Эндотелиальная дисфункция у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом и возможности ее коррекции | Козулина Ю.С., Викторова И.А.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и артериальная гипертензия (АГ) являются наиболее распространенными заболеваниями, сочетание которых повышает риск развития микро- и макрососудистых нарушений. Это предопределяет высокую частоту ранней инвалидизации и смертности [1, 2]. АГ и нарушения углеводного обмена патогенетически взаимосвязаны. Считается, что усиление их взаимного влияния реализуется через эндотелиальную дисфункцию (ЭД). Функциональное состояние эндотелия у больных СД2 в сочетании с АГ изучено недостаточно [3], но известно, что при СД2 процесс атеросклероза развивается быстрее, чем у пациентов без нарушений углевод-ного обмена. Отложение липопротеинов низкой плотности и триглицеридов всегда более активно происходит, когда для этого имеется «плацдарм» в виде разрушенного эндотелия. При эрозии или разрыве липидных бляшек компоненты ядра попадают в кровоток, что приводит к активации тканевого фактора и последующему образованию монослоя фибрина, запускающему каскад коагуляции и, как следствие, привлечению циркулирующих тромбоцитов и воспалительных клеток. Тем самым реализуется вторая стадия сосудистого атерогенеза — воспалительная. Вот почему так важно, зная патогенез СД2 и АГ, вовремя распознавать изменения, происходящие в эндотелиальном слое, не дожидаясь клинических проявлений.

Эндотелиальная дисфункция при АГ и СД2

На сегодняшний день доступно выявление лабораторных маркеров повреждения эндотелия у пациентов на субклиническом этапе развития АГ и СД2. Не менее актуально контролировать эти маркеры у пациентов с диа­гностированной АГ и подтвержденным СД2. Одним из грозных осложнений СД2 является атеросклероз артерий нижних конечностей. Неконтролируемая АГ у таких пациентов является отягощающим фоном для развития и прогрессирования заболевания. Основной причиной смерти пациентов, страдающих СД2, названы поздние сердечно-сосудистые осложнения [4, 5]. Именно поэтому в нашей работе мы хотим показать и обосновать своевременность и важность выявления ЭД у этой когорты пациентов в практической медицине.

Эндотелий — самый большой орган человеческого организма по протяженности. Его еще называют «самой большой железой внутренней секреции». Нет такой системы и ткани в человеческом организме, где бы не был задействован эндотелий. В этом и заключается важность и мультидисциплинарность изучения ЭД.

В кардиологии вазоконстрикция запускает АГ. Воздействуя на эндотелий должным образом, можно добиться урегулирования процесса констрикции — дилатации сосудов, тем самым управляя течением АГ. Поддерживая нормальное состояние эндотелия, можно контролировать систему тромбообразования и гиперкоагуляции у пациентов с СД2 [6].

Известны четыре основные функции эндотелия: вазомоторная, гемостатическая, адгезионная и ангиогенная. Изолированное нарушение одной из функций встречается редко [7]. У пациентов с СД наблюдается уменьшение синтеза оксида азота и простациклина, а также повышение уровня вазоконстрикторов, прежде всего эндотелина-1 [8].

