального гастроэнтероколита. Повреждение иммунокомпетентных органов сопровождается апоптозом и пироптозом лимфоцитов, преимущественно CD4+ T-клеток, что лежит в основе лимфопении, синдрома гиперактивности макрофагов, гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов и является одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Нарушения гемостаза обусловлены гиперкоагуляцией и иммунотромбозом, включающим повышение уровня фактора свертывания VIII, фактора Виллебранда, фибриногена и концентрации D-димера, а также эндотелиопатией. Диссеминация SARS-CoV-2 из системного кровотока или через пластинку решетчатой кости в сочетании с эндотелиопатией могут стать причиной поражения головного мозга.

Морфологической основой проявлений ПКС со стороны дыхательной системы являются экссудативно-пролиферативное воспаление и диффузное повреждение альвеолярного эпителия с его последующим ремоделированием, ателектазы (дистелектазы), геморрагические инфаркты, а также кровоизлияния в легочную ткань в остром периоде болезни [7]. При гистологическом исследовании легочной ткани на 4–37-е сутки болезни у погибших обнаружены выраженный внутриальвеолярный отек, гиалиновые мембраны, выстилающие контуры респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков альвеол в виде полосок разной толщины. Отмечены: повреждение эпителия, связанное с вирусным воздействием, — десквамация бронхиального и бронхиолярного эпителия, альвеолоцитов I и II типа, пролиферация альвеолоцитов II типа; полнокровие ветвей легочных артерий и вен, капилляров межальвеолярных перегородок с повреждением и десквамацией эндотелиоцитов, сладжами эритроцитов, организующимися и фибриновыми тромбами, очагами периваскулярных кровоизлияний, внутрибронхиолярными и внутриальвеолярными скоплениями эритроцитов. У трети умерших выявлены очаговые кровоизлияния и/или геморрагические инфаркты. В эндотелии сосудов у пациентов с COVID-19 обнаружена выраженная экспрессия фактора VIII [7].

С учетом представленных данных можно предполагать, что экссудативная фаза воспаления может разрешиться с полным восстановлением структуры легких. Появление фибробластической ткани с уплотнением межальвеолярных и междольковых перегородок, десквамацией альвеолярного эпителия в экссудативно-пролиферативной фазе воспаления приводит к образованию соединительной ткани и рубцовым изменениям в легких. Кроме того, у пациентов с тяжелыми формами заболевания имеет место поражение сосудов легких в виде эндотелиита и ДВС-синдрома, что также нарушает восстановление тканей.

В течении COVID-19 различают: острую стадию, когда симптомы определяются не дольше 4 нед. от начала болезни; продолжающуюся симптоматическую стадию в течение 4–12 нед. от начала заболевания; состояние после заболевания (ПКС), когда симптомы сохраняются дольше 12 нед. и их нельзя объяснить альтернативным диагнозом [2]. В соответствии с МКБ-10 ПКС относится к разделу медицины «Инфекционные и паразитарные болезни» и кодируется как личный анамнез COVID-19 (U08.9) или состояние после COVID-19 (U09.9) с указанием проявлений болезни. Критерием диагноза ПКС является наличие перенесенной инфекции, подтвержденной положительным результатом ПЦР на РНК вируса SARS-CoV-2, или вероятного случая инфекции COVID-19 с обнаружением иммуноглобулина G (IgG) или суммарных IgM, IgG к вирусу SARS-CoV-2. ПКС не связан с активной вирусной инфекцией и риском заражения окружающих. Пример формулировки диагноза ПКС: U09 Состояние после COVID-19. Постковидный синдром (ПЦР РНК SARS-CoV-2 назофарингеального мазка положительный, дата; КТ-4, дата): Состояние после ИВЛ. Остаточные интерстициальные изменения легких с преобладанием фиброза, кавитация верхних долей. Дыхательная недостаточность II степени. Головная боль. Нарушение сна. Артралгия. Кожные проявления (выпадение волос).

