Возможности антикоагулянтной терапии в улучшении состояния когнитивных функций и повышении приверженности пациентов лечению | Остроумова О.Д., Телкова С.С., Дубинина А.В., Кочетков А.И., Гаврилова Н.Е., Еремина С.С.

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из самых часто встречающихся предсердных аритмий, особенно среди пожилых людей, ее наличие приводит к значительному увеличению смертности, осложнениям в виде инсульта и тромбоэмболии и увеличению экономического бремени [1]. Распространенность ФП во всем мире составляет 37 574 млн случаев (0,51% населения мира), что на 33% больше, чем 20 лет назад. Наибольшее бремя наблюдается в странах с высоким и средним социально-демографическим индексом. Прогнозы свидетельствуют о том, что к 2050 г. распространенность ФП может увеличиться более чем на 60% [2].

Как известно, частота встречаемости ФП увеличивается с возрастом: так, она имеет место у 10% лиц в возрасте 80 лет и 18% лиц в возрасте ≥85 лет [3]. У больных с ФП пожилой возраст является установленным фактором риска как тромбоэмболических осложнений (ТЭО), так и крово­течений, а также компонентом схем стратификации риска, таких как CHADS2, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED и др.^[1]
Среди пожилых пациентов увеличение возраста значимо и независимо ассоциировано с неназначением антикоагулянтов [4]. Однако недавние исследования, показавшие положительное соотношение польза/риск терапии оральными антикоагулянтами (ОАК) у пожилых пациентов с ФП [5–8], заставляют пересмотреть подход к назначению прямых ОАК (ПОАК) для профилактики ТЭО в данной возрастной когорте пациентов.

Все больше медицинских работников осведомлены об опасности таких осложнений ФП, как инсульт или сердечная недостаточность, но ФП также ассоциирована с рядом других тромбоэмболических событий. К ним относится, например, субклиническое повреждение мозга, потенциально приводящее к сосудистой деменции, что также способствует повышению риска смертности, ассоциированной с ФП1. Недавние исследования показали, что ФП независимо ассоциирована и с другими неврологическими расстройствами, включая когнитивные нарушения (КН) и деменцию, даже после поправки на предшествующий ишемический инсульт [9]. Деменция является одной из основных причин инвалидизации населения и недееспособности [10], ожидается, что к 2030 г. распространенность деменции в мире увеличится до 75 млн человек. ФП, снижение когнитивных функций и/или деменция представляют собой две основные проблемы общественного здравоохранения, которые становятся все более распространенными [10–12], влияют на качество жизни пациентов, их приверженность лечению и прогноз, что несет финансовые потери для систем здравоохранения во всем мире [10–12]. В связи с вышеизложенными фактами в настоящий момент активно изучается возможность влияния антикоагулянтов на улучшение когнитивных функций у этой группы пациентов.

У пациентов с ФП для профилактики инсульта и ТЭО в качестве терапии первой линии рекомендованы к назначению ПОАК1. По сравнению с антагонистами витамина К (АВК) ПОАК не требуют терапевтического мониторинга, обладают большей предсказуемостью действия и быстрым началом антикоагулянтного эффекта. Однако из-за более короткого по сравнению с варфарином периода полувыведения даже короткие периоды перерыва в терапии ПОАК могут быстро привести к субтерапевтическим уровням концентрации лекарственных средств в крови [13]. Плохая приверженность антикоагулянтной терапии в условиях реальной клинической практики может изменить соотношение эффективность/безопасность, полученное из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что приводит к ухудшению исходов и увеличению расходов на здравоохранение [14, 15].

Частая встречаемость ФП среди пожилых и наличие ассоциированных КН даже среди пациентов среднего возраста могут сказываться на их приверженности терапии. В данной статье сделан акцент на механизмы улучшения когнитивных функций у пациентов с ФП, в том числе в контексте повышения приверженности пациентов антикоагулянтной терапии.

