Дефицит витамина D у детей c ожирением: следствие или причина? | Каннер Е.В., Максимов М.Л., Каннер И.Д., Горелов А.В.

Введение

В настоящее время эпидемия ожирения у детей стала одной из наиболее тревожных проблем общественного здравоохранения [1, 2]. Известно, что избыточная масса тела в детском и подростковом возрасте является важным фактором риска ожирения во взрослом возрасте, а также развития сопутствующих заболеваний [2]. Прогнозируется, что в течение следующего десятилетия во всем мире 254 млн детей и подростков (в возрасте 5–19 лет) будут страдать ожирением [3, 4]. В европейских странах, оцененных в рамках программы COSI (Childhood Obesity Surveillance Initiative — Инициатива Европейского регионального бюро ВОЗ по эпиднадзору за детским ожирением), распространенность избыточной массы тела (включая ожирение) у детей в возрасте от 7 до 9 лет составила 29% для мальчиков и 27% для девочек [5]. По данным M. de Onis et al. [6], из 43 млн детей с ожирением около 35 млн проживают в развивающихся странах, а около 17,5 млн живут в Азии. Детское ожирение постоянно растет в азиатских странах, и этот список возглавляет Китай, где детское ожирение увеличилось на 0,45% и 0,16% у девочек и мальчиков соответственно [7]. Недавнее исследование показало, что 15% и 5% детей школьного возраста страдают ожирением в странах Северной Америки и Европы соответственно [8]. Греция, США, Италия и Мексика занимают лидирующие позиции по детскому ожирению [9]. C. B. Turer et al. [10] в 2013 г. сообщили, что ожирение среди детей неожиданно увеличилось с 6,5% до 18% в Северной Америке. В настоящее время 30% детей в Северной Америке страдают ожирением [9]. Распространенность недостаточности витамина D среди детей и подростков с ожирением исключительно высока: 96,0% — в Германии, 78,4% — в США и до 92,0% — в РФ [9, 11].

Некоторые исследования показывают, что ожирение у детей увеличилось из-за пандемии COVID-19. Когортное исследование лиц в возрасте от 5 до 17 лет [12] выявило наибольшее увеличение веса, что подтверждает результаты, полученные S. J. Lange et al. [13] для детей и подростков в возрасте от 6 до 11 лет, у которых был самый высокий прирост индекса массы тела (ИМТ) по сравнению с другими возрастными группами.

По данным ВОЗ, детское ожирение является серьезной проблемой общественного здравоохранения в XXI в. и связано со многими психосоциальными последствиями, такими как низкая самооценка, социальная изоляция, низкая успеваемость, проблемы со сверстниками и депрессия [14, 15]. Ожирение у детей также коррелирует с неинфекционными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, жировая болезнь печени, рак, рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания, ранний синдром поликистозных яичников у девочек, астма, остеохондроз и деформации костей (рис. 1) [14–18].

Синтез витамина D, метаболизм и его биологические функции

Наряду с актуализацией проблемы ожирения в последние десятилетия наблюдается повышение интереса к витамину D, который, являясь прогормоном, участвует в регуляции многих процессов в организме, в том числе влияет на гомеостаз кальция и фосфора [19–22]. Согласно современным данным, низкий уровень витамина D связан не только с патологией опорно-двигательного аппарата, но и с большим количеством неблагоприятных рисков для здоровья, подобных таковым при ожирении (артериальная гипертензия, сахарный диабет, онкологические, аутоиммунные и воспалительные заболевания, снижение иммунной защиты, повышенная смертность) [23, 24]. В свою очередь, патогенетическая роль витамина D в формировании ожирения и влияние жировой ткани на его метаболизм являются процессами взаимно обусловленными [25]. В связи с этим данные о распространенности дефицита витамина D, стратифицированные по категориям ИМТ, важны для дальнейшего прогнозирования формирования патологии, тактики лечения и профилактики коморбидных заболеваний [19].