COVID-19 может протекать с разной выраженностью симптомов и степенью тяжести, от легкой до критической, которая определяется прежде всего объемом поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТГК), выраженностью дыхательной, сердечно-сосудистой и органной недостаточности [2]. К группе риска тяжелого течения COVID-19 и связанных с ним последствий для здоровья относятся пациенты, имеющие группу крови А (II), мужского пола (отношение шансов (ОШ) 1,59, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53–1,65), чернокожие (ОШ 1,48, 95% ДИ 1,30–1,69), южноазиатские народы (ОШ 1,44, 95% ДИ 1,32–1,58), лица пожилого возраста (ОШ 1,59 на 10 лет, 95% ДИ 1,19–2,13), курильщики (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,98–1,18) [4]. Наличие у пациента хронических болезней увеличивает риск тяжелого течения и летального исхода при COVID-19. При ишемической болезни сердца (ИБС) показатель летальности в 5,1 раза выше, чем при ее отсутствии (10,4% и 2,2% соответственно; ОШ 5,16, 95% ДИ 5,16–8,49, p<0,0001), при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) — в 3,5 раза (4,8% и 1,4% соответственно; ОШ 3,55, 95% ДИ 1,88–6,79, p<0,001), при сахарном диабете (СД) — в 1,9 раза (19,3% и 11,1% соответственно; ОШ 1,92, 95% ДИ 1,48–2,48, p<0,001), при артериальной гипертонии (АГ) — в 1,1 раза (38,7% и 22,2% соответственно; ОШ 1,09, 95% ДИ 1,05–1,14, p<0,001). Хроническая почечная недостаточность увеличивает частоту неблагоприятного исхода в 3,7 раза (ОШ 3,69, 95% ДИ 3,09–4,39), ожирение с индексом массы тела 40 кг/м2 и выше — в 1,9 раза (ОШ 1,92, 95% ДИ 1,72–2,13). Риск тяжелого течения этой инфекции также повышен при аутоиммунных заболеваниях, иммуносупрессивных состояниях, гематологических злокачественных новообразованиях [6].

Анализ данных КТГК 260 594 пациентов (соотношение мужчин и женщин 44%/56%, средний возраст 49,5 года), проведенный с помощью искусственного интеллекта, показал, что частота поражения легких варьировала от 64,0% до 79,9%: изменения до 25% (КТ-1) поражения легких имели место в 46,2–56,9% случаев, до 50% (КТ-2) — в 15,5–22,3%, до 75% (КТ-3) — в 4,3–5,7% и больше 75% (КТ-4) — в 0,2–0,5% [8].

Основными причинами смерти при COVID-19 были: острый респираторный дистресс-синдром — 93,2% случаев, сердечно-сосудистые осложнения — 3,7% и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — 1,0%. Летальность среди пациентов, находившихся на кислородотерапии, составила 10,1% и увеличивалась при переводе на неинвазивную (36,8%) или инвазивную (76,5%) вентиляцию легких. Риск смерти увеличивался с возрастом, при наличии ИБС, ожирения, СД 2 типа, и в возрастных группах старше 50 лет у мужчин он был достоверно выше, чем у женщин [9]. Изменения в легких после тяжелого заболевания могут сохраняться длительное время и обусловливать симптомы ПКС. Ранее проведенные исследования у 54 пациентов через 24 мес. после перенесенного COVID-19 выявили, что показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, общей емкости легких и диффузионной способности <80% должной величины имелись соответственно у 10 (18,2%), 9 (16,4%), 6 (10,9%) и 29 (52,7%) пациентов и дистанция, пройденная в тесте с 6-минутной ходьбой, была у них меньше, чем в группе сравнения [10].

На стадии выздоровления после COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения у значительной части пациентов отмечается широкий спектр меняющихся во времени физических или ментальных проявлений, связанных с остаточным воспалением, иммунной дисфункцией после вирусного повреждения органов, а также с неспецифическими эффектами госпитализации и последствиями интенсивной терапии, социальной изоляции и обострением сопутствующих хронических заболеваний.

Наиболее частые симптомы, регистрируемые до 12 нед. от начала заболевания, включали усталость (15–87% пациентов), одышку (10–71%), боль в груди (12–44%), кашель (17–34%), а также сердцебиение, перебои в сердце, психологические и когнитивные расстройства, нарушение обоняния и желудочно-кишечные расстройства [2]. При этом у одной трети пациентов отмечалось более 1 симптома, в том числе такие, как боли в суставах, головная боль, головокружения, насморк, плохой аппетит, боли в мышцах, бессонница, выпадение волос, повышенная потливость, расстройство стула и неконтролируемое изменение массы тела.

