Cпособы коррекции недостаточности витамина D у населения | Коденцова В.М., Рисник Д.В.

Введение

В отличие от других витаминов витамин D не только поступает с пищей, но и может синтезироваться в коже человека под действием ультрафиолетового излучения. Путем последовательного гидроксилирования из него образуется гормон — 1,25(OH)₂D (1,25-дигидроксихолекальциферол). Холекальциферол является прогормоном, его рецепторы (vitamin D receptor, VDR) имеются во многих тканях и клетках. Универсальное распределение рецепторов витамина D и ферментов метаболизма витамина D, большое количество генов, находящихся под контролем 1,25(OH)₂D, указывают на широкое разнообразие эндокринных эффектов витамина D [1].

Сниженная концентрация в плазме крови циркулирующей формы — 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) — фактор риска развития многих заболеваний (бронхиальная астма, аллергические заболевания, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, туберкулез, нейрокогнитивные расстройства, депрессия, рак простаты, молочной железы, кишечника, нарушения функций иммунной и репродуктивной систем, а также повышенная смертность) [2].

Дефицит витамина D у беременных женщин может привести к нежелательным последствиям (недоношенность, преждевременные роды, развитие гестационного сахарного диабета, рахит, повышенная восприимчивость к инфекциям, бактериальный вагиноз, синдром задержки роста плода, преэклампсия) [3].

Обеспеченность взрослого населения России витамином D

Критерии адекватной обеспеченности населения витамином D

Критерием дефицита витамина D является сывороточная концентрация 25(ОН)D <20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточности — 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л), адекватный уровень — >30 нг/мл (75 нмоль/л). Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови <12 нг/мл (30 нмоль/л) ассоциирована с риском рахита у детей / остеомаляции [4].

Распространенность недостаточности витамина D

Для населения России характерна высокая распространенность недостаточности витамина D вне зависимости от места проживания и сезона года.

В результате обследования 40 878 пациентов 21–45 лет в 2014–2018 гг. из 105 городов России дефицит витамина D был обнаружен у 35%, недостаточность — у 30,9%, среди лиц старше 45 лет дефицит имели 37,3%, а недостаток — 30,2% [5]. Дефицит витамина D был выявлен у 70,9% жителей Омска [6]. В целом по стране дефицит и недостаточная обеспеченность выявляются у 60–92% обследованных взрослых россиян [7].

Распространенность недостаточности витамина D у пациентов с различными заболеваниями (депрессивное расстройство, хроническая сердечная недостаточность, рассеянный склероз, псориаз и псориатический артрит, ожирение, артериальная гипертензия, воспалительные заболевания пародонта, сахарный диабет 2 типа), а также у лиц, находившихся на учете в противотуберкулезном диспансере, еще выше, чем среди здорового населения [8]. Дефицит и недостаточность витамина D обнаруживаются у всех женщин с бесплодием. У пациенток с преэклампсией, невынашиванием беременности дефицит и недостаточность витамина D встречаются в 5–6 раз чаще, чем у женщин с нормально протекающей беременностью [9].

Частота гиповитаминоза D у больных в критическом состоянии (интенсивная терапия, пневмония и сепсис, искусственная вентиляция легких) выше, чем в общей популяции [8]. Выживаемость пациентов отделения реанимации с недостаточностью витамина D меньше, чем у пациентов с концентрацией витамина D в плазме крови >20 нг/мл [8].
Дефицит витамина существенно увеличивал продолжительность пребывания пациентов хирургического отделения в стационаре [8]. Через 1 год от начала лечения риск смерти у пациентов с дефицитом, поступивших в критическом состоянии, был в 1,6 раза выше, чем у обеспеченных витамином D пациентов [8].

При обследовании почти 56 000 жителей стран Европы, расположенных между 35° и 69° с. ш., у 13% концентрация в сыворотке крови 25(ОН)D не достигала 30 нмоль/л, а у 40% была ниже 50 нмоль/л [10, 11].

