Выбор лекарственной формы для лечения и профилактики патологий сетчатки | Филиппова О.В.

Введение

Традиционно в офтальмологии широко используют лекарственные формы для локального применения. В то же время наиболее безопасным и удобным для пациента остается прием лекарств и добавок к пище внутрь. Особенностью органа зрения является наличие гематоофтальмического барьера (ГОБ). Соответственно, пероральный препарат для лечения патологии сетчатки должен не только обеспечивать возможность всасывания действующих веществ в кровь, но и гарантировать их поступление к клеткам сетчатки. Фармакокинетика, эффективность и без­опасность офтальмологических препаратов определяются при этом не только действующими веществами, но и той лекарственной формой, в которой выпускается препарат. Представляется интересным рассмотреть возможности и перспективы разработки пероральных форм препаратов для лечения и профилактики патологий сетчатки.

Возрастная макулярная дегенерация

Одно из дегенеративных заболеваний, ставящих под угрозу качество жизни человека, — возрастная макулярная дегенерация (ВМД). По оценке Всемирной организации здравоохранения, 50 млн человек страдают от симптомов ВМД, 14 млн человек являются слепыми или слабовидящими из-за ВМД [1, 2]. ВМД является второй после катаракты наиболее распространенной причиной слепоты в мире, составляя от 15,4% (Западная Европа) до 19,5% (Восточная Европа) в структуре заболеваний, приводящих к слепоте [3, 4].

Причины и патогенез ВМД остаются до конца не изученными, но известно, что данная патология является результатом многофакторного воздействия. Так, установлено, что вероятность развития ВМД повышают генетическая предрасположенность, старение, ряд факторов внешней среды (ультрафиолетовый и синий свет), особенности стиля жизни человека (низкая физическая активность, плохое питание, курение, ожирение), некоторые заболевания (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия). Особое место среди факторов риска ВМД занимает высокий уровень оксидативного стресса [5, 6].

Мембраны фоторецепторов содержат много полиненасыщенных жирных кислот, которые являются источником свободных радикалов кислорода (СРК). Образованию СРК способствуют высокий уровень метаболизма, интенсивный ток крови в сетчатке и регулярное воздействие света на мембраны фоторецепторов (рис. 1). Фагоцитоз фоторецепторными клетками внешних сегментов, накопление липофусцина приводят к дальнейшему производству СРК [6, 7].

Как и другие ткани центральной нервной системы, сетчатка восприимчива к токсическому действию СРК. Их повреждающее действие не только способствует развитию ВМД, но и является одним из механизмов патогенеза повреждения сетчатки при диабетической ретинопатии, глаукоме, ишемии сетчатки и т. д. [4, 5, 8].

Несмотря на некоторые успехи в лечении определенных форм ВМД (применение анти-VEGF препаратов, стволовых клеток), перспективной представляется профилактика повреждения клеток сетчатки [1, 2, 6, 9–12].

Роль ксантофиллов в развитии ВМД

Известно, что антоцианины, флавоноиды, витамины A, E, C и каротиноиды, в особенности лютеин и зеаксантин, могут играть важную роль в профилактике и/или замедлении развития ВМД [1–4, 6, 11–12]. Для нормального функционирования глаз требуется множество витаминов и микроэлементов, среди которых особое место занимают каротиноиды. В настоящее время показана их роль в профилактике и лечении ряда офтальмологических заболеваний, прежде всего связанных с поражением сетчатки и прозрачных сред глаза (катаракта, диабетическая ретинопатия, осложнения глаукомы, увеит и др.) [11–14]. Наибольший интерес вызывают лютеин и зеаксантин — пигменты, окрашивающие овощи и фрукты в желтовато-красный цвет. Лютеин и его изомер зеаксантин содержатся в листьях, соцветиях растений, плодах, почках, а также водорослях. Зеаксантин и лютеин относятся к группе каротиноидов, но, в отличие от β-каротина, не проявляют провитаминной активности.