Среди симптомов продолжительностью более 12 нед. (собственно ПКС) были: усталость — 47% (95% ДИ 27–68%), одышка — 22,0% (95% ДИ 12–32%), нарушение сна — 36% (95% ДИ 10–74%), депрессия — 22,0% (95% ДИ 20–24%), выпадение волос — 23% (95% ДИ 21–25%), когнитивные нарушения — 24,0% (95% ДИ 18–21%) [11]. Некоторые пациенты отметили нехватку дыхания, боль при дыхании, боль в грудной клетке, постоянный кашель, изменение ритма сердца. Анализ данных показал, что повышенный риск ПКС имели женщины (ОШ 1,49, 95% ДИ 1,24–1,79), а также лица с нарушениями ментального здоровья (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,17–1,83) и общего здоровья (ОШ 1,62, 95% ДИ 1,25–2,09), с бронхиальной астмой (БА) (ОШ 1,32, 95% ДИ 1,07–1,62), с избыточной массой тела (ОШ 1,16, 95% ДИ 1,12–1,21), с ожирением (ОШ 1,53, 95% ДИ 1,47–1,59), курильщики (ОШ 1,35, 95% ДИ 1,28–1,41) и пациенты после госпитализации по поводу COVID-19 (ОШ 3,46, 95% ДИ 2,93–4,09) [11].

Исследователи [12], повторно обследовав 81 пациента (средний возраст 51,8±11,7 года) с исходными изменениями в легких через 90–111 дней после COVID-19, попытались выявить лиц, подверженных риску развития последствий со стороны легких. Отсутствие симптомов заболевания констатировали в 33% случаев и полное разрешение по данным КТГК — в 56,8%. Лидирующими исходными признаками на КТГК в группах полного разрешения (ПР) и остаточных изменений (ОИ) были: «матовое стекло» — 68,6% и 73,9% соответственно, консолидация — 17,1% и 8,7%, смешанный паттерн — 14,3% и 17,4%. Через 3 мес. в группе ОИ изменения по типу «матового стекла» имели 45,7% пациентов, по типу паренхиматозных полос — 25,7%, смешанные изменения в виде паренхиматозных полос и «матового стекла» — 17,2%, бронхоэктазов — 17,2%, утолщения междольковых перегородок — 11,4%. По сравнению с обследованными с ПР вирусной пневмонии пациенты с ОИ были старше по возрасту (59,6±9,3 года и 45,8±13,8 года), курильщиков среди них было 51,8% (28,3%), мужчин — 60,0% (63%), имели ИМТ >25 кг/м2 — 60,0% (26,0%). Сопутствующие заболевания, среди которых преобладали СД, АГ и ХОБЛ, имелись соответственно у 80% с ОИ и у 43,5% с ПР; продолжительность лечения в стационаре у пациентов с ОИ была больше (11,2±4,1 дня и 7,6±2,3 дня соответственно), а в ОИТ находились 28,6% пациентов против 6,5% пациентов с ПР. По данным клинического обследования, количество лейкоцитов крови, уровень СРБ, балл тяжести пневмонии в группе ОИ по сравнению с группой ПР были выше, а исходная сатурация в период госпитализации — ниже (88,1±2,2% и 92,3±3,8% соответственно), терапия стероидами применялась только у 51,8% пациентов (против 84,8% в группе ПР).

Метаанализ данных 7 публикаций с результатами исследования функции дыхания пациентов с хроническими болезнями органов дыхания (БОД) и без таковых через 30 и более дней от начала COVID-2019 выявил нарушение диффузионной способности легких (ДСЛ) у 39,0% пациентов, нарушение вентиляционной функции легких (ВФЛ) рестриктивного и обструктивного типа у 15,0% и обструктивного типа у 7,0%. Тест с 6-минутной ходьбой с контролем ЧДД и ЧСС, SpO2 до и после ходьбы по 30-метровому коридору выявил снижение переносимости физической нагрузки (тест считается положительным при десатурации при ходьбе ≥4% от исходного уровня в покое) [13].

В целом к основным патогенетическим механизмам ПКС, определяющим появление различных симптомов, в том числе легочных, можно отнести следующие:

иммунные нарушения в виде уменьшения общего количества В-, Т- и NK-клеток в крови пациентов с COVID-19, особенно при тяжелой форме течения инфекции, с сохранением функции CD4+, CD8+ Т-клеток и NK-клеток и дисрегуляция Т-клеточных реакций, что может вызывать иммунопатологию с замедлением ликвидации воспалительных изменений в тканях органов [6];

фиброзирование легочной ткани под действием вируса SARS-CoV-2 и в результате повышения активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [14];

воспаление и продукция цитокинов ИЛ-1, TNF, CD31+ в эндотелии и молекул адгезии (EpCAM+) в альвеолах, их влияние на синтез и отложение гиалуроновой кислоты-2 (HAS-2) и деление фибробластов [15];

апоптоз нейтрофилов и нетоз с образованием в дыхательных путях секрета, содержащего ДНК и гиалуроновую кислоту (линейный гликозаминогликан) [16];

поражения альвеолоцитов II типа с нарушением синтеза и реутилизации легочного сурфактанта и его дефицитом, способствующим ателектазам (дистелектазам) альвеолярных структур [17];

повреждение эндотелия сосудов легких с микротромбами и нарушением микроциркуляции [7].

Таким образом, коррекция этих патологических процессов посредством назначения противовоспалительной и антифиброзной терапии, улучшение микроциркуляции, уменьшение тромбообразования — все это может способствовать, в частности, восстановлению легочной ткани.

Лечение пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19

Ввиду многофакторности патогенеза ПКС его клинические проявления варьируют в широком диапазоне и могут затрагивать различные органы и системы. В связи с этим рабочая классификация ПКС [2, 18] предусматривает выделение респираторного, кардиального, гастроинтестинального, ренального, эндокринного, неврологического, психопатологического, ревматического, дерматологического вариантов течения, а также форм с нутритивной недостаточностью и повреждением клеток крови.

На амбулаторном этапе при обращении пациента с ПКС за медицинской помощью оценивают выраженность воспаления на основании данных клинического анализа крови, уровней СРБ, ферритина, трансаминаз. При признаках сердечной недостаточности определяют натрийуретический пептид, тропонин, D-димер; при артралгиях и миалгиях — антинуклеарные антитела и креатинфосфокиназу, а при мышечной слабости — глюкозу крови и уровень гормонов щитовидной железы. Для выявления поражения почек исследуются мочевина и креатинин крови. При поражении легких проводится рентгенография грудной клетки через 3 или 6 мес. от начала болезни, а при подозрении на ТЭЛА мелких ветвей — КТГК с ангиографией, ЭКГ, УЗИ сердца. Спирометрическое исследование целесообразно проводить через 6 или 12 нед. от начала заболевания. При каждом посещении терапевта измеряется показатель пульсоксиметрии в покое и после 40 шагов по кабинету или в пробе «сесть-встать». Целевой уровень SpO2 составляет 94–98%. На завершающем этапе лечения проводится тест с 6-минутной ходьбой.

Признаки поражения органов дыхания (респираторные симптомы, нарушение вентиляционной или диффузионной функции легких, остаточные интерстициальные изменения в легких с преобладанием фиброза / матового стекла, консолидации/кавитации и др. с дыхательной недостаточностью, состояние после ИВЛ, экстракорпоральной мембранной оксигенации) занимают лидирующее место в структуре симптомов ПКС и наиболее выражены при хронических БОД [2]. Воспаление, обусловленное продуктами метаболизма микроорганизмов, вызывает местные нарушения, как тканевые, так и иммунные. Иммунные нарушения выражаются в снижении функциональной способности клеток защиты, ослаблении различных звеньев гуморального иммунитета. Само воздействие инфекционного агента часто становится причиной вторичного угнетения иммунитета. Назначение иммуномодулирующих лекарств позволяет сократить продолжительность воспалительной реакции и сроки выздоровления [14].