Взаимосвязь ФП с КН

Наличие ФП ассоциировано с 5-кратным увеличением риска церебральных ишемических событий, являясь причиной более 100 000–125 000 ТЭО в год, из которых >20% заканчиваются летальным исходом [16]. Также было продемонстрировано, что инсульт является одной из самых распространенных причин развития деменции: так, по данным одного из метаанализов (n=7511), проведенного среди пациентов, впервые перенесших инсульт, установлено, что после первого инсульта деменция развивается у 10% больных, а после повторного нарушения мозгового кровообращения — более чем у трети пациентов [17–19]. Метаанализ C.S. Kwok et al. [20] (15 исследований, n=46 637, средний возраст 71,7 года) показал, что, по данным 14 включенных в метаанализ исследований, у пациентов с ФП риск развития деменции после перенесенного инсульта был в 2 раза выше по сравнению с лицами без данной аритмии (отношение шансов (OШ) 2,0, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–2,7, p<0,0001).

Однако, как уже было упомянуто выше, ФП ассоциирована с развитием КН и у пациентов без инсульта в анамнезе [9]. Данная взаимосвязь частично обусловлена наличием общих факторов риска, таких как пожилой возраст, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне, хроническая болезнь почек, хроническая сердечная недостаточность, гиподинамия, ожирение, повышенное употребление алкоголя и др. [21–23]. Однако стоит подчеркнуть, что, согласно проведенным исследованиям, значимое повышение риска развития КН / деменции у пациентов с ФП без инсульта в анамнезе подтверждено и после коррекции на вышеперечисленные общие факторы риска [24, 25].

Впервые связь между ФП и КН была описана в Роттердамском популяционном проспективном когортном исследовании [26] (n=6584), которое показало, что наличие ФП в 2 раза увеличивало риск развития деменции, даже после поправки на инфаркт миокарда в анамнезе, АГ, заболевания периферических артерий, СД, уровень образования и использование медикаментозной терапии.

В дальнейшем результаты крупного проспективного когортного исследования Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study (ARIC-NCS) [21] (n=12 515, средний возраст 56,9±5,7 года, медиана периода наблюдения 20,2 (17,0–21,3) года) продемонстрировали, что у пациентов с ФП прогрессирование КН за период наблюдения отмечалось на 16% чаще, чем у пациентов без этой аритмии. При этом ФП была cтатистически значимо ассоциирована с увеличением риска деменции на 23% (после поправки на перенесенный инсульт в анамнезе, возраст, пол и расу) [21].

Эти данные подтверждаются и результатами метаанализа, проведенного C.A. Papanastasiou et al. [12] (43 обсервационных исследования, >3,5 млн участников), которые свидетельствуют о том, что ФП независимо ассоциирована с повышенным риском развития как сосудистой деменции (скорректированное ОШ (сОШ) 1,7, 95% ДИ 1,2–2,3), так и деменции при болезни Альцгеймера (cкорректированное отношение рисков ОР (сОтнР) 1,4, 95% ДИ 1,2–1,6). P. Santangeli et al. [27] в своем метаанализе (8 исследований, n=77 668) также показали, что ФП была статистически значимым предиктором развития деменции (сОтнР 1,42, 95% ДИ 1,17–1,72, р<0,001) у лиц без инсульта в анамнезе. Кроме того, метаанализ 16 наблюдательных исследований [28] (n=2 415 356), проведенный в 2019 г., не только подтвердил, что ФП ассоциирована с повышенным риском деменции, но и выявил, что эта связь была сильнее в исследованиях с более длительной продолжительностью наблюдения (отношение рисков (ОтнР) 1,36, 95% ДИ 1,23–1,51, p<0,0001).