Витамин D, являющийся гормоноподобным соединением, впервые был идентифицирован как витамин в начале ХХ в. Два основных биологических предшественника витамина D — это D₂ (эргокальциферол) и D₃ (холекальциферол). Витамин D₂ получают из растений, а витамин D₃ синтезируется в коже в присутствии ультрафиолетового излучения B (UVB) [26, 27]. Витамин D₃ является важным микроэлементом и жирорастворимым прогормоном. Очевидно, что 80% системного витамина D₃ поступает из эпидермиса, а остальные 20% — из рациона в виде D₂ [28]. Он фотохимически синтезируется в коже из 7-гидроксихолестерина под воздействием УФ-лучей при облучении солнечным светом [29]. В присутствии УФ-лучей с длиной волны от 290 до 315 нм происходит биохимическая реакция изомеризации пре-D₃ в D₃. Однако УФ-лучи действуют в течение ограниченного времени, которое также зависит от географической широты и сезона. Поэтому необходимо учитывать личные и экологические факторы, такие как пигментация кожи, одежда и использование солнцезащитного крема, чтобы максимально увеличить образование пре-D₃ в организме (рис. 2) [30]. После попадания в системную циркуляцию витамин D связывается с витамин-D-связывающим белком (ДСБ), а затем в печени превращается в 25-гидроксивитамин D₃ — 25(OH)D₃ — путем первого гидроксилирования. В основном статус пациента по витамину D определяется путем измерения концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке крови [31]. Однако 25(OH)D₃ биологически неактивен, и он транспортируется через ДСБ крови в почки, где происходит второе гидроксилирование для преобразования этой неактивной формы в биологически активную форму 1,25-дигидроксивитамин D₃ — 1,25(OH)₂D₃ — с помощью фермента 1α-гидроксилазы и непосредственно стимулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ) (см. рис. 2) [11, 31–33].

Период полувыведения 25(OH)D, основного циркулирующего метаболита витамина D, составляет 21–30 дней, в то время как период полувыведения 1,25(OH)₂D₃ составляет 4–15 ч [11], что обеспечивает гомеостаз кальция и фосфатов в сыворотке через почки, тонкий кишечник и кости.

Витамин D играет жизненно важную роль в организме человека и выполняет как геномные, так и негеномные функции. Витамин D связывается с рецепторами витамина D (vitamin D receptor, VDR), чтобы влиять на транскрипцию генов более чем в 30 различных клетках, включая кости, мышцы, кишечник, почки, кожу, легкие и т. д. С другой стороны, витамин D выполняет негеномные функции в печени, клетках паращитовидной железы, β-клетках поджелудочной железы, костях и кишечнике, где он действует как стероидный гормон, связываясь с VDR на клеточной мембране посредством активации путей передачи сигнала [33].

Витамин D как жизненно важный микроэлемент выполняет несколько важных биологических функций, включая рост и развитие человеческого организма [15]. Он регулирует гомеостаз костей, кальция и фосфора в организме, усиливая резорбцию костей, увеличивая всасывание кальция и фосфора в кишечнике и уменьшая выведение этих двух минералов почками, тем самым предотвращая рахит и остеомаляцию [18, 29]. Помимо этой функции, витамин D также играет важную роль в регуляции различных физиологических процессов, таких как иммунная модуляция, пролиферация и дифференцировка клеток [34]. Стимуляция большинства иммунных клеток обусловливает экспрессию VDR, а связывание с этими VDR витамина D обеспечивает иммуномодулирующую функцию путем модулирования иммунитета хозяина и регуляции воспалительного каскада [18]. Витамин D влияет на пролиферацию клеток, модулируя различные процессы, включая регуляцию клеточного цикла, апоптоз и клеточную дифференцировку. Кроме того, витамин D может опосредованно влиять на пролиферацию клеток, воздействуя на клеточные сигнальные молекулы, участвующие в клеточном цикле, апоптозе и дифференцировке [34]. Известно, что витамин D регулирует дифференцировку опухолевых и нормальных клеток. Экспериментальные и эпидемиологические данные показали, что витамин D оказывает защитное действие против рака, диабета, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний [18, 33]. Реализуя противоопухолевый эффект, витамин D способствует апоптозу и дифференцировке раковых клеток или ингибированию ангиогенеза, пролиферации и метастазированию раковых клеток [34].