В течение ряда лет для лечения пациентов с пневмонией и обострениями хронических БОД применяется отечественный препарат азоксимера бромид (АзБ) (Полиоксидоний®, ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), который относится к классу водорастворимых производных гетероцепных алифатических полиаминов [19]. Данный класс соединений не имеет аналогов в мире как по структуре, так и по свойствам. Наиболее выраженный эффект АзБ проявляется в увеличении относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов с фенотипом СD3+, СD4+, повышении соотношения СD4+/СD8+Т-лимфоцитов, увеличении содержания IgА и IgG в сыворотке крови преимущественно у лиц с исходно сниженными значениями данных показателей. При исходно повышенных показателях отмечена нормализация содержания лейкоцитов крови. В экспериментах in vitro было показано, что АзБ подавляет способность нейтрофилов к нетозу — формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек [14]. Обладая антиоксидантными свойствами и мембраностабилизирующей активностью, АзБ обеспечивает удаление из организма активных радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, ингибирует свободнорадикальные реакции, проявляет выраженную антитоксическую активность в связи с блокированием растворимых веществ, токсичных для живых клеток, и микрочастиц, что особенно важно при развитии респираторной инфекции. Назначение АзБ пациентам с SARS-CoV-2-инфекцией патогенетически обосновано [14, 20], и он продемонстрировал указанные свойства при лечении пациентов в остром периоде COVID-19 [21] и периоде выздоровления [22]. В исследовании С.В. Ефимова и соавт. [21] у 32 человек, госпитализированных с COVID-19, включая 22 человека с тяжелым течением болезни, благодаря применению АзБ в комплексной стандартной терапии на 9–10-й день удалось добиться улучшения состояния, нормализации SpO2 крови, снижения уровня СРБ, все пациенты были выписаны. На 28–72-й день исследования не было зарегистрировано случаев вторичной инфекции или отложенной смертности. К.В. Касьяненко и соавт. [22] в проспективном открытом сравнительном неинтервенционном клиническом исследовании в параллельных группах оценили влияние АзБ на выраженность и длительность некоторых симптомов, сохраняющихся свыше 12 нед. после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции, и уровень хронического стресса методом стандартного опроса. Опытную группу составили 55 человек, которые принимали АзБ в течение 10 дней, а группу сравнения — 35 человек, которые не получали медицинских препаратов. Установлено статистически значимое снижение частоты выявления боли в суставах и мышцах, головной боли, частоты гипосмии, нарушения концентрации внимания, головокружения на 10-й день наблюдения в опытной группе по сравнению с группой сравнения.

После COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения с признаками дыхательной и сердечной недостаточности на фоне сопутствующих хронических болезней легких и сердца, СД и других состояний, ассоциированных с нарушением иммунитета, повышен риск развития фиброзного процесса в легких [2, 12, 13]. Некоторых пациентов беспокоят одышка, кашель, тяжесть в грудной клетке и снижение переносимости физической нагрузки, в анализе крови имеются воспалительные изменения. Для восстановления легочной ткани и снижения риска развития легочного фиброза пациентам группы риска тяжелого течения заболевания, указанным ранее, рекомендуется введение ферментного препарата бовгиалуронидаза азоксимер (БовА). Выраженные противофиброзные свойства препарата обеспечиваются конъюгацией гиалуронидазы с носителем производного АзБ, что увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям. Препарат обладает гиалуронидазной ферментативной активностью пролонгированного действия, хелатирующими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами и умеренно выраженным противовоспалительным действием [23]. Эффективность БовА доказана в сравнительных исследованиях по лечению интерстициальных заболеваний легких и повреждения легких, вызванных COVID-19. Было продемонстрировано уменьшение одышки, улучшение показателей газообмена, ВФЛ, уменьшение объема поражения легочной ткани по данным КТГК и улучшение переносимости физической нагрузки после курсового применения БовА [24–26].

В открытом сравнительном многоцентровом проспективном исследовании DISSOLVE среди 160 пациентов с остаточными изменениями в легких, выявленными не позднее 2 мес. после выписки из стационара после COVID-19, была подтверждена эффективность БовА в профилактике и лечении поствоспалительного пневмофиброза и интерстициальных изменений легких [26]. В группе пациентов, получивших препарат в дозе 3000 МЕ 1 раз в 5 дней внутримышечно, на 75-й день уменьшалась одышка, увеличивалась ФЖЕЛ, сатурация крови, дистанция пути в тесте с 6-минутной ходьбой. Этот эффект сохранялся на 180-й день и превышал таковой в группе базисной терапии.

Некоторых пациентов с ПКС длительно беспокоят респираторные симптомы (РС) (кашель, мокрота, хрипы в груди), связанные с поражением бронхов после перенесенной вирусной инфекции, регистрируется нарушение вентиляционной функции легких. В этих случаях применяются ингаляционные β2-агонисты и м-холинолитики короткого действия до исчезновения РС. Небулайзерная терапия комбинацией β2-агониста и антихолинергического средства может обеспечивать более выраженный бронходилатирующий эффект, чем каждый препарат в отдельности. В соответствии с рекомендациями GINA (2021) и GOLD (2021) в период выздоровления после COVID-19 у пациентов с БА и ХОБЛ должно быть продолжено лечение, соответствующее тяжести заболевания [27, 28]. Основа базисной терапии ХОБЛ — длительно действующие бронходилататоры, которые увеличивают проходимость дыхательных путей и уменьшают выраженность феномена «воздушной ловушки» и гиперинфляцию легких, следовательно, уменьшают симптомы ХОБЛ. Препаратами первой линии являются длительно действующие β2-агонисты и длительно действующие антихолинергические препараты как в монотерапии, так и в комбинации.