Стоит отдельно подчеркнуть, что несмотря на то, что ФП и деменция представляют собой возраст-ассоциированные заболевания, по данным многих исследований, наиболее высокая частота КН / деменции наблюдалась у пациентов с ФП по сравнению с пациентами без ФП в более молодом возрасте (<70 лет) [29, 30]. Так, анализ проспективной базы данных Intermountain Heart Collaborative Study [29] (n=37 025, средний возраст 60,6±17,9 года, период наблюдения 5 лет) показал, что ФП была значимо ассоциирована с развитием всех типов деменции (сосудистой деменции, деменции при болезни Альцгеймера и деменции неустановленного генеза), при этом наиболее высокий риск был у пациентов моложе 70 лет. R.F. de Bruijn et al. [30] (n=6514) также продемонстрировали наличие значимой ассоциации ФП с деменцией и болезнью Альцгеймера у пациентов <67 лет, причем независимо от наличия инсульта в анамнезе.

Патофизиологические механизмы КН у пациентов с ФП

Взаимосвязь между ФП и КН является многофакторной: в настоящее время в литературе описывается несколько механизмов, которые независимо от перенесенного инсульта и общих факторов риска оказывают влияние на развитие КН / деменции в данной когорте пациентов [11].

Основным механизмом развития КН / деменции у пациентов с ФП является тромбоэмболия, лежащая в основе ишемического инфаркта головного мозга (ГМ), который может сопровождаться выраженной клинической картиной инсульта или бессимптомными, так называемыми «немыми» инфарктами ГМ [25, 31]. «Немые» инфаркты ГМ являются распространенной находкой у пациентов с ФП (выявлены более чем в 40% случаев при анализе магнитно-резонансных томограмм (МРТ)); термин «немые» означает, что данные тромбоэмболические события не связаны с какими-либо острыми неврологическими симптомами и признаками, однако при этом часто ассоциированы со снижением когнитивных функций [25, 31]. В метаанализе 11 исследований [32] (n=5317) ФП была ассоциирована с 2,6-кратным увеличением риска наличия «немых» церебральных инфарктов на МРТ ГМ. В другом исследовании [33] у пациентов с персистирующей и пароксизмальной формами ФП показатели оценки когнитивных функций были статистически значимо ниже по сравнению с таковыми у пациентов с синусовым ритмом (p<0,01). Согласно опубликованным данным и «немые» инфаркты ГМ, и инсульты, подтвержденные клинически и данными нейровизуализации, в равной степени приводят к развитию КН / деменции [25, 31–33]. Стоит отметить, что «немые» инфаркты у пациентов с ФП встречаются в 5 раз чаще по сравнению с клинически выраженными инсультами [34]. В связи с этим при ведении таких пациентов важным является назначение ПОАК и повышение приверженности терапии этими препаратами с целью профилактики развития данных осложнений.

Церебральные микрокровоизлияния обычно 2–5 мм в диаметре, на T2-режиме нейровизуализации характеризуются глубоким гипоинтенсивным сигналом [35]. Ретроспективный анализ показал, что у пациентов с ФП отмечалась более высокая распространенность церебральных микрокровоизлияний (30,5%) по сравнению с группой без данной тахиаритмии (22,8%) [36]. В исследовании S. Akoudad et al. [37] было выявлено, что у пациентов с ФП более чем с 4 микрокровоизлияниями, обнаруженными на МРТ ГМ, отмечались более низкие показатели по тесту Струпа, количество запоминаемых слов, а также значения теста с колышками и девятью отверстиями. Кроме того, в этом исследовании отмечено, что инфратенториальные микрокровоизлияния (в областях ГМ, расположенных ниже мозжечка) приводят к ухудшению показателей обработки информации и скорости моторных процессов, тогда как лобарные микрокровоизлияния — к снижению исполнительных (управляющих) функций и скорости обработки информации, а также к ухудшению памяти [37]. При этом наличие микрокровоизлияний было ассоциировано с повышенным риском деменции после поправки на возраст, пол и уровень образования (сОтнР 2,02, 95% ДИ 1,25–3,24), включая деменцию при болезни Альцгеймера (сОтнР 2,10, 95% ДИ 1,21–3,64) [37]. Вклад ПОАК в развитие микрокровоизлияний, а соответственно, в снижение когнитивных функций у пациентов с ФП остается предметом дискуссий [38, 39]. Проспективное исследование [38] с использованием МРТ показало, что у пациентов с ФП только прием варфарина, в отличие от ПОАК или антиагрегантов, был ассоциирован с развитием новых микрокровоизлияний в течение 1 года. Тем не менее требуется дальнейшее изучение данного вопроса с большим объемом выборки.