Несколько исследований продемонстрировали благотворное влияние витамина D и его аналогов на сахарный диабет и 1, и 2 типа. Витамин D оказывает противодиабетическое действие путем подавления апоптотического разрушения β-клеток поджелудочной железы и увеличения секреции инсулина, а также IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста 1) [35, 36]. Аналог витамина D, парикальцитол, значительно снижал резистентность к инсулину и уровень глюкозы в плазме за счет модуляции воспалительных биомаркеров, включая фактор некроза опухоли α, C-пептид, панкреатический интерлейкин (ИЛ) 2, адипонектин, каталазу и снижение окислительного стресса [34]. Исследования показали, что витамин D может регулировать ренин-ангиотензиновую систему (РАС) и таким образом снижать риск гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний [37]. Витамин D оказывает благотворное влияние при сердечно-сосудистых заболеваниях за счет подавления протромботических факторов, таких как PAR-2, тромбоспондин, ингибитор активатора плазминогена и т. д., подавления белка 1, а также ингибирования пролиферации кардиомиоцитов и сердечной РАС [34, 35].

Взаимосвязь между уровнем витамина D и ожирением

Витамин D при ожирении имеет прямые и косвенные механизмы влияния. Он влияет на секрецию инсулина, чувствительность к инсулину и на системное воспаление [25].

Многие исследования показали, что низкий уровень 25(OH)D в сыворотке может привести к ожирению (ИМТ≥30 кг/м²) [38, 39]. После поправки на возраст, пол, лабораторную группу и месяц измерения оказалось, что увеличение ИМТ на каждую единицу связано со снижением концентрации 25(OH)D на 1,15% [40]. Обсуждается несколько гипотез механизма гиповитаминоза D в развитии ожирения на сегодняшний день. Поскольку витамин D является жирорастворимым, одна из теорий состоит в том, что высокое содержание жира в организме действует как резервуар для него и увеличивает его секвестрацию, тем самым формируя его низкую биодоступность [41]. Другое исследование показало, что содержание жира обратно пропорционально концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, что является более устойчивым, чем связь между 25(OH)D и ИМТ [40].

У людей с ожирением безжировая масса тела также увеличивается вместе с жировой массой в качестве адаптивной реакции на увеличение массы тела. Исследования на животных показали, что мышцы могут быть еще одним резервуаром витамина D у людей, поскольку жир и мышцы хранят 33% и 20% витамина D соответственно [42]. Другие обоснованные предположения заключаются в том, что ожирение связано с уменьшением воздействия солнечного света, ограниченной активностью на свежем воздухе или одеждой, препятствующей попаданию солнечного света, что снижает синтез витамина D в коже [43]. Одна из гипотез заключается в том, что у людей с ожирением синтез витамина D в печени может происходить с меньшей скоростью из-за стеатоза печени [44]. Другая альтернативная гипотеза объясняла, что когда жировая ткань секретирует более высокие уровни лептина и ИЛ-6 в кровообращении, то они могут оказывать ингибирующее действие на синтез витамина D через свои рецепторы [45].

Существует связь витамина D с ИМТ, размером тела и жировой массой. Очевидно, что эндокринный орган — жировая ткань, являющаяся хранилищем липидов в организме, секретирует различные биологически активные факторы, называемые адипокинами [46]. Из-за пластичной природы жировых клеток они могут быстро увеличиваться в размерах и количестве. При ожирении адипоциты увеличиваются с высокой инфильтрацией макрофагов и переключением в сторону провоспалительного фенотипа [46, 47]. Нарушение добавления и дифференцировки новых адипоцитов происходит при гипертрофии жировой ткани [48]. Более того, из разных исследований известно, что функция жировой ткани во многом зависит от функции витамина D [49].