Лютеин и зеаксантин являются ксантофиллами, действующими в биологических системах как важные структурные молекулы в клеточных мембранах, которые служат светофильтрами для коротких волн и участвуют в поддержании окислительно-восстановительного баланса [7, 15, 16]. Лютеин и зеаксантин нейтрализуют свободные радикалы, а также предотвращают дегенерацию фоторецепторных клеток в результате окислительного стресса [3, 4, 16]. Лютеин и зеаксантин могут ослаблять фотоокислительное повреждение сетчатки посредством модуляции рецепторов, связанных с G-белком, и влияния на выработку фактора роста [3, 16, 17].

Анализ литературных данных показывает, что уровни лютеина и зеаксантина в плазме связаны со сниженным риском появления ВМД [4, 18]. При низких уровнях лютеина и зеаксантина в потребляемой пище, сыворотке крови или сетчатке, особенно на фоне чрезмерного воздействия синего света, риск ВМД повышается. Показатели эффективности зрения (острота зрения, контрастная чувствительность) улучшались, если концентрация лютеина в сыворотке составляла 0,733 мкмоль/л [17]. Повышенные уровни лютеина и зеаксантина в плазме способны предотвратить развитие ВМД у пожилых людей [4, 19]. Дополнительный прием лютеина и зеаксантина является безопасной стратегией улучшения зрительных характеристик у пациентов с ВМД, причем влияние ксантофиллов на зрительную функцию дозозависимо [20]. В частности, положительная роль антиоксидантных пищевых добавок в замедлении прогрессирования ВМД была показана в исследованиях AREDS и AREDS-2 [12, 21]. Лютеин и зеаксантин защищают также от таких дегенеративных болезней сетчатки, как диабетическая ретинопатия [22] и синдром Ушера [23].

Человеческий организм не в состоянии синтезировать лютеин и зеаксантин. Эти вещества должны поступать с пищей или со специальными препаратами, добавками к пище. Даже кратковременное употребление богатых ксантофиллами продуктов (яичный желток, овощи и спирулина) значительно увеличило плазменные концентрации ксантофиллов по сравнению с таковыми в контрольной группе [24].

Человек с пищей потребляет приблизительно 1–3 мг зеаксантина каждый день. Однако для уменьшения вероятности возникновения дегенеративных изменений в макуле и других заболеваний глаз требуются большие количества ксантофиллов ежедневно [4]. Неоднократно предпринимались попытки разработать диету, которая позволит сохранить зрение. К сожалению, нет соглашения по диетическим рекомендациям для защиты от индукции ВМД и ее прогрессии [4, 25]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование показало пользу ежедневного потребления 10 мг лютеина и 2 мг зеаксантина в течение 1 года [26]. У здоровых лиц имелась тенденция к повышению остроты зрения и значительному улучшению светочувствительности и контрастной чувствительности при ежедневном добавлении 20 мг лютеина к пище [27]. Другие исследователи считают, что, несмотря на большую эффективность лютеина в дозе 20 мг ежедневно в первые 48 нед. приема, желательно долгосрочно для лечения ранней стадии ВМД применять дозировку лютеина 10 мг/сут [28]. В исследовании AREDS-2 показана польза применения комбинации лютеина в количестве 10 мг и зеаксантина в количестве 2 мг [12, 29]. Возможно, некоторые противоречивые данные относительно эффективности ксантофиллов связаны с особенностями генетики пациентов. Так, в исследованиях Rotterdam и Blue Mountains Eye Study при высоком уровне потребления лютеина/зеаксантина был снижен риск ранней ВМД среди участников с высоким генетическим риском ВМД, но не наблюдалось никакого эффекта у людей с низким генетическим риском [30]. Кроме того, успешность профилактики ВМД повышается, если пациент меняет свой стиль жизни (повышает физическую активность, прекращает курить, придерживается диеты) [31].

На рынке существует достаточно богатый ассортимент добавок, содержащих лютеин, которые значительно различаются по биодоступности [32]. Возможно, некоторые отличия в результатах при применении лютеина и зеаксантина связаны как с индивидуальным каротиноидным статусом пациентов, так и с различной биодоступностью этих веществ в разных препаратах.

Биодоступность ксантофиллов

Основной целью лечебного или профилактического применения препаратов является создание оптимальной концентрации лекарственного вещества в очаге заболевания в течение определенного времени. Соответственно, для профилактики и коррекции ВМД необходимо обеспечить определенный уровень лютеина и зеаксантина в сетчатке.

Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень, с которыми действующее вещество или активная часть его молекулы из дозированной лекарственной формы всасываются и становятся доступными в месте действия [33]. Биодоступность средств для лечения патологии сетчатки зависит от объема поступления действующих веществ в кровь и их проникновения в сетчатку.

На степень всасывания антиоксидантов из желудочно-кишечного тракта влияют многие факторы: стресс, повышенная температура окружающей среды, прием алкоголя, кофеина, некоторых лекарственных средств [4, 16]. Также степень усвоения различных антиоксидантов зависит от их дозы — увеличение потребления антиоксидантов сопровождается уменьшением их всасывания. Так, эффективность всасывания ликопина была выше при употреблении меньшей дозы, чем при приеме его большей дозы [4].

Постепенно накапливаются данные о переменной межличностной реакции на диетическое потребление этих каротиноидов в зависимости от генетических или метаболических особенностей. Вероятно, с нарушениями всасывания в кишечнике ксантофиллов связано повышение риска прогрессирования ВМД при заболеваниях кишечника, в т. ч. дисбиозах [3, 30]. Предполагают, что отдельным пациентам требуется увеличение потребления каротиноидов и/или дополнительные стратегии повышения содержания зеаксантина и лютеина в сетчатке [34].

Биодоступность каротиноидов в значительной степени зависит от диеты пациента. Абсорбция каротиноидов сильно варьирует в зависимости от других пищевых компонентов, присутствующих в еде, и может колебаться в пределах 5–50% [16]. Известно, что всасыванию каротиноидов способствует потребление жиров и масел [4, 16, 30]. Более высокое количество жира, потребляемого с лютеином, способствует его повышенному всасыванию из кишечника [4, 16]. При этом повышенное потребление лютеина ингибирует абсорбцию β-каротина [4].

Важную роль играет не только количество жиров в пище, но и их состав. Было показано, что оливковое масло улучшает абсорбцию лютеина и его биодоступность у мышей с дефицитом лютеина путем модификации активности липазы триацилглицерина кишечника [35]. Пальмовое масло и другие масла с высоконасыщенными жирами повышают биодоступность ксантофиллов более эффективно по сравнению с маслами с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот [36]. Показана более высокая абсорбция лютеина и зеаксантина при одновременном использовании оливкового масла по сравнению с другими типами растительных масел, вероятно, за счет их различного химического состава [4, 35].

Зеаксантин из яичного желтка является более биодоступным, чем зеаксантин, содержащийся в других продуктах и пищевых добавках [4, 16]. Данная особенность объясняется тем, что продукты животного происхождения содержат большее количество насыщенных жирных кислот, чем продукты растительного происхождения. Также мясо и яйца имеют низкое содержание длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Эти ненасыщенные жирные кислоты имеют более высокое сродство к белку, переносящему каротиноиды в клетки, чем насыщенные жирные кислоты [4].

Несмотря на то, что антиоксиданты являются природными соединениями и компонентами пищи, некоторые из них способны при чрезмерном потреблении увеличить риск воспалительных заболеваний, вероятность развития злокачественных новообразований, а также оказать нефротоксическое действие [4, 37]. При приеме лютеина были зарегистрированы некоторые побочные эффекты. Прием высоких доз лютеина от 15 мг/сут в течение 20 нед. вызывает изменение цвета кожи (кератинодермию), относительно безