Ацетил-L-карнитин в лечении периферической нейропатической боли: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (реферат) |

   Введение

    Периферическая нейропатическая боль обусловлена поражением периферических нервов, которое может быть результатом осложнений сахарного диабета, побочного действия лекарственных препаратов или иных состояний. Периферическая нейропатическая боль, хотя и не угрожает жизни, существенно влияет на ее качество. Она ассоциирована с большой распространенностью депрессии [1] и других психических расстройств, которые могут усугублять основное заболевание.
    В настоящее время основную стратегию лечения периферической нейропатической боли составляет симптоматическая терапия [2]. Однако, несмотря на высокую стоимость медикаментов и их потенциальное побочное действие, во многих случаях подобное лечение оказывается малоэффективным [3]. Поэтому поиск новых препаратов для купирования периферической нейропатической боли весьма актуален.
    Ацетил-L-карнитин играет фундаментальную роль в метаболизме жирных кислот в митохондриях и модулирует действие факторов роста нервов и нейротрансмиттеров в нервной системе [4]. Хотя в последние годы неоднократно предпринимались попытки использовать ацетил-L-карнитин для лечения диабетической и недиабетической периферической нейропатии, его эффекты остаются противоречивыми. Учитывая вышеизложенное, мы провели систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с целью определить эффективность и безопасность ацетил-L-карнитина по сравнению с плацебо или другими активными препаратами у пациентов с диабетической и недиабетической периферической нейропатией.

   Материал и методы

    Методология настоящего исследования соответствует положениям инструкции «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализа» (PRISMA).

   Поиск по базам данных

    Выполнен поиск релевантных статей по базам данных MEDLINE (1996–2014), EMBase (1974–2014) и CENTRAL (May 2014) вплоть до 27 июня 2014 г. с использованием комбинаций следующих ключевых слов: «карнитин», «нейро», «нейропатическая боль» и «нейропатия». Кроме того, осуществлялся поиск вручную по списку литературы с целью обнаружения дополнительных потенциально значимых исследований. Публикации проверяли на дублирование. Также определяли наличие перекрывающихся публикаций. Популяции пациентов считали перекрывающимися, если они имели одинаковые критерии: больница, автор, период наблюдения и разновидность вмешательства. В случае дублированных или перекрывающихся популяций пациентов мы включали в метаанализ более информативные или более поздние публикации.

   Критерии включения и исключения

    Подходящие исследования должны были удовлетворять следующим критериям: 1) относились к РКИ; 2) включались пациенты с диабетом и без диабета с периферической нейропатической болью, диагностированной по клинической картине и/или нейрофизиологическим изменениям конечностей; 3) назначался ацетил-L-карнитин (любой способ введения); 4) в качестве контроля использовались плацебо или другие положительные контрольные препараты; 5) для оценки первичной конечной точки применялась визуально-аналоговая шкала (ВАШ), в качестве вторичных конечных точек выступали побочные эффекты.
    В метаанализ включали только публикации на английском языке. Мы исключали: тезисы конференций, не содержащие оригинальных данных; исследования без адекватного анализа конечных точек; дублированные и перекрывающиеся публикации.

   Извлечение данных

    Два независимых исследователя (S.L. и Q.L.) просматривали все публикации, обнаруженные в ходе поиска. Разногласия устранялись путем консультации с третьим экспертом (H.T.). Данные из выделенных исследований отбирались независимым образом с использованием специальной формы. Регистрировались следующие характеристики исследований: первый автор, год публикации, название, дизайн, источник финансирования, страна, по пациентам — пол, средний возраст, индекс массы тела (ИМТ), вмешательство, численность в основной и контрольной группах, продолжительность периода наблюдения, критерии диагноза нейропатии, количество баллов по ВАШ и число побочных эффектов в каждой группе.

   Оценка риска смещения исследований

    Два исследователя (S.L. и Q.L.) независимо оценивали риск смещения каждого из включенных исследований с помощью инструмента «оценка смещения» из рекомендаций Кохрейновского сотрудничества [5], который включает 7 доменов (генерация рандомизационных последовательностей, сокрытие распределения испытуемых в группы вмешательства, ослепление испытуемых и медицинских работников, ослепление экспертов, предоставление сведений о неполных исходах, предоставление сведений о селективных исходах и «другое»). Инструмент снабжен понятными и четкими инструкциями, которые помогают оценить риск смещения как «высокий», «низкий» или «неопределенный». Разногласия в оценке устранялись путем обсуждения.