Гипергликемия является одним из факторов повреждения гликокаликса эндотелия. В поврежденных участках эндотелия развивается воспаление, что запускает процесс тромбообразования [9]. Сокращение и рост гладких мышц сосудов приводят к вазоконстрикции, способствуя развитию АГ. ЭД всегда за несколько лет предшествует развитию СД, что было показано на примере повышения уровня ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора фон Виллебранда. Исследования нарушений ангиогенной функции при СД свидетельствуют о том, что гипергликемия непосредственно индуцирует пролиферацию и дифференцировку эндотелиальных клеток [10]. Эндотелиальная функция регулируется активацией нескольких медиаторов и систем, включая оксид азота (NO), простагландины и другие расслабляющие факторы, а также механическими раздражителями, такими как напряжение сдвига и пульсовая деформация растяжения [11]. Эндотелиальные клетки подвергаются воздействию кровотока двух типов: ламинарного и нарушенного. Их реакция на ламинарный кровоток способствует поддержанию гомеостаза сосудов, в то время как реакция на нарушенный кровоток приводит к ЭД и, соответственно, к сосудистым заболеваниям. Плазматические мембраны функционируют как механосенсоры для различения ламинарного и нарушенного потоков, претерпевая противоположные изменения в их липидном порядке. Подобные изменения порядка липидов происходят в митохондриальных мембранах, которые связаны с изменениями функции митохондрий, т. е. с повышенной выработкой аденозинтрифосфата при ламинарном потоке и избыточным высвобождением H2O2 при нарушенном потоке [12]. Повышенное напряжение ламинарного сдвига приводит к увеличению концентрации эндотелиального цитозольного кальция, что активирует NO-синтазу и увеличивает продукцию NO. Повышенный уровень кальция в цитозоле запускает открытие активируемых кальцием калиевых каналов, что связано с вазорелаксацией. Кроме того, молекулы адгезии эндотелиальных клеток вместе с фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и тирозинспе­ци­фической фосфотрансферазой образуют комплекс, придающий эндотелиальным клеткам чувствительность к благоприятному воздействию напряжения сдвига [13]. При ламинарном потоке активируется ФРЭС-рецептор, что подавляет воспаление в сосудистой стенке [14]. С другой стороны, колебательный кровоток снижает экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, способствует инфильтрации стенки сосуда лейкоцитами, пролиферации гладких мышц и секреции провоспалительных молекул, таких как моноцитарный хемотаксический белок 1, фактор роста тромбоцитов и эндотелин-1. Это, в свою очередь, приводит к констрикции сосудов, повышению артериального давления (АД), подготавливая почву для формирования липидных бляшек на стенках сосудов [15]. Далее активируются механочувствительные гены, что индуцирует выработку активных форм кислорода и активацию нескольких факторов транскрипции [16]. Процесс сумоилирования — посттрансляционной модификации, участвующей в таких клеточных процессах, как ядерно-цитозольный транспорт, транскрипционная регуляция, апоптоз и др. [17], — может снижать экспрессию защитного транскрипционного фактора р53, который, в свою очередь, может быть связан с развитием сердечно-сосудистых осложнений при АГ. Экспрессия белка, ассоциированного с транскрипционным фактором (ТФ), усиливает регуляторные гены клеточного цикла, такие как циклин A1 и ТФ-1, способствуя поддержанию воспаления в сосудистой стенке. Это еще один путь формирования ЭД [18].

Возможности фармакологической коррекции ЭД

Широко применяются для лечения АГ и СД фиксированные комбинации (ФК) ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиков, например, периндоприла аргинина и индапамида [19]. Терапия ФК периндоприл 10 мг и индапамид 2,5 мг у пациентов с АГ обеспечивает положительное влияние на функцию эндотелия, которое напрямую не коррелирует со степенью снижения АД. Эффект терапии определяется не только достижением целевых уровней АД, но и улучшением показателей функции эндотелия, что снижает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений через механизмы, не связанные со снижением АД. Периндоприл относится к липофильным ингибиторам АПФ с высокой системной биодоступностью, что позволяет ему проникать в ткани, где концентрация АПФ значительно выше, чем в плазме крови. Блокируя эффекты антител к тиреоидной пероксидазе и альдостерону, периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и ограничивает увеличение объема крови, что приводит к снижению повышенного АД и улучшению периферического кровотока без повышения частоты сердечных сокращений. Под влиянием периндоприла замедляется образование и высвобождение альдостерона, норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1, увеличивается содержание в тканях и крови вазодилатирующих и натрийуретических веществ. Периндоприл угнетает циркулирующий в плазме и тканевый АПФ. В результате, в дополнение к снижению АД, периндоприл устраняет ЭД, улучшает потокозависимую дилатацию артерий и замедляет прогрессирование атеросклероза [20].

Фокус на сулодексид

Сулодексид должен быть эффективно использован для коррекции ЭД. Сулодексид — это высокоочищенная смесь гликозаминогликанов (ГАГ), которая в настоящее время применяется для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Фармакологическое действие препарата не ограничивается только антикоагулянтным действием. Он также обладает антитромботическими, ангиопротективными и профибринолитическими свойствами [21, 22]. Ангиопротективный эффект обеспечивается благодаря высокой тропности препарата к эндотелию.

Основной составляющей препарата сулодексид являются ГАГ — крупные линейные полимеры с отрицательным зарядом, которые присутствуют на поверхности всех эндотелиальных клеток и во внеклеточном матриксе. При этом ГАГ участвуют в широком спектре процессов, включая образование оксида азота и неосмотическое накопление натрия, что опосредованно влияет на развитие ССЗ [23].

Метаанализ, результаты которого были опубликованы в 2015 г., показал не только антигипертензивный эффект при лечении сулодексидом, но и его антиальбуминурическое действие [23]. Метаанализ основывался на 8 исследованиях, в которых приняли участие 3019 человек (средний срок наблюдения — 4,4 мес.). В 6 исследованиях сулодексид назначался одновременно с ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Лечение сулодексидом привело к значительному снижению АД, особенно среди пациентов со средним неконтролируемым уровнем АД на исходном уровне, т. е. более 140/90 мм рт. ст. У этих пациентов наблюдалось снижение систолического АД (САД) на 10,2 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) на 5,4 мм рт. ст., в то время как исследования, включавшие пациентов с контролируемым уровнем АД на исходном уровне (т. е. менее 140/90 мм рт. ст.), показали снижение САД на 1,0 мм рт. ст. и ДАД на 1,0 мм рт. ст. [23]. Снижение САД показало значительную положительную связь с концентрацией общего холестерина [23].