Еще одним предполагаемым механизмом КН у пациентов с ФП является транзиторная или хроническая церебральная гипоперфузия [40]. Наличие ФП ассоциировано со снижением сердечного выброса из-за атриовентрикулярной десинхронизации, что приводит к уменьшению ударного объема и артериального давления [41]. В проспективном исследовании M. Gardarsdottir et al. [42] использовали фазово-контрастную МРТ для оценки мозгового кровотока и перфузии у трех групп пациентов в зависимости от формы ФП. Они отметили, что у пациентов из группы персистирующей ФП скорость потока была самая низкая — 472,1 мл/мин, за ней следовали группа пациентов с пароксизмальной ФП и группа больных без ФП, у которых скорость потока составляла 512,3 и 541,0 мл/мин соответственно [42]. Полученные результаты авторы объясняют уменьшением ударного объема в связи со значимой вариабельностью частоты сердечных сокращений у пациентов с ФП [42].

Как ФП, так и деменция ассоциированы с хроническим системным низкоинтенсивным воспалением, которое усиливает гиперкоагуляцию и потенцирует образование тромбов, увеличивая риск инсульта и цереброваскулярных нарушений у пациентов с ФП, что способно приводить к развитию болезни Альцгеймера и сосудистой деменции [43, 44]. В подтверждение данной гипотезы в некоторых исследованиях было показано, что у пациентов с ФП повышенные уровни маркеров воспаления коррелируют с наличием и выраженностью КН, а повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) независимо ассоциировано с более высоким риском развития не только ФП, но и деменции [25, 45].

Субклинические маркеры атеросклероза, такие как, например, жесткость аорты и утолщение комплекса интима-медиа сонной артерии, были ассоциированы с повышенным риском развития как ФП, так и КН [46–48]. Однако количество исследований, освещающих связь между этими маркерами и КН, ограниченно [49, 50].

Одним из ключевых признаков болезни Альцгеймера является атрофия вещества ГМ. ФП, по данным некоторых исследований, ассоциирована с уменьшением общего объема ГМ, независимо от наличия инсульта в анамнезе [51]. Исследования с использованием нейровизуализации показали, что у пациентов с ФП имело место уменьшение объема вещества ГМ в энторинальной коре и средних височных долях [25].

Роль ПОАК в профилактике развития и прогрессирования КН у пациентов с ФП

Для установления роли ПОАК в снижении риска развития КН или деменции был проведен ряд исследований, систематических обзоров и метаанализов [52–56]. Одним из главных вопросов остается выбор группы препаратов или конкретного препарата с учетом их (его) влияния на когнитивные функции.

Так, в исследовании с использованием данных первичной медико-санитарной помощи Соединенного Королевства (Великобритания, 2000–2017 гг.) [52] были проанализированы данные 84 521 пациента с ФП: 35 245 получали лечение ОАК, 49 276 — не получали ОАК, из последней группы 29 282 пациента получали антиагреганты. Средний период наблюдения составил 5,9 года, за который у 5295 пациентов развилась деменция / КН. Прием OAК был ассоциирован с более низким риском деменции / КН по сравнению с отсутствием лечения OAК (ОР 0,90, 95% ДИ 0,85–0,95, р<0,001) или с терапией антиагрегантами (ОР 0,84, 95% ДИ 0,79–0,90, р<0,001) [52]. Значимой разницы в риске развития деменции на фоне терапии ПОАК по сравнению с варфарином не выявлено (ОР 0,89, 95% ДИ 0,70–1,14, р=0,373), в то время как двойная терапия (ПОАК плюс антиагрегант) была ассоциирована с более высоким риском деменции / КН по сравнению с отсутствием лечения (ОР 1,17, 95% ДИ 1,05–1,31, р=0,006) [52].

Еще в одном крупном ретроспективном исследовании (444 106 пациентов из Шведского реестра пациентов с ФП без деменции в период с 2006 по 2014 г.) [53] были получены сходные данные: у пациентов, регулярно принимающих ПОАК со дня постановки диагноза ФП, риск развития деменции был на 29% ниже, чем у тех, кому данная группа препаратов была назначена значительно позже либо они нерегулярно принимали ПОАК, либо принимали эти лекарственные средства в необоснованно сниженной дозе (ОР 0,71, 95% ДИ 0,68–0,74). При этом по сравнению с пациентами, вообще не принимающими ПОАК, у больных с исходным назначением антикоагулянтов риск развития КН был статистически значимо ниже на 48% (ОР 0,52, 95% ДИ 0,50–0,55). Прямое сравнение ПОАК с варфарином также не выявило значимых различий (ОР 0,97, 95% ДИ 0,67–1,40) [53].

Однако в систематическом обзоре и метаанализе Z.X. Lee et al. [54] (9 исследований, n=611 069) при сравнении влияния ПОАК и АВК (варфарина) на развитие КН и деменции было обнаружено, что ПОАК оказывают больший эффект на уменьшение риска развития деменции, чем варфарин (OР 0,56, 95% ДИ 0,34–1,25, р<0,05). Далее авторы сравнили варфарин и каждый из ПОАК отдельно. Статистически значимых различий в риске развития деменции между группами дабигатрана и варфарина выявлено не было (ОР 0,97, 95% ДИ 0,88–1,08, p=0,61) [54], в то же время использование ривароксабана (ОР 0,67, 95% ДИ 0,61–0,75, р<0,00001) и апиксабана (ОР 0,58, 95% ДИ 0,50–0,67, p<0,00001) было ассоциировано со cтатистически значимо более низким риском развития деменции по сравнению с таковым при терапии варфарином [54]. Сходные данные были получены и в наблюдательном популяционном когортном исследовании базы данных Корейской национальной службы медицинского страхования [55] (n=3236, средний возраст 70,7 года), согласно которым пациенты, принимающие ПОАК, имели более низкий риск деменции (ОР 0,78, 95% ДИ 0,69–0,90) по сравнению с лицами, получавшими варфарин. При этом при попарном сравнении всех антикоагулянтов риск развития деменции был ниже у пациентов, получающих ривароксабан, чем в когорте получавших дабигатран (ОР 0,83, 95% ДИ 0,74–0,92) [55].

Согласно результатам метаанализа W. Cheng et al. [56] (8 исследований, n=471 057) применение ПОАК может снизить риск КН по сравнению с варфарином (ОР 0,51, 95% ДИ 0,37–0,71, р<0,05). Напротив, сетевой метаанализ 10 исследований [57] (n=882 847) показал, что наибольшeе влияние на снижение заболеваемости деменцией у пациентов с ФП продемонстрировали препараты из группы АВК (в том числе варфарин) (87%), далее следовали ривароксабан (62,2%) и дабигатран (60,8%). Не было выявлено статистически значимых различий между АВК и каждым из ПОАК по отдельности (р>0,05) по влиянию на риск развития КН [57].

Таким образом, в то время как некоторые исследования показали незначительные различия АВК и ПОАК в плане снижения риска развития деменции / КН у пациентов с ФП [52, 53], согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [58], ПОАК остаются препаратами первого выбора у пациентов с ФП вне зависимости от наличия сопутствующих заболеваний (за исключением митрального стеноза умеренной и тяжелой степени и механических протезов клапанов сердца). С учетом вышепредставленных результатов [54, 57] ривароксабан может рассматриваться как препарат, неплохо зарекомендовавший себя в профилактике деменции / КН у пациентов с ФП. Проведение дальнейших исследований, в том числе крупных РКИ, позволит уточнить влияние ОАК на состояние когнитивных функций у пациентов с ФП.