После COVID-19 у части пациентов регистрируются обострения БА и ХОБЛ, что связано с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, -11) в эпителиальных клетках дыхательных путей [29]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) оказывают противовоспалительное действие, уменьшают выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Если пациент с ХОБЛ или БА получал иГКС до вирусной инфекции, то после инфекционного заболевания прием иГКС при обострении заболевания должен быть продолжен в повышенной дозе с использованием иГКС при помощи дозированного аэрозольного ингалятора и спейсера или небулайзера. Применение иГКС обосновано у тех, кто ранее получал это лечение в качестве базисной терапии, т. е. пациентам с БА и ХОБЛ прерывать базисную терапию иГКС не рекомендуется, чтобы избежать обострения заболеваний. Данных о влиянии иГКС на степень тяжести COVID-19 и исходы заболевания пока недостаточно, но при наличии показаний к иГКС эти лекарства назначаются пациентам с ПКС коротким курсом до 7–10 дней, если они не являлись базисной терапией [30].

Антибактериальные препараты назначаются пациентам с ПКС только при присоединении бактериальной инфекции, с увеличением количества вязкого гнойного бронхиального секрета и применяются одновременно с муколитиками и отхаркивающими средствами. Предполагается, что применение препарата гиалуронидазы, разрушающего гиалуроновую кислоту и снижающего вязкость бронхиального секрета, может быть полезно при ПКС [16, 31, 32].

Важнейшим фактором, обусловливающим проявления ПКС и системное нарушение микроциркуляции в различных органах, является системная дисфункция эндотелия, эндотелиит [33]. Наиболее ярко клиническая картина проявляется при поражении микроциркуляторного звена легких, являясь основанием для выполнения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) легких с целью выявления нарушений микроциркуляции. Данные ОФЭКТ у 136 пациентов с доказанным COVID-19 разной степени тяжести, перенесенным с мая 2020 г. по июнь 2021 г., выявили изменения микроциркуляции в легких в постковидном периоде. Степень выраженности этих нарушений достоверно зависела от степени поражения легочной паренхимы (коэффициент корреляции (rs) 0,76, p=0,01) и демонстрировала среднюю корреляционную зависимость от сроков заболевания (rs=0,48, p=0,05) и степени остаточных изменений по данным КТГК (rs=0,49, p=0,01). На всех этапах после COVID-19 у пациентов с сохраняющимися клиническими жалобами наблюдались изменения микроциркуляции в сосудах легких, что может свидетельствовать о развитии васкулита. Несмотря на регресс изменений к 3–6-му месяцу после COVID-19 по данным ОФЭКТ у 30–36% пациентов регистрировался фиброзирующий процесс в легких. Подобные изменения через 9 и 11 мес. были выявлены у 19,1% обследованных. На формирование фиброзных изменений с последующим исходом в вирус-ассоциированное интерстициальное заболевание легких, независимо от степени тяжести пневмонии, может указывать ряд признаков. Среди них по данным ОФЭКТ: 1) прогрессирующее снижение микроциркуляции в нижних отделах легких; 2) появление локальных зон гипоперфузии с критически низким накоплением радиофармпрепарата; 3) длительное время сохраняющиеся участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», ретикулярные изменения и развитие тракционных бронхоэктазов; 4) снижение ДСЛ и альвеолярного объема [33]. Хорошо известные препараты для улучшения микроциркуляции в поврежденных тканях (пентоксифиллин), антигипоксического действия (триметазидина дигидрохлорид) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) ускоряют восстановительные процессы у пациентов с ПКС [34, 35].

Венозный и артериальный тромбоз регистрируют у 31% госпитализированных с COVID-19 [36]. Венозные тромбоэмболии были наиболее частыми (27%) и преимущественно в легочной артерии. Независимыми предикторами тромбоэмболии были старший возраст и наличие коагулопатии (протромбиновое время более чем на 3 с превышающее верхний предел нормальных значений, активированное частичное тромбопластиновое время более 5 с соответственно (ОШ 4,1, 95% ДИ 1,9–9,1), повышенные уровни D-димера, фибриногена и антитромбина. При подтверждении тромботической микроангиопатии и рецидивирующей ТЭЛА или венозных тромбозов применяются антикоагулянты в стандартных дозах. Эти рекомендации сохраняют свою актуальность при ПКС с обязательным контролем показателей системы гемостаза.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто используемых препаратов и имеют широкий спектр применения. При выраженных клинических и лабораторных признаках воспаления после инфекции (плеврит, боли в суставах и мышцах) НПВП назначают коротким курсом до 7–10 дней (ибупрофен, парацетамол, мелоксикам, диклофенак) [37].

Продолжительность реабилитации после COVID-19 суммарно составляет 6–8 нед., но после тяжелого заболевания сроки удлиняются в зависимости от состояния пациента и нарушенных функций органов. Реабилитация включает модификацию образа жизни, медицинскую и физическую поддержку. Для определения этапа и объема реабилитационных процедур используют критерии, соответствующие состоянию здоровья пациента и переносимости физической нагрузки [38]. Адекватная физическая активность определяется на основании индивидуальной оценки с учетом возраста и коморбидных состояний. Легочная реабилитация может проводиться как на дому, так и в реабилитационном центре с использованием видеопрограмм, сети Интернет, мобильного телефона. Упражнения включают контроль дыхания, дыхательную гимнастику, постепенное по мере переносимости увеличение объема физической нагрузки. При дыхательной недостаточности и снижении насыщения крови кислородом ниже 91% рекомендуется использовать мобильный кислородный концентратор на дому для проведения длительной кислородотерапии со скоростью подачи кислорода 4–5 л/мин до улучшения состояния пациента.

Нутритивная поддержка должна быть обеспечена всем пациентам, особенно старшего возраста и при заболеваниях ЖКТ, у которых за время болезни значительно снижается масса тела. Применяют легкоусвояемые продукты, хорошо обработанные и богатые белком [39, 40]. Всем пациентам с ПКС рекомендуется коррекция лекарственной терапии для контроля хронических БОД, состояния сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также психоневрологическая реабилитация.

Заключение

Результаты исследований, связанных с проблемой ПКС, подтверждают, что патогенетические механизмы ПКС многогранны и требуют коррекции. Нарушения в системе иммунитета после COVID-19 обеспечивают поддержание воспалительного процесса в пораженных органах с нарушением микроциркуляции и дистелектазами в альвеолярных структурах легких и других пораженных органах, ремоделированием эпителия бронхов с отложением гиалуроновой кислоты в интерстициальной ткани периальвеолярно и бронхов с образованием соединительной ткани. В отдаленные сроки после инфекции наиболее стойкие изменения отмечаются в легких, что приводит к снижению переносимости физической нагрузки и качества жизни. В настоящее время имеется достаточный арсенал лекарственных средств, направленных на восстановление нарушенных в результате болезни функций и профилактику ПКС, чье действие подтверждено многочисленными исследованиями: иммуномодуляторы, препараты, улучшающие микроциркуляцию, антитромботические средства и антиагреганты, лекарства с антифибротическим и противовоспалительным действием. Активное диспансерное наблюдение, направленное на раннюю диагностику и лечение выявленных нарушений функции органов с учетом их патогенетических механизмов, является надежной основой для улучшения клинического состояния пациентов после COVID-19, для лечения и профилактики ПКС.

Сведения об авторе:

Биличенко Татьяна Николаевна — д.м.н., заведующая лабораторией клинической эпидемиологии, профессор образовательного центра ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России; 115682, Россия, г. Москва, Ореховый б-р, д. 28; ORCID iD 0000-0003-3138-3625.

Контактная информация: Биличенко Татьяна Николаевна, tbilichenko@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 24.05.2022.

Поступила после рецензирования 17.06.2022.

Принята в печать 12.07.2022.

About the author:

Tatyana N. Bilichenko — Dr. Sc. (Med.), Head of the Laboratory of Clinical Epidemiology, Professor of te Research Institute of Pulmonology of the Russian Federal Medical Biological Agency; 28, Orekhovyi Boulevard, Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3138-3625.

Contact information: Tatyana N. Bilichenko, e-mail: tbilichenko@yandex.ru. Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 24.05.2022.

Revised 17.06.2022.

Accepted 12.07.2022.