Половина всех пациентов с АГ имеет неконтролируемое АД, и даже у пациентов, у которых АД контролируется, остаточный сердечно-сосудистый риск остается высоким [24]. Таким образом, новые терапевтические вмешательства могут помочь контролировать сердечно-сосудистую нагрузку, связанную с АГ [24].

В метаанализ 2020 г. были включены 6 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 7596 пациентов (средняя продолжительность наблюдения — 11,6 мес.) [25]. Был сделан вывод о том, что применение сулодексида по сравнению с контрольной группой было связано со снижением вероятности последующего инфаркта миокарда. Частота кровотечений в 2 группах достоверно не различалась [25]. Этот систематический метаанализ показывает многообещающие результаты, свидетельствующие о снижении вероятности венозных и артериальных тромбозов, а также о потенциальном снижении сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин без увеличения риска кровотечений у пациентов, получавших сулодексид, по сравнению с контрольной группой или группой плацебо [25].

В 5 исследованиях, включавших в общей сложности 7191 пациента, сообщалось о смертности от ССЗ [25]. Применение сулодексида по сравнению с контролем было связано со снижением вероятности сердечно-сосудистой смерти (55 случаев против 154 случаев). Не было выявлено признаков гетерогенности, результаты были практически одинаковыми во всех включенных исследованиях [25].

Изучению положительного и многофакторного влияния сулодексида на организм посвящены исследования, в которых приняли участие в общей сложности 7596 пациентов [25]. В результате метаанализа сделан вывод, что использование сулодексида по сравнению с контролем было связано со снижением вероятности смертности от всех причин (отношение шансов 0,67, 95% доверительный интервал 0,52–0,85, p=0,001) [25].

Известно, что с возрастом все маркеры раннего атеросклероза и сосудистых осложнений выявляются чаще. В отличие от мужчин, у женщин кардиоваскулярные заболевания развиваются в более позднем возрасте, кратное увеличение риска начинается в перименопаузальный период. Исследование И.А. Лапиной и соавт. [26] убедительно показывает, что назначение комплексной протективной терапии с включением сулодексида (Вессел® Дуэ Ф) по 2 мес. приема (3 курса в год) может замедлить и снизить темпы данного прогрессирования у женщин в перименопаузе в сравнении с монотерапией фитоэстрогеном за счет положительного воздействия на систему гемостаза, сосудистую стенку (толщина интима-медиа) и липидный спектр.

Заключение

Таким образом, препарат сулодексид, обладая уникальными свойствами, может и должен быть использован в схемах лечения АГ, особенно в случаях ее сочетания с нарушениями углеводного обмена. Благодаря совместному назначению ФК диуретиков и иАПФ с сулодексидом 250 ЛЕ 2 раза в день по 2 мес. (3 курса в год) пациенты с АГ и СД2 смогут получить комплексное лечение, направленное на эффективное восстановление нарушенной функции эндотелия. Это приведет к более значимому улучшению планируемых результатов лечения. 

Сведения об авторах:

Козулина Юлия Сергеевна — ассистент кафед­ры поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Мин­здрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; врач-кардиолог ООО «МЦСМ «Евромед»; 644024, Россия, г. Омск, ул. Съездовская, д. 29, корп. 3; ORCID iD 0009-0005-8469-0954

Викторова Инна Анатольевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ Мин­здрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике (семейной медицине) Министерства здравоохранения Омской области; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-8728-2722

Контактная информация: Козулина Юлия Сергеевна, e-mail: y_kozulina@list.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.01.2025.

Поступила после рецензирования 04.02.2025.

Принята в печать 27.02.2025.

About the authors:

Yuliya S. Kozulina — Teaching Assistant, Department of Polyclinic Therapy and Internal Diseas-es, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; Cardiologist, Euromed Multi-Field Center of Modern Medicine LLC; 29, building 3, S’ezdovskaya st., Omsk, 644024, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-8469-0954

Inna A. Viktorova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Polyclinic Therapy and Internal Diseases, Omsk State Medical University, Chief Freelance Specialist on Therapy and General Medical Practice (Family Medicine), Ministry of Health of Omsk Region; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8728-2722

Contact information: Yuliya S. Kozulina, e-mail: y_kozulina@list.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 11.01.2025.

Revised 04.02.2025.

Accepted 27.02.2025.