Приверженность пациентов антикоагулянтной терапии

При ведении в практическом здравоохранении пациентов с ФП одним из основных аспектов при выборе лекарственной тактики является оценка приверженности пациента терапии, а также возможности ее повышения, что особенно важно при назначении препаратов из группы ПОАК для улучшения прогноза и качества жизни данной группы больных.

В исследовании М.А. Качковского и соавт. [59] (n=118, средний возраст 66,7±1,0 года) 63,6% пациентов с ФП нерегулярно принимали терапию, а в подгруппе пациентов с ФП в возрасте старше 75 лет этот показатель был равен уже 75,8%. При этом основными причинами низкой приверженности стали необходимость приема большого количества препаратов (94,9%), наличие побочных эффектов (49,2%), а также отсутствие контроля аритмии и учащенное сердцебиение (40,7%).

Результаты метаанализа 30 исследований [60] (n=500 000) продемонстрировали, что до 30% пациентов с ФП не соблюдают предписанный режим лечения, что еще раз подтверждает наличие серьезной терапевтической проблемы в этой когорте больных, так как среди пациентов с низкой приверженностью чаще случались ТЭО и летальные исходы. При этом при оценке комплаентности в отношении приема ПОАК, по данным одного из исследований, средние баллы приверженности через 6 мес. и 1 год после начала исследования для ривароксабана составили 78 (73–84) и 77 (69–86), апиксабана — 77 (75–79) и 82 (74–89), дабигатрана — 74 (69–79) и 75 (68–82) соответственно. Основными факторами, ассоциированными с высокой приверженностью лечению, являлись пожилой возраст, высокий риск инсульта, однократный прием лекарственного средства в сутки, наличие АГ, СД, необходимость приема других групп препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, длительный анамнез приема ПОАК [60].

В рамках метаанализа A. Agarwal et al. [61] исследовался вопрос о роли КН в формировании приверженности терапии антикоагулянтами. В общей сложности в этот метаанализ было включено 22 исследования (8 проспективных когортных, 8 ретроспективных когортных, 3 РКИ и 3 поперечных исследования) с участием 606 404 пациентов (39 432 принимали ПОАК, 30 866 — антиагреганты, а 262 940 — находились на терапии АВК) [61]. В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что поддержание хорошего контроля, отраженного в виде более высокого времени нахождения международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне (TTR, time in therapeutic range), ассоциировано со снижением риска развития КН и деменции у пациентов с ФП, получающих терапию варфарином или другим АВК. Более того, наблюдается значительное снижение заболеваемости деменцией при хорошем контроле МНО (TTR >70%) по сравнению с плохим контролем МНО (TTR <70%). Эти результаты подчеркивают важность поддержания концентрации лекарственного средства в терапевтическом диапазоне для снижения риска КН и деменции у пациентов с ФП, получающих терапию варфарином или другими антагонистами витамина К [61].

В этом же метаанализе [61] показано, что несоблюдение антикоагулянтной терапии ассоциировано с наличием и более высокой степенью тяжести КН, в то время как более высокая приверженность приему антикоагулянтов, особенно ПОАК, может способствовать улучшению когнитивных функций у пациентов с ФП [61]. Авторы метаанализа также обнаружили, что когнитивный статус пациента может влиять на приверженность лечению, при этом более высокий уровень когнитивного функционирования ассоциирован с лучшей приверженностью антикоагулянтной терапии [61].