   Статистический анализ

    Статистический анализ осуществляли с помощью программного обеспечения Review Manager 5.2.7 (Копенгаген, Северный Кохрейновский центр, Кохрейновское сотрудничество, 2012). Для характеристики непрерывных данных для каждого исследования вычислялось среднее отклонение (MD) и 95% доверительный интервал (ДИ). Гетерогенность исследований изначально оценивалась графически путем анализа форест-графиков, а затем с использованием критерия однородности хи-квадрат (χ2) и индекса несовместимости (I2) [6]. Исследования считались статистически достоверно гетерогенными при Р50%. Исследования объединялись в пул с помощью модели со случайными эффектами [7] при наличии статистической или иной гетерогенности или с помощью модели с фиксированными эффектами во всех иных случаях [8]. Анализ по подгруппам проводили в зависимости от причины нейропатии (сахарный диабет или иное) и способа введения ацетил-L-карнитина. Для оценки стабильности результатов анализировалась чувствительность путем исключения одного исследования за раз.

   Результаты исследования

    На рисунке 1 представлены результаты отбора статей. После скрининга 717 статей подходящими были признаны 3 статьи [9–11], в которых сообщалось о 4 РКИ с участием 523 пациентов. В 3 исследованиях участвовали пациенты с диабетической периферической нейропатией [9, 10], а в одном — пациенты с периферической нейропатией, вызванной действием противовирусных препаратов [11]. Только в 1 исследовании [11] были представлены данные о возрасте испытуемых (в среднем 44,4 года) и ИМТ (в среднем 23,88 кг/м², табл. 1). Во всех исследованиях эффекты ацетил-L-карнитина сравнивались с эффектами плацебо. В ходе 2 исследований [9] ацетил-L-карнитин вводился перорально, в ходе других 2 исследований [10, 11] — последовательно внутримышечно и перорально. Продолжительность периода наблюдения варьировала от 14 дней до одного года.
    Результаты оценки качества представлены на рисунке 1 и в таблице 2. Только 1 исследование [10] оказалось лишено всех вариантов смещения за исключением того смещения, о котором в нем сообщалось. Что касается других исследований [9, 11], то по ним остались вопросы относительно смещения отбора, смещения оценки, смещения обнаружения и селективного смещения.

   Влияние ацетил-L-карнитина на болевой синдром

    Во всех 4 исследованиях [9–11] влияние ацетил-L-карнитина на болевой синдром оценивали по ВАШ. Несмотря на отсутствие статистически достоверной гетерогенности исследований, для анализа была использована модель со случайными эффектами, поскольку популяции испытуемых были разными. Совокупные результаты свидетельствуют о том, что ацетил-L-карнитин уменьшает болевой синдром по сравнению с плацебо, причем разница статистически достоверна (MD по ВАШ 1,20; 95% ДИ 0,68–1,72; P

    Анализ по подгруппам осуществляли путем РКИ в зависимости от генеза периферической нейропатии (диабетическая или недиабетическая). В 3 исследованиях [9, 10] участвовали пациенты с диабетической периферической нейропатией, в 1 исследовании [11] — пациенты с недиабетической периферической нейропатией. В подгруппе с диабетом не обнаружено достоверной гетерогенности исследований (I²=0%, P=0,38), в связи с чем была выбрана модель с фиксированными эффектами. Результаты анализа (табл. 3) свидетельствуют о том, что у пациентов с диабетом, получавших ацетил-L-карнитин, сумма баллов по ВАШ достоверно уменьшилась по сравнению с суммой баллов у пациентов из группы плацебо (MD -1,47; 95% ДИ -1,87; 1,06, P

    Также был проведен анализ по подгруппам в зависимости от способа введения ацетил-L-карнитина. В ходе 2 РКИ [10, 11] ацетил-L-карнитин вводили последовательно внутримышечно и перорально, в ходе 2 других [9] — только перорально. Влияние способа введения на сумму баллов по ВАШ оказалось одинаковым (MD 1,19; 95% ДИ 0,34–2,04; P=0,006 и MD 1,15; 95% ДИ 0,33–1,96; P=0,006).

   Побочные явления

    Между группами лечения не было выявлено статистически достоверной разницы по частоте встречаемости побочных эффектов (табл. 4).

   Обсуждение результатов

    Периферической нейропатической боли придается особое значение в силу того, что она доставляет пациентам страдания, оказывая существенное влияние на качество жизни [12]. Одной из основных причин этого болевого синдрома является сахарный диабет. Примерно треть пациентов с сахарным диабетом испытывают нейропатические боли [13]. Хотя ацетил-L-карнитин часто назначают при периферической нейропатической боли, этот препарат не упоминается в большинстве современных руководств по лечению болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии [14]. Мы не встречали среди научных публикаций ни одного систематического обзора, в котором рассматривалось бы влияние ацетил-L-карнитина на периферическую нейропатическую боль. Учитывая это, мы отобрали и проанализировали все значимые РКИ и выяснили, что ацетил-L-карнитин эффективно и безопасно облегчает болевой синдром при периферической нейропатии.
    Ацетил-L-карнитин необходим для метаболизма жирных кислот в митохондриях. Он способен повышать болевой порог за счет активации холинергических влияний [15], что, как считают, связано с экспрессией гена GRM2 [16]. Дефицит карнитина приводит к подавлению выработки энергии вследствие нарушения деградации жирных кислот [17] и, по сообщениям, ассоциирован с развитием сахарного диабета и его осложнений [18]. У пациентов с диабетической ретинопатией, диабетической нейропатией и сахарным диабетом в сочетании с гиперлипидемией существенно снижен уровень общего и свободного карнитина по сравнению с пациентами с диабетом без осложнений или сопутствующих заболеваний. Результаты ряда обсервационных исследованай свидетельствуют о явном облегчении симтоматики после назначения ацетил-L-карнитина пациентам с периферической нейропатической болью [19–21].
    Как было продемонстрировано в ходе нашего метаанализа, ацетил-L-карнитин статистически достоверно уменьшает сумму баллов по ВАШ. И хотя подсчет суммы баллов по этой шкале субъективен, доказано, что ВАШ — это новый достоверный способ оценки симптоматики при периферической нейропатической боли, т. е. таким больным можно помочь путем назначения ацетил-L-карнитина. Результаты другого исследования [21], в котором использовали модифицированную краткую форму опросника боли Макгилла, свидетельствуют о значительном уменьшении болевого синдрома через 3 нед. после начала лечения ацетил-L-карнитином по сравнению с исходным уровнем. В ходе ряда других исследований [10, 21–23] в группах получавших ацетил-L-карнитин и плацебо сравнивали данные электромиографии — стандартного исследования при периферической нейропатической боли [14]. Данные электромиографии позволяют говорить о существенном повышении скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервам на фоне лечения ацетил-L-карнитином. Абстрагируясь от периферической нейропатической боли, упомянем, что корешковую боль можно облегчить с помощью ацетил-L-карнитина [24, 25].
    Согласно результатам анализа по подгруппам, пациенты с периферической нейропатической болью на фоне сахарного диабета, по-видимому, лучше реагируют на ацетил-L-карнитин, чем пациенты с болевым синдромом иного генеза, что соотносится с выводами последних систематических обзоров [26, 27]. Так, результаты одного из обзоров по диабетической нейропатии [26], который включал 2 РКИ [10, 28], свидетельствуют о том, что ацетил-L-карнитин облегчает болевой синдром при нейропатии. Впрочем, результаты другого обзора, по ВИЧ-ассоциированной нейропатии, который включал 1 РКИ [11], не демонстрируют превосходства ацетил-L-карнитина перед плацебо. Эту разницу можно объяснить восстановлением уровня карнитина у пациентов с периферической нейропатической болью диабетического генеза. Поскольку в обзоре ВИЧ-ассоциированной нейропатии [11] речь шла только об 1 РКИ, неэффективность ацетил-L-карнитина также может быть связана с ограничениями самого исследования, такими как низкая доза препарата и короткий период наблюдения. Как бы то ни было, выводы неоднозначны из-за ограниченного объема данных. Результаты другого анализа по подгруппам указывают на то, что пероральный прием ацетил-L-карнитина оказывает тот же эффект, что и последовательное применение (внутримышечное и пероральное), но пероральный прием удобнее.
    Вопрос об эффективной дозе ацетил-L-карнитина пока остается открытым. Однако результаты исследований, включенных нами в метаобзор, демонстрируют больший эффект от дозировки более 2000 мг/день [9, 10], в то время как при дозе менее 1500 мг/день суммы баллов по шкале ВАШ (величина Р неизвестна) уменьшается не столь выраженно [9]. Необходимы новые исследования для подбора дозы ацетил-L-карнитина.
    Поскольку химическая структура ацетил-L-карнитина идентична незаменимым компонентам организма, его введение не должно причинять вреда. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что ацетил-L-карнитин безопасен и не вызывает никаких побочных эффектов.
    Приведенный метаанализ имеет некоторые ограничения, в частности непродолжительный период наблюдения.

   Выводы

    Таким образом, современные данные позволяют предполагать, что ацетил-L-карнитин является эффективным и безопасным средством лечения периферической нейропатической боли, особенно на фоне сахарного диабета. Рекомендован пероральный прием ацетил-L-карнитина, поскольку при сопоставимой эффекивности он более удобный. Впрочем, необходимы новые исследования с бóльшим объемом выборок, разнообразием популяций испытуемых и более продолжительным периодом наблюдения. 

Реферат подготовлен редакцией «РМЖ» по материалам статьи: Li S., Li Q., Li Y. et al. Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Peripheral Neuropathic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2015;10(3):e0119479. DOI: 10.1371/journal.pone.0119479.