Необходимость повышения физиологической нормы потребления витамина D

Рекомендуемая норма потребления (РНП) — величина необходимого суточного потребления витамина, достаточная для удовлетворения физиологических потребностей большинства населения. Величины РНП устанавливаются на основании научных данных, опыта других стран.

Анализ РНП витамина D в разных странах [12] вы­явил четкую тенденцию к их увеличению (рис. 1).

Кривые распределения величин РНП витамина D для взрослых в обновленных нормативных документах сдвинуты вправо, в сторону увеличения потребления (рис. 1). В более поздних (<10 лет) обновленных рекомендациях медиана РНП для лиц в возрасте >65 лет (75 лет) составляет 800 МЕ. В 2016 г. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority, EFSA) установило величину РНП для пожилых, беременных и кормящих женщин — 600 МЕ/сут [13].

РНП 10 мкг/сут установлена в 2012 г. в странах с традиционно высоким потреблением рыбы и морепродуктов (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция, Гренландия), однако для лиц старше 75 лет при недостаточной инсоляции рекомендовано 20 мкг/сут. В Австралии, территория которой расположена в благоприятных для эндогенного синтеза витамина D условиях (от 10^о до 39^о ю. ш.), в соответствии с национальными рекомендациями 2005 г. РНП составляет 5 мкг, для лиц старше 51 года — 10 мкг, для лиц старше 70 лет — 15 мкг. Обследование 30 023 пациентов в Австралии, проведенное в 2014–2017 гг., показало, что дефицит витамина D (менее 25 нмоль/л) имели от 3 до 9,1% обследованных, у 40,2% обследованных уровень превысил 75 нмоль/л [14].

Действующая в РФ норма физиологической потребности 10 мкг (МР 2.3.1.2432–08) обеспечивает поддержание скелетных функций, однако не позволяет достичь уровня 25(ОН)D в крови, достаточного для проявления внескелетных (некальцемических) функций. Поскольку большинство россиян имеет сниженный уровень витамина D в крови, с учетом рекомендаций EFSA и величин РНП, принятых в США и странах Европы (Испания, Германия, Австрия, Швейцария), составляющих не менее 15 мкг/сут, в России планируется повышение РНП витамина D для взрослого населения до 15 мкг (600 МЕ) [7].

В аналитическом обзоре R. Bouillon (2017) отмечается несоответствие между рекомендациями правительственных организаций и научных обществ (более высокие дозы) [12], что характерно и для нашей страны. Согласно клиническим рекомендациям Эндокринологического научного центра МЗ РФ и Российской ассоциации эндокринологов «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика» (2015) профилактической дозой для лиц 18–50 лет, подходящей для постоянного приема, не требующей коррекции при интенсивной инсоляции, поддерживающей концентрацию 25(ОН)D в крови >30 нг/мл, считается 600–800 МЕ витамина D. В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации по остеопорозу (2016) ежедневная доза витамина D₃, позволяющая увеличить уровень 25(ОН)D на 15–25 нмоль/л и не требующая контроля биохимических параметров, составляет 1000 МЕ. В Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» с целью антенатальной профилактики всем женщинам вне зависимости от срока гестации рекомендуется прием витамина D₃ в дозе 2000 МЕ/сут в течение всей беременности. По мнению экспертов Центральной Европы, для поддержания нормального статуса витамина D необходимо ежедневно добавлять к рациону взрослых по 800–2000 МЕ витамина D [15].

Способы оптимизации D-витаминного статуса населения

Обогащение витамином D пищевых продуктов массового спроса

Эффективным способом коррекции дефицита и оптимизации обеспеченности населения является обогащение витамином D пищевых продуктов массового потребления, специализированных пищевых продуктов для различных категорий населения (беременные и кормящие женщины, пациенты, спортсмены), а также прием витамина D в форме БАД к пище, в т. ч. витамин-D-содержащих витаминно-минеральных комплексов. Систематическое обогащение пищевых продуктов витамином D успешно внедрено многими странами (табл. 1).

