Диагностика, современные принципы лечения эктопии шейки матки
на фоне вируса папилломы человека у пациенток Республики Мордовия

Н. А. Андреева, кандидат медицинских наук
А. С. Нечайкин, кандидат медицинских наук
О. В. Коблова
ФГБОУ ВПО МГУ им. Н. П. Огарева, Саранск

В течение многих лет ведутся научные изыскания о путях проникновения вируса
папилломы человека (ВПЧ) в организм, об иммунном ответе организма на заражение
ВПЧ, об оптимизации терапевтического воздействия на вирус, а также внедрение и
дальнейшая разработка вакцин с целью предотвращения первичного заражения и
элиминации вируса.

ВПЧ является эпителиотропом и внедряется на уровне незрелых клеток эпителия,
а именно в базальном слое. В результате клетки пролиферируют, в процессе их
дифференцировки формируются новые вирионы, и происходит доброкачественный
процесс разрастания инфицированных тканей.

На сегодняшний день известно более 120 типов ВПЧ, около 40 из них инфицируют
аногенитальную область. Некоторые типы ВПЧ имеют явный онкогенный потенциал, и
по данным ряда проведенных исследований более 99% раков шейки матки и более 50%
аногенитальных раков обусловлены инфекцией онкогенными типами ВПЧ [1].
Установленные факты определяют большую социальную значимость и высокую
актуальность изучения проблемы патологии шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции. Рак
шейки матки является причиной гибели 20% женщин и стоит на 2–3 месте среди
причин смерти от рака у женщин во всем мире [2, 3]. За последние 5 лет в
Республике Мордовия отмечена тенденция роста дисплазий шейки матки и рака шейки
матки в 1,2–1,6 раза по сравнению с 2004–2009 гг. Несмотря на высокую
потенциальную опасность, ВПЧ являются условными патогенами, и носительство ВПЧ
свидетельствует не о наличии злокачественного процесса, а о высоком риске его
возникновения. Высокой клинической значимостью обладает диагностика вируса, так
как позволяет определить группу высокого онкогенного риска и низкого риска, т.
е. выявить тех, кому в первую очередь показано проведение ранней диагностики
рака, активных терапевтических и криохирургических комплексных мер, а также мер,
направленных на профилактику рака шейки матки.

Генитальные типы вирусов вызывают доброкачественные папилломы и кондиломы в
одних случаях и агрессивные плоскоклеточные карциномы в других, поэтому степень
онкологического риска ВПЧ разная в зависимости от типов. Наиболее онкогенными
типами являются 16-й, 18-й типы, при раке шейки матки они выявляются в 70%
случаев, также повышается риск возникновения злокачественного поражения вульвы,
влагалища и ануса [4]. Во многих случаях у одного и того же больного могут быть
выявлены множественные типы ВПЧ.

В России за последние 20 лет, несмотря на очевидную социальную значимость,
статистически объективной оценки распространенности и носительства ВПЧ нет.
Исследования, выполненные в соответствии с современными стандартами, появились
недавно и свидетельствуют о росте папилломавирусной инфекции в последнее
десятилетие на 45% [5]. Высокая частота абортов свидетельствует об игнорировании
современных способов контрацепции, небрежном отношении к репродуктивному
здоровью, что косвенно позволяет предположить высокую встречаемость
бессимптомных генитальных инфекций, в том числе и носительство ВПЧ [6].
Исследования, проведенные в разных городах России (Санкт-Петербург, Москва,
Нижний Новгород), подтверждают наибольший удельный вес заболеваемости с 18–29
лет, в сочетании с другими сексуально-трансмиссивными инфекциями. Наблюдения,
проведенные в Республике Мордовия с 2009 по 2014 гг., дают основания отметить,
что основной пик обнаружения ВПЧ генитального типа приходится на возраст 18–27
лет и как моноинфекция встречаются крайне редко.

Клинически все проявления ВПЧ делятся на видимые невооруженным глазом
проявления (клиническая форма) и невидимые, но при наличии соответствующей
симптоматики (субклиническую и латентную формы). Локализация аногенитальных
кондилом может быть различной. В первую очередь это места возможной мацерации,
малые половые губы, влагалище, клитор, устье уретры, область ануса, шейка матки,
прилегающие кожные покровы [7, 8]. Наиболее часто патология шейки матки,
обусловленная папилломавирусной инфекцией, течет в субклинической и латентной
формах. Именно поэтому проблема диагностики фоновых заболеваний остается
серьезной на сегодняшний день, так как представляет собой угрозу
прогрессирования заболевания.