А.F. Ozaki et al. [62] подробно исследовали приверженность терапии ПОАК в реальной клинической практике. В проведенном авторами метаанализе [62] 48 наблюдательных исследований (594 784 пациента с ФП, 59% мужчин, средний возраст 71 год) часто встречались неоптимальные приверженность и устойчивость терапии ПОАК: в среднем каждый 4-й день пациент с ФП не принимает ПОАК, а треть пациентов придерживаются назначенной терапии менее 80% времени, т. е. реальная приверженность терапии была ниже, чем в РКИ. Совокупная доля пациентов с хорошей приверженностью составила 71% (95% ДИ 64–78%) для апиксабана, 60% (95% ДИ 52–68%) для дабигатрана и 70% (95% ДИ 64–75%) для ривароксабана. По мнению авторов, низкой приверженности терапии дабигатраном могут способствовать несколько причин, включая желудочно-кишечные побочные эффекты, особые требования к хранению препарата и режим приема 2 р/сут [62].

Совокупная устойчивость терапии была выше для ПОАК, чем для АВК (ОР 1,44, 95% ДИ 1,12–0,86), однако авторы отмечают, что низкая приверженность — это значимая проблема и в терапии ПОАК [62]. Важным является тот факт, что несоблюдение режима приема ПОАК было ассоциировано с повышенным риском инсульта (ОР 1,39, 95% ДИ 1,06–1,81, р=0,016). На основании полученных данных авторы пришли к выводу о том, что, хотя ПОАК и не требуют лабораторного мониторинга, необходимы большие усилия по обучению пациентов, также необходима разработка механизмов контроля приверженности пациентов антикоагулянтной терапии [62].

В рамках клинической практики наиболее эффективным путем повышения комплаентности пациента является назначение комбинированной терапии в одной таблетке и/или однократный прием лекарственного средства [63, 64]. В настоящее время из всех доступных ОАК только ривароксабан имеет однократный режим дозирования. Прием антикоагулянта 1 р/сут способствует более равновесному содержанию действующего вещества в крови и надежной профилактике инсульта и ТЭО [59–65].

В ретроспективном когортном исследовании (n=8249) Y. Yeh et al. [64] провели оценку приверженности терапии ПОАК у пациентов с ФП в течение 6-месячного периода наблюдения с использованием показателей, характеризующих долю дней, в которые было принято назначенное число доз (proportion of days covered, PDC), и долю дней, в которые было выдано назначенное число доз (medication possession ratio, MPR). Согласно полученным результатам пациенты, получавшие препарат с однократным режимом дозирования, имели статистически значимо более высокие средние показатели PDC и MPR за период наблюдения по сравнению с теми, кто получал препараты, требующие приема 2 р/сут (0,78 против 0,72 и 0,81 против 0,74 соответственно, p<0,05). Доля пациентов с PDC и MPR ≥80% также была выше в группе однократного приема препарата (65,3% против 49,6%, 69,5% против 53,3% соответственно, p<0,05) [64].

В метаанализе 5 исследований [65], оценивающих приверженность терапии в реальной клинической практике (n=80 230, медиана периода наблюдения 6 мес.), прием ривароксабана был ассоциирован с более высокой приверженностью антикоагулянтной терапии по сравнению с использованием дабигатрана (коэффициент риска 1,08, 95% ДИ 1,03–1,12). Авторы объясняют полученный результат лучшей переносимостью ривароксабана и его удобным режимом дозирования (однократный прием в сутки) [65].

В нерандомизированном наблюдательном отечественном исследовании (n=431, период наблюдения 26,9±4,9 мес.) А.Н. Туров и соавт. [66] также оценили приверженность терапии ПОАК у пациентов старше 75 лет (средний возраст 82,7±3,4 года). Основными причинами несоблюдения режима приема данной группы лекарственных средств являлись пропуск планового приема (43,6%) и самостоятельное изменение кратности приема (16,9%). Важно отметить, что низкая приверженность антикоагулянтной терапии чаще имела место у пациентов, принимающих ПОАК с двухкратным режимом дозирования (дабигатран и апиксабан), по сравнению с пациентами, получающими ривароксабан [66]. Так, режим приема дабигатрана и апиксабана был нарушен в 27,7 и 28,7% случаев соответственно, в то время как при приеме ривароксабана частота несоблюдения кратности применения препарата составила лишь 1,1%. В силу этого прием ривароксабана, по данным исследования, приводит к снижению случаев низкой приверженности на 28,8 и 23,9% по сравнению с дабигатраном и апиксабаном соответственно (р<0,01), что делает его препаратом выбора у пожилых пациентов с ФП [66].