В США, Великобритании, ФРГ, Италии, Бельгии осуществляется не только добровольное (по инициативе производителя, как это принято в нашей стране) обогащение, но и законодательно регламентированное обогащение витаминами пищевых продуктов массового потребления [18]. Население США и Канады более 60% всего потребляемого с пищей витамина D получает из обогащенных продуктов, в т. ч. 44% — за счет коровьего молока. Жители Великобритании до 40% витамина D получают за счет обогащенных маргаринов и кулинарных жиров. В результате недостаточность витамина D обнаруживается в США примерно у 6% населения (данные Национального обследования здоровья и питания, National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) [12].

Расчет показал, что максимально возможное суточное поступление витамина D из обогащенных продуктов не превышает 11 мкг/сут [19]. Примерно столько же за счет рациона получает среднестатистический гражданин США (около 11 мкг /сут) [18].

Эффективность применения обогащенных витамином D пищевых продуктов

В 11 рандомизированных контролируемых исследованиях доказано, что потребление пищи, обогащенной витамином D, повышает уровень 25(ОН)D в сыворотке крови как у молодых, так и у пожилых людей [20]. В исследованиях, проведенных в Дании в зимнее время с участием 782 детей и взрослых (возраст участников исследования составил от 4 до 60 лет), было показано, что потребление обогащенных витамином D молока и хлеба сопровождается повышением медианы потребления витамина D до 9,6 мкг/сут по сравнению с 2,2 мкг/сут в группе лиц, потреблявших традиционные продукты. Через полгода обогащения рациона лишь у <1% участников концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови не достигла 30 нмоль/л, тогда как в группе сравнения эта доля составила 25%. Частота обнаружения 25(ОН)D <50 нмоль/л составила 16% против 65% [21].

Проведенное в Бельгии исследование показало, что ежедневное потребление 1 порции обогащенного кальцием (400 мг) и витамином D (200 МЕ) йогурта является экономически выгодным для населения в возрасте старше 70 лет в отношении предотвращения остеопоротических переломов [8]. Анализ эффективности обогащения продуктов витамином D, проведенный во Франции, показал, что потребление двух обогащенных витамином D молочных продуктов приведет к снижению экономических затрат на лечение остеопоротических переломов у женщин старше 70 лет и мужчин старше 80 лет, их общее количество снизится на 65 тыс. у населения старше 60 лет [8].

Общая стоимость программы обогащения пищевой продукции витамином D (20 мкг/чел.) и кальцием (200 мг/чел.) в Германии оценивается в 41 млн евро в год, тогда как затраты на лечение переломов составили 356 млн евро в год [8]. Наибольшая экономия ожидается за счет предотвращенных переломов шейки бедра. По прогнозам, соотношение выгоды и затрат составит 9:1, ожидается предотвращение 37 тыс. переломов в год.

В Великобритании предложено обогащать витамином D пшеничную муку (10 мкг/100 г) [22]. Осуществление этого проекта будет более эффективным, чем обогащение молока, и приведет к снижению доли лиц с недостаточным потреблением витамина D с 93% до 50% и повышению концентрации 25(ОН)D в плазме крови с 20 до 27 нмоль/л.

Градации доз витамина D.  Дозозависимость эффекта

Инициативный характер производства в России обогащенных витаминами пищевых продуктов, их недостаточное количество и ассортимент [23] диктуют необходимость дополнительного приема витамина D. Благодаря недавно открытым физиологическим возможностям витамина D интерес к нему резко повысился, возник соблазн использования его в повышенных дозах.

Различают физиологические и лечебные (фармакологические) дозы витаминов. Физиологические дозы — это дозы, близкие к физиологической потребности организма или РНП, они предназначены для восполнения недостатка в рационе, предотвращения гиповитаминозов и полного обеспечения потребности организма. Лечебные (терапевтические) дозы, превышающие РНП в 10–100 раз, не только быстро ликвидируют авитаминоз, но и выступают в роли фармакологических веществ, оказывая положительное действие при некоторых патологических процессах (витаминотерапия) [24].

Риск болезни возникает как при недостаточном, так и при избыточном потреблении витамина (U-образная форма зависимости от дозы) [25]. Показано, что как уровень 25(ОН)D в сыворотке <20 нг/мл (50 нмоль/л), так и уровень >100 нмоль/л ассоциированы с развитием некоторых онкологических заболеваний [1]. Обнаружена U-образная зависимость между принимаемой дозой витамина D и частотой падений у 146 пожилых женщин европеоидной расы, ежедневно принимавших в течение 1 года витамин D₃ в диапазоне доз 400–4800 МЕ, в сравнении с принимавшими плацебо. Минимальное количество падений наблюдалось при приеме витамина в дозах от 1600 до 3200 МЕ/сут, однако при более высоких дозах (4000 и 4800 МЕ/сут) частота падений повышалась [1]. Общая смертность была достоверно выше у мужчин как с исходно низкой (<46 нмоль/л), так и с исходно наиболее высокой (98 нмоль/л) обеспеченностью витами-
ном D [26]. По другим данным, риск смертности постепенно снижался до минимума при концентрации 25(ОН)Dв сыворотке крови около 36 нг/мл и сохранялся вплоть до 70 нг/мл (175 нмоль/л) без признаков U- или J-образной зависимости [27].

Верхний допустимый уровень потребления — наибольший уровень суточного потребления витамина, не представляющий опасности для здоровья всех лиц из общей популяции. Верхний предел безопасного потребления — величина, безопасная для большинства здоровых людей, но выше которой у части людей через какое-то время могут проявляться побочные явления и симптомы токсичности. Для жирорастворимого витамина D пределы безопасного потребления невелики.

Величина максимального допустимого (переносимого) уровня потребления для взрослых, установленная EFSA, составляет 100 мкг/сут (4000 МЕ). Некоторые авторы высказывают опасения относительно использования высоких доз витамина D [28]. Необходимо учитывать все источники поступления с рационом, суммируя содержание в пище, обогащенных пищевых продуктах, БАД и/или витаминно-минеральных комплексах, лекарственных средствах [29].

Чрезмерно высокие фармакологические (вплоть до токсичных) дозы витамина D потенциально опасны, т. к. могут вызвать гиперкальциемию и образование камней в почках, кальцификацию мягких тканей и сосудистой системы и даже привести к летальному исходу. Несмотря на то, что максимальная суточная доза составляет 4000 МЕ/сут для взрослых, некоторые компании рекомендуют или изготавливают БАД (формулы) для ежедневного потребления с содержанием 5000–10 000 МЕ витамина D. Такие высокие дозы необязательно являются более эффективными или могут быть даже небезопасными [12, 30] при различных состояниях и заболеваниях.

На основании исследования кривых зависимости «доза витамина D — ответ» было установлено, что для достижения целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови 97% населения требуется прием 600–800 МЕ/сут [12]. Однако эта доза может оказаться недостаточной для лиц с ожирением. Ежедневный прием по 20 мкг витамина D₃ увеличил концентрацию 25(ОН)D₃ до 70 нмоль/л через 16 нед. [31]. По некоторым данным, увеличение потребления вита-мина D на каждые 100 МЕ сопровождается увеличением концентрации 25(ОН)D в сыворотке на 1–2 нмоль/л [20].

Все пожилые люди нуждаются в добавке витамина D, однако имеются разногласия в отношении дозы, которые варьируют от 200 до 2000 МЕ/сут, в соответствии с разногласиями относительно минимальной желаемой концентрации 25(ОН)D (от 25 до >100 нмоль/л) [32]. На основании анализа большого пула данных R. Bouillon et al. (2019) пришли к выводу, что умеренные дозы и ежедневное потребление витамина D у пожилых людей с его дефицитом могут незначительно улучшить мышечную функцию и снизить риск падения [1]. При этом оптимальную дозу и частоту приема для максимального снижения падений еще предстоит установить, т. к. при прерывистом приеме высоких доз или приеме доз, обеспечивающих высокие концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, наоборот, может увеличиться риск падения у пожилых людей европеоидной расы.

Регистрация витамина D в качестве биологически активной добавки к пище или лекарственного средства

Витамин D в зависимости от дозы и фармакологической формы может быть официально зарегистрирован в России в качестве БАД или лекарственного средства. Нелишне напомнить, что лекарственные препараты назначает врач при лечении заболеваний, а БАД предназначена для восполнения недостаточного потребления этого витамина с пищей и не требует назначения врачом. В показаниях к применению лекарственных форм витамина D₃ (холекальциферола) наряду с дефицитом витамина D указаны патологии, связанные с его недостаточностью: остеомаляция (профилактика); рахит (терапия и профилактика); остеопороз различного генеза (в составе комплексного лечения). Холекальциферол в виде БАД применяется только как дополнительный источник витамина D, хотя и БАД может успешно использоваться при лечении обусловленных дефицитом витамина D заболеваний.

При государственной регистрации к БАД предъявляются жесткие требования и проводится контроль на соответствие требованиям ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции», ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки», «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств». Он включает проверку нормативно-технической документации изготовителя на соответствие производства требованиям Международной организации по стандартизации (International Organization for Standardization, ISO) и Анализа рисков и критических контрольных точек (Hazard Analysis and Critical Control Points, НАССР), проверку всех ингредиентов рецептуры (разрешенные формы витаминов и минеральных веществ, ароматизаторов, подсластителей, отсутствие запрещенных компонентов и т. д.) на соответствие техническим регламентам. Проводится обязательный контроль содержания биологически активного вещества (витамина) аналитическими официально утвержденными методами в аккредитованной на их проведение лаборатории.

Обязательным условием регистрации БАД является аналитическое определение и соответствие показателей безопасности, а именно микробиологической чистоты, содержания токсичных элементов, хлорорганических пестицидов, полихлорированных бифенилов, показателей окислительной порчи (кислотное, перекисное число) требованиям ТР ТС 021/2011. Достоверная информация о БАД, прошедших государственную регистрацию и разрешенных к обороту в РФ, сведения об их гигиенической характеристике, области применения, дозировке и способе применения, противопоказаниях к применению размещены на официальном сайте Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) http://fp.crc.ru/.

Согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС суточная доза для витамина D в БАД к пище для взрослых не должна превышать 300% от РНП. В этом состоит одно из принципиальных отличий БАД от лекарственного средства, содержание витамина D в котором может существенно превышать РНП этого витамина. Состав и дозы некоторых распространенных форм витамина D, взятые из Государственного реестра лекарственных средств и инструкций по медицинскому применению препаратов, приведены в таблице 2.

Композиционный состав капель Вигантол^® и Детримакс^® Актив одинаков, витамин D в одном и другом случае растворен в триглицеридах среднецепочечных жирных кислот. 

Жидкие (так называемые водорастворимые) формы холекальциферола, зарегистрированные в качестве лекарственных средств, близки между собой по составу. Все они содержат несколько пищевых добавок (имеющих индекс Е), обеспечивающих перевод витамина D в мицеллярную форму. Аквадетрим^® содержит консервант — бензиловый спирт, который хотя и разрешен при производстве некоторых видов пищевой продукции (приложение 2 к ТР ТС 029/2012), но не разрешен при производстве БАД к пище. Д3-капелька^® содержит несколько пищевых добавок с индексом Е, обеспечивающих перевод витамина D в микроэмульсию, в т. ч. консервант Е218. ДэТриФерол содержит подсластитель.

В аналитическом обзоре различных лекарственных форм [33] отдается предпочтение таблетированным формам витамина D, т. к. спиртовые растворы после вскрытия упаковки вследствие испарения растворителя концентрируются. Проблема, обусловленная высокой вязкостью масляных растворов витамина D, решена за счет выпуска потребительской упаковки с помповым дозатором, обеспечивающим точность дозирования.

Факторы, влияющие на обеспеченность организма витамином D и эффективность дополнительного приема холекальциферола

Абсорбция перорально поступившего витамина D (55–99%) происходит в тонком кишечнике. Эффективность всасывания увеличивается при наличии в просвете тонкой кишки солей желчных кислот и жира. Линолевая и линоленовая кислоты могут увеличивать растворимость витамина D в мицеллах, и, как следствие, витамин D может дольше оставаться в мицеллах, что негативно сказывается на всасыва-
нии [34]. Усвоение зависит от наличия патологий желудочно-кишечного тракта, ожирения [34], обеспеченности другими микронутриентами, а также формы витамина D.

В исследованиях на крысах было обнаружено, что микрокапсулированная и масляная формы витамина D₃ обладают лучшей биодоступностью по сравнению с мицеллярным витамином D₃ [35]. У здоровых взрослых прием витамина D в масляном растворе приводил к большему повышению уровня 25(ОН)D, чем витамин D в порошке или растворенный в этаноле [36]. В исследованиях (в течение 1 мес.) у находящихся на грудном вскармливании доношенных и недоношенных детей 4–6 мес. обе формы витамина D₃ — и масляная (400 МЕ и 800 МЕ), и водорастворимая (500 МЕ и 1000 МЕ) — обеспечили профилактику клинических и биохимических (активность щелочной фосфатазы) признаков рахита в сравнении с показателями у детей, не получивших дополнительно витамин D₃ [37]. Однако в этом исследовании концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови не определяли, а доза мицеллированного холекальциферола была на 20% выше, чем доза в масляном
растворе.

Конечный эффект приема витамина D в отношении обеспеченности организма зависит от его дозы и продолжительности приема (эффект наступает примерно через 3–16 мес.). При физиологических дозах скорость гидроксилирования витамина D₃ в печени представляет собой экспоненту. В диапазоне физиологических доз витамина D₃ происходит постепенное повышение уровня 25(ОН)D, затем скорость образования транспортной формы витамина практически перестает зависеть от концентрации холекальциферола. При дальнейшем повышении дозы холекальциферола концентрация витамина D в сыворотке крови увеличивается, а избыток витамина D начинает накапливаться в жировой ткани в виде нативного соединения, откуда затем медленно высвобождается [38].

В образовании как транспортной, так и гормональной форм витамина D существенная роль принадлежит витаминам С, В₂ и другим витаминам [39, 40], а также магнию, которые необходимы для гидроксилирования исходной молекулы витамина D [41, 42]. При недостаточной обеспеченности организма этими микронутриентами снижается синтез транспортной и гормональной форм витамина D. Дефицит витамина В₂ у крыс приводил к снижению концентрации в сыворотке крови 25(ОН)D. Дефицит витамина С у морских свинок усиливал глубину алиментарного недостатка витамина D. Дефицит витаминов С, В₂, В₆ затруднял восстановление обеспеченности организма витамином D [40].

Прием поливитаминного комплекса, содержащего 10 мкг (400 ME) витамина D₃, и комплекса остальных витаминов у больных с сердечно-сосудистой патологией в течение 1 мес. обеспечил такой же прирост 25(ОН)D, как и применение водорастворимого витамина D в дозе 1000 ME [43].

Заключение

Дефицит витамина D является проблемой здравоохранения, которая затрагивает не только состояние опорно-двигательного аппарата [44, 45], но и широкий спектр острых и хронических заболеваний [46]. В России естественная инсоляция солнечными лучами спектра В недостаточна, а ассортимент обогащенных холекальциферолом пищевых продуктов невелик, в связи с этим необходим дополнительный прием этого витамина в адекватных дозах.

Благодарность

Публикация осуществлена при поддержке компании ООО «Юнифарм» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ. ООО «Юнифарм», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Юнифарм» может отличаться от мнения авторов и редакции.