Попадая в организм, ВПЧ не всегда приводит к наличию заболевания. Это
происходит при наличии предрасполагающих факторов: молодой возраст, раннее
начало половой жизни, частые незащищенные половые контакты, большое количество
половых партнеров, аборты в анамнезе, наличие других сексуально-трансмиссивных
заболеваний, курение, прием алкоголя, беременность. Установлен факт развития
вирусной инфекции на фоне изменений в иммунной системе организма, что
естественно обусловливает необходимость иммунокоррекции при папилломавирусной
инфекции [9]. Биологические факторы, такие как незрелость местных барьерных
механизмов защиты, наличие цервикальных эктопий, неадекватная продукция
цервикальной слизи, незрелость иммунного ответа, подверженность микротравмам,
все это коррелирует с распространенностью ВПЧ-инфекции.

Сложность общей проблемы терапии папилломавирусной инфекции и в настоящее
время остается актуальной ввиду дороговизны, малой эффективности и
некомфортности способов лечения. Ни один из существующих методов лечения не
превосходит другой, и частота рецидивов велика [10]. При назначении лечения
необходимо руководствоваться предпочтениями пациента, эффективностью лечения,
удобством в применении, нежелательными эффектами и, наконец, стоимостью.

Не вызывает сомнений необходимость удаления патологических образований, хотя
локальная деструкция очагов позволяет излечить только участок эпителия с
манифестацией вирусом, тогда как в окружающих тканях остается резервуар ВПЧ в
неактивном состоянии.

Несмотря на большой выбор методов лечения, процент рецидивов остается
высоким, хотя может оказаться и реинфекцией [11]. Не выработаны четкие
рекомендации по лечению и наблюдению за женщинами с латентной ВПЧ, остается
открытым вопрос о возможных вариантах назначения терапии при отсутствии
клинических проявлений инфекции в сочетании с эктопиями шейки матки.

Цель нашего исследования — изучение диагностических критериев у женщин с
фоновыми процессами шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией,
а также оценка эффективности комплексной терапии, основанной на применении
деструктивных методов лечения, противовирусного и иммуномодулирующего
препаратов.

Материалы и методы исследования

Нами проведено обследование 240 женщин репродуктивного возраста (18–44 лет) с
доброкачественной патологией шейки матки, 160 исследованных из них были с
эктопией шейки матки. Немаловажным критерием было наличие родов в анамнезе,
минуя операции путем кесарева сечения. Пациентки с эктопией шейки матки были
разделены на 3 группы: 1-я группа — 80 женщин с диагнозом «эктопия шейки матки»,
в лечебную тактику которых входил метод криодеструкции и радиоволновой метод
аппаратом «ФОТЕК Е81М». 2-я группа — 80 пациенток, имеющих эктопию шейки матки в
сочетании с ВПЧ урогенитального типа, лечебная тактика которых носила
аналогичную методику 1-й группы исследованных. 3-я группа пациенток наряду с
деструктивными методами велась в соответствии с противовирусной и
иммуномодулирующей терапией. В алгоритм обследования групп женщин было включено:
бактериоскопическое и бактериологическое исследование мазков, цитологическое
исследование мазков, расширенная кольпоскопия, прицельная биопсия шейки матки с
гистологической верификацией биоптата, диагностика отделяемого уретры и
цервикального канала с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР),
иммуноферментного анализа крови (ИФА).

Критериями исключения из исследования были: тяжелые нарушения функции сердца,
легких, печени и почек в стадии декомпенсации; беременность; прием
противовирусных и иммуномодулирующих препаратов в течение предшествующих 6
месяцев.

Для цитологического исследования материал забирали из цервикального канала,
переходной зоны и экзоцервикса с помощью одноразовой цервикальной щеточки
cyto-brush.

Забор материала для морфологической оценки осуществлялся с помощью биопсийной
петли широкополосного радиоволнового аппарата «ФОТЕК Е81М», который позволил
получить качественный материал, без участков обугливания и значительной
деструкции тканей.

Контроль эффективности лечения проводился через 3, 6, 12 месяцев.

Результаты и обсуждения

В период обследования все женщины имели опыт сексуальных отношений. С целью
оценки сексуального поведения был проведен анализ числа половых партнеров в
анамнезе, учитывая половой путь передачи ВПЧ-инфекции.

Трое и более половых партнеров в анамнезе имели пациентки 1-й группы в 24,5%
случаев, во 2-й и 3-й группе 60–83,5% обследованных. Опрос на наличие в анамнезе
ВПЧ у пациенток и их партнеров показал, что во 2-й и 3-й группе в 37% случаев
наблюдалась клиническая форма папилломатоза.

Несовершенство иммунологических реакций в организме, частая смена половых
партнеров обуславливают высокую частоту заболеваний, передаваемых половым путем,
в обеих группах.