Ретроспективное исследование с участием 229 детей (3–18 лет) с ожирением показало высокую распространенность у них дефицита витамина D. Анализ выявил, что более низкие уровни витамина D связаны с более высоким ИМТ и жировой массой. Кроме того, значительно более низкий уровень 25(OH)D наблюдался у тех, у кого было повышенное АД [50]. Взаимосвязь между статусом витамина D, ожирением и сахарным диабетом изучалась у 117 пациентов в Пакистане. Исследование показало статистически значимую разницу в статусе витамина D у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета. ИМТ также был обратно пропорционален низкому уровню витамина D [51]. Другое исследование с участием 1660 девятилетних корейских детей привело к аналогичным результатам, демонстрирующим, что низкий уровень витамина D связан с ожирением и метаболическим синдромом [52]. Была изучена взаимосвязь между ПТГ и витамином D у 133 детей с ожирением до и после потери веса. Исследователи обнаружили повышение уровня ПТГ и снижение уровня витамина D в зависимости от их веса, и это соотношение вернулось к норме после потери веса [53]. В Северной Америке 217 детей (от 2 до 18 лет) из клиники контроля веса приняли участие в ретроспективном исследовании для оценки их кардиометаболического, печеночного и психического здоровья, а также статуса витамина D в связи с ожирением. Среди детей с ожирением обнаружили высокую распространенность дефицита витамина D наряду с повышенным риском гипертонии, инсулинорезистентности и центрального ожирения [54]. Чтобы оценить взаимосвязь между витамином D и ИМТ, S. Konradsen et al. [55] провели поперечное исследование с участием 2187 человек, разделенных по ИМТ на 5 групп (<25, 25–29,9, 30–34,9, 35–39,9 и >39,9 кг/м²). По мере увеличения ИМТ наблюдалось достоверное снижение сывороточных 25(OH)D и 1,25(OH)₂D. Участники исследования с самым высоким ИМТ (>39,9 кг/м²) имели на 24% более низкий уровень 25(OH)D в сыворотке и на 18% более низкий уровень 1,25(OH)₂D, чем группа с самым низким ИМТ (<25 кг/м²). Исследование показывает, что уровень витамина D в сыворотке обратно пропорционален статусу ИМТ. В дальнейшем большинство исследований метаболизма витамина D и жировой ткани указывали на отрицательную тенденцию в их взаимосвязи, что подтверждается исследованиями детей из разных стран во всем мире.

Механизм действия витамина D при ожирении

Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что витамин D стимулирует ожирение, что приводит к увеличению ПТГ, способствуя притоку кальция в адипоциты и усиливая липогенез [56]. Адипоциты экспрессируют ферменты 1α-гидроксилазу и 24-гидроксилазу, которые ответственны за активацию и дезактивацию 25(OH)D. Ожирение может изменить активность этих ферментов, что вызывает снижение уровня 25(OH)D в сыворотке [57]. Кроме того, 1,25(OH)₂D модулирует адипогенез посредством VDR-зависимого ингибирования PPAR [58]. Было высказано предположение, что ПТГ подавляется при более низком уровне 25(OH)D в сыворотке у женщин с ожирением по сравнению со всем населением [59].

Несколько исследований показали, что витамин D с кальцием или без него не влияет на массу тела, когда уровень 25(OH)D составляет менее 50 нмоль/л, однако этого не наблюдалось, когда 25(OH)D превышал этот порог [57, 59–61].

Гены VDR обнаружены во многих тканях-мишенях, для которых сывороточный 25(OH)D распределяется в жир, мышцы и многие другие ткани [62]. Хотя люди с ожирением получают то же количество солнечного света и синтезируют такое же количество витамина D, что и люди с нормальным весом, но распределение происходит в большем объеме, что приводит к снижению уровня 25(OH)D в сыворотке. Аналогичная разница наблюдалась в случае перорального приема витамина D у людей с ожирением и с нормальным весом [63]. Таким образом, более низкий уровень 25(OH)D можно объяснить большим объемом распределения в тканях у людей с ожирением по сравнению с людьми с нормальным весом.

Ожирение может быть причиной изменения связывания белка и более быстрого метаболического клиренса 25(OH)D, что вызывает снижение уровня 25(OH)D в сыворотке. У людей с ожирением уровень 25(OH)D в ответ на прием витамина D₃ напрямую зависит от дозы и размера тела: на каждую единицу увеличения 25(OH)D (нг/мл) требуется приблизительно 2,5 МЕ/кг [64]. Вышеупомянутый механизм предполагает, что контроль и лечение ожирения могут в значительной степени способствовать преодолению расстройств, вызванных дефицитом витамина D у детей.

Согласно национальной программе по коррекции недостаточности витамина D у детей и подростков в Российской Федерации, обновленной в 2021 г., профилактические дозы зависят от возраста. Установлены следующие профилактические дозы вне зависимости от вида вскармливания (не требуется пересчета дозы для детей на смешанном или искусственном вскармливании):

• 0–1мес: 500 МЕ/сут;

• 1мес. — 1 год: 1000 МЕ/сут;

• 1–3 года: 1500 МЕ/сут;

• 3 года — 18 лет: 1000 МЕ/сут.

Результаты проведенного метаанализа показали, что ожирение обусловливает риск отсутствия пользы от приема витамина D независимо от дозы и продолжительности приема [65].

Однако, учитывая тот факт, что наличие взаимосвязи между ожирением и уровнем обеспеченности витамином D не вызывает сомнения [66], необходимо выделять больных с ожирением в отдельную группу риска дефицита витамина D, определять у них уровень 25(OH)D в сыворотке крови и при наличии недостатка и дефицита безбоязненно назначать большие дозы холекальциферола. Одновременно с приемом препарата витамина D необходимо помнить о том, что снижение массы тела более чем на 5% от исходного значения способно само по себе положительно сказываться на уровне обеспеченности витамином D больных с ожирением [67].

Заключение

Таким образом, метаболические нарушения, связанные с ожирением, наиболее часто выявляемые у взрослых, обнаруживаются уже в младенчестве и подростковом возрасте. Факторы, способствующие дефициту витамина D и детскому ожирению, представлены отсутствием физической активности, снижением активности на свежем воздухе, меньшим воздействием солнечного света, нездоровым питанием и требуют изменения образа жизни. Принимая во внимание низкую стоимость и низкую частоту побочных эффектов добавок витамина D и заместительной терапии, наряду с адекватным питанием и графиком физических упражнений у пациентов с ожирением, определение уровня витамина D в сыворотке и назначение лечения при его дефиците будут разумным подходом, который также может рассматриваться как экономически эффективная терапия.

Сведения об авторах:

Каннер Екатерина Валерьевна — д.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Максимов Максим Леонидович — д.м.н., главный внештатный специалист — клинический фармаколог Министерства здравоохранения Республики Татарстан, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; профессор кафедры фармакологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.

Каннер Илья Дмитриевич — студент 5-го курса МГУ имени М.В. Ломоносова; 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

Горелов Александр Васильевич — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Контактная информация: Каннер Екатерина Валерьевна, e-mail: ekanner@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.08.2022.

Поступила после рецензирования 25.08.2022.

Принята в печать 19.09.2022.

About the authors:

Ekaterina V. Kanner — Dr. Sc. (Med.), senior researcher of the clinical division of infectious diseases, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3204-1846.

Maksim L. Maksimov — Dr. Sc. (Med.), chief external expert — clinical pharmacologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 36, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; Professor of the Department of Pharmacology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8979-8084.

Il’ya D. Kanner — 5-grade student of Lomonosov Moscow State University; 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4632-0547.

Aleksandr V. Gorelov — Academician of the RAS, Dr. Sc. (Med.), Deputy director for Research, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Professor of the Department of Childhood Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.

Contact information: Ekaterina V. Kanner, e-mail: ekanner@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 02.08.2022.

Revised 25.08.2022.

Accepted 19.09.2022.