Дополнительным фактором, повышающим приверженность терапии у данной когорты, является широкая доступность на фармацевтическом рынке ривароксабана (Ксилтесс®, «Эгис-Рус») в большой упаковке (№ 98), которая позволяет обеспечить пациента препаратом на квартал, что значимо для пожилых пациентов и пациентов с КН. Также немаловажным является возможность приема таблетки ривароксабана в измельченном виде, смешанной с водой или жидким питанием, что способствует повышению приверженности жизненно важной терапии ПОАК у пожилых пациентов, часто испытывающих затруднение при глотании пищи.

Заключение

Рост населения, в том числе доли лиц пожилого и старческого возраста, ассоциирован с увеличением не только ФП, но и КН, в том числе деменции. Стоит учесть, что данное нарушение ритма является независимым предиктором развития инсультов, а также КН, напрямую с ним не связанных. Все это обусловливает снижение продолжительности, а также качества жизни пациентов с ФП. Одним из основных методов профилактики развития КН в данной когорте является прием ПОАК, которые доказанно уменьшают риск тромбоэмболических событий, а также препятствуют снижению когнитивных функций за счет профилактики «немых» инфарктов ГМ и других тромботических событий, также вносящих вклад в патогенез КН у пациентов с ФП. При назначении фармакотерапии пациентам старших возрастных групп необходимо учитывать их комплаентность и степень снижения когнитивных функций. В таких случаях критериями рациональной фармакотерапии являются однократный прием препарата, большой объем упаковки, что снижает риск перерыва в приеме лекарственных средств. С учетом вышесказанного препаратом выбора в данной когорте является ривароксабан, чья эффективность в профилактике ТЭО и дальнейшего прогрессирования КН доказана в многочисленных исследованиях и не вызывает сомнения, а необходимость приема 1 р/сут повышает приверженность пациентов данной жизненно важной терапии и улучшает прогноз и качество жизни пациентов с ФП. 

Сведения об авторах:

Остроумова Ольга Дмитриевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; профессор кафед­ры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Мин­здрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-0795-8225

Телкова Светлана Сергеевна — аспирант, старший лаборант кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0003-1439-7371

Дубинина Анна Владимировна — аспирант кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0009-0008-6383-0016

Кочетков Алексей Иванович — к.м.н., доцент, доцент кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-5801-3742

Гаврилова Наталья Евгеньевна — д.м.н., профессор кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; генеральный директор, главный врач ООО «СЦЗ»; 111024, Россия, г. Москва, ул. 2-я Кабельная, д. 2, стр. 25; ORCID iD 0000-0003-4624-9189

Еремина Софья Сергеевна — ординатор кафед­ры терапии и полиморбидной патологии имени академика М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0001-7989-354X

Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 10.01.2025.

Поступила после рецензирования 04.02.2025.

Принята в печать 27.02.2025.

About the authors:

Olga D. Ostroumova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propedeutics of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0795-8225

Svetlana S. Telkova — Postgraduate Student, Senior Assistant of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1439-7371

Anna V. Dubinina — Postgraduate Student, Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0009-0008-6383-0016

Alexey I. Kochetkov — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5801-3742

Natalia E. Gavrilova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; General Director, Chief Physician of Scandinavian Health Center LLC; 2, build. 25, 2-ya Kabelnaya st., Moscow, 111024, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4624-9189

Sofiya S. Eremina — Medical Resident of the Academician M.S. Vovsi Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7989-354X

Contact information: Olga D. Ostroumova, e-mail: ostroumova.olga@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 10.01.2025.

Revised 04.02.2025.

Accepted 27.02.2025.

---

^[1]    ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC Clinical Practice Guidelines. (Electronic resource.) URL: https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Atrial-Fibrillation
(access date: 01.03.2025).