Обращает на себя внимание высокая частота патологии шейки матки в анамнезе
пациенток 2-й и 3-й групп исследований, лечение которым проводилось ранее.
Эктопия, эндо- и экзоцервицит, эктропион наблюдались в 44,3% случаев.

Интересен факт контрацептивного анамнеза пациенток обследованных групп: в 1-й
группе пациентки в 67,5% случаев пользовались барьерным методом контрацепции,
24,3% — принимали комбинированные оральные контрацептивы, 3,7% — пользовались
физиологическим методом и 4,5% женщин на момент проведения обследовании и
лечения не имели половых контактов. Во 2-й и 3-й группах обследованных
превалировали пациентки с применением комбинированных оральных контрацептивов —
34,5%; барьерный метод контрацепции, а именно применение презервативов,
использовали 15,4% женщин; 47,1% исследуемых не использовали никакие из методов
контрацепции и 3% пациенток в течение исследования не имели половых контактов.
Репродуктивный анамнез данных групп пациенток существенных особенностей не
представлял, однако следует заметить, что во 2-й и 3-й группах исследованных
число прерываний беременности превышало в 1,8 и 2,9 раза соответственно
показатель 1-й группы. Вероятно, искусственный фактор травматизации шейки матки
способствует проникновению ВПЧ в поврежденный эпителий, что создает
неблагоприятные условия в процессе лечения шейки матки, возможность рецидива и
осложнений фоновых процессов впоследствии.

Диагностика эктопий шейки матки, включающая в себя цитологическое
обследование, была представлена простой пролиферацией цилиндрического эпителия,
нейтрофилами и в некоторых случаях гистиоцитарными элементами. Во 2-й и 3-й
группах в 2,5% цитологических обследований диагностирована дисплазия от 1-й до
3-й степени. В целях разрешения спорных результатов цитологического,
кольпоскопического исследований всем пациенткам было проведено ДНК-типирование
вируса папилломы человека методом ПЦР, что позволяло выявить женщин с повышенным
риском развития в будущем цервикальной интраэпителиальной неоплазии и выбрать
оптимальную стратегию ведения пациенток с назначением противовирусной терапии.
1-я группа пациенток с отрицательным результатом ВПЧ методом ПЦР. 2-я и 3-я
группы женщин с положительным результатом ВПЧ, от низкоонкогенного до
высокоонкогенного типов вируса, в 79,9% случаев.

Гистологический материал биоптата шейки матки представлен в 89% случаев во
2-й и 3-й группах паракератозом, дискератозом, койлоцитозом и воспалительной
реакцией эпителия. В 1-й группе у 12% пациенток наблюдался слабовыраженный
паракератоз, в 66,3% — прогрессирующая псевдоэрозия шейки матки с выраженным
воспалением и в 11,7% папиллярная либо железистая эктопия шейки матки с
эпидермизацией.

Лечение

Лечение пациенток 1-й группы включало в себя криодеструктивный метод, метод
радиоволнового лечения шейки матки аппаратом «ФОТЕК Е81М», пациенткам 2-й группы
назначался аналогичный метод лечения, но с учетом положительной ПЦР-диагностики
противовирусная терапия не назначалась. Пациентки 3-й группы наряду с
деструктивными методами лечения получали курсовые дозы противовирусных и
иммуномодулирующих препаратов. Результат лечения оценивали через 3, 6, 12
месяцев. Оценивали процесс регенерации шейки матки в условиях проведения
контрольной кольпоскопии, через 6 месяцев после лечения назначали повторное
обследование ПЦР, через 10–12 месяцев повторяли цитологическое исследование.

Пациентки 3-й группы наряду с деструктивными методами лечения получали
комбинированную противовирусную и иммуномодулирующую терапию. За 7–10 дней до
проведения радиоволновой деструкции шейки матки либо криодеструкции назначался
противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс) по схеме. Механизм
противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и
фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. В
результате чего в клетке нарушается синтез вирусных белков и снижается
интенсивность размножения вируса. Способ применения и дозы: по 2 таблетки (1000
мг) 3 раза в день внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды.
Продолжительность лечения составляла 10 дней. Далее проводили 2 аналогичных
курса с интервалом в 14 дней. Противопоказанием к назначению препарата была
повышенная чувствительность к компонентам препарата. На пике проведения
деструкции шейки матки назначали препарат Имунофан. Аптечная сеть
иммуномодуляторов пестрит множеством препаратов, и вопрос иммунотерапии
индивидуален в каждом конкретном случае. Наш выбор был основан на свойстве
препарата оказывать иммуностимулирующее, детоксикационное действие,
инактивировать свободнорадикальные и перекисные соединения. Действие Имунофана
основано на нормализации работы иммунной и окислительно-антиокислительной систем
организма. Способ применения и дозы препарата: Имунофан назначали курсами
внутримышечно или ректально в разовой суточной дозе 50 мкг (1 ампула) и 100 мкг
(1 свеча) в течение 10 дней, либо через день в течение 20 дней. Повторный курс
рекомендовали через 3 месяца. Противопоказанием к назначению препарата была
индивидуальная непереносимость.

Критериями положительной динамики считали: исследование признаков
эпидермизации при проведении контрольной кольпоскопии, уменьшение площади
поражения; отсутствие изменений в мазках при цитологическом исследовании;
отрицательный результат обнаружения ДНК вируса папилломы человека при
диагностике соскоба из уретры и цервикального канала методом ПЦР.

При подведении итогов в лечении пациенток трех исследуемых групп нами
выявлено: в 1-й и 3-й группах процесс регенерации шейки матки наблюдался в 85,3%
и 74,8% случаев соответственно. Цитологическое исследование в данных группах
имело положительные результаты, практически в 90% случае цитограмма была без
каких-либо особенностей. ПЦР-диагностика, проведенная контрольно через 12
месяцев после лечения в 3-й группе, дала следующие результаты: в 13,4% ВПЧ-тест
высокого онкогенного риска был позитивным и в 7,5% наблюдался позитивный
низкоонкогенный тест. Во 2-й группе исследованных в 64% случаев полноценной
эпителизации шейки матки добиться не удалось, вероятна связь низкого потенциала
резервных клеток эпителия и персистенции вируса. ВПЧ-тест существенных
результатов не имел после деструктивных методов лечения и был позитивным в 93,7%
случаев. При наблюдении за пациентами 2-й группы в течение 5–6 месяцев, частота
рецидива генитальных папиллом составила до 56% и коррелировала с типом вируса, а
именно с высокоонкогенными типами.

Выводы

• Назначение противовирусной и иммуномодулирующей терапии в комплексном
  лечении фоновых заболеваний шейки матки в сочетании с папилломавирусной
  инфекцией, ввиду высокой ее распространенности, проведение деструктивных
  методов терапии позволяет добиться хорошего клинического эффекта с достоверным
  снижением частоты рецидивов папилломавирусной инфекции по отношению к
  традиционной монодеструкции. Позволяет, возможно, снизить заболеваемость
  предраком и раком шейки матки за счет снижения уровня репликации ДНК и
  экспрессии генов вируса, блокируя механизм злокачественной трансформации
  поврежденных клеток. Активирует иммунологические процессы в организме,
  направленные в свою очередь на инактивацию папилломавирусной инфекции;
• проводить скрининг на ВПЧ методом ПЦР всем женщинам с аногенитальнами
  проявлениями вируса и фоновыми процессами шейки матки;
• давать рекомендации по использованию барьерных методов контрацепции и
  ограничению случайных половых контактов.

Литература

1. Апгар Б. С., Броцман Г. Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия.
   Иллюстрированное рук-во. М.: Практическая медицина, 2012.
2. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология
   шейки матки. Рук-во для практикующего врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 144 с.
3. Parkin D. M., Bray F. The burden of HPV-related cancers //
   Vaccine. 2006; 24: 3: 11–25.
4. Коколина В. Ф., Малиновская В. В. Папилломавирусная инфекция.
   Пособие для врачей. М.: 2008. С. 44.
5. Дамиров М. М. Кольпоскопия. Рук-во для врачей. М.: БИНОМ, 2013.
   256 с.
6. Кубанова А. А., Бутов Ю. С., Радзинский В. Е. и др.
   Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный взгляд с позиций
   доказательной медицины // Consilium Medicum. 2011; 1: 14–16.
7. Кулаков В. И., Лопатина Т. В., Аполихина И. А. Папилломавирусная
   инфекция гениталий у женщин. М., 2007. 106 с.
8. Moscicki A. B. Ma Y., Jonte J., Miller-Benningfield S., Hanson E., Jay
   J., Farhat S. The role of sexual behavior and HPV persistence in
   predicting repeated infections with new HPV types // Cancer Epidemiol
   Biomarkers Prev. 2010; 19: 8: 2055–2065.
9. Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Франк Г. А. Предрак шейки матки.
   М., 2001. 118 с.
10. Профилактика рака шейки матки: Рук-во для врачей. М.: МЕД пресс-информ,
    2008. 56 с.
11. Русакевич П. С., Ерохина О. А., Шелкович С. Е. Роль
    цитологического метода в исследовании шейки матки: учеб.-метод. пособие. Ч. 1.
    Минск: БелМАПО, 2013. 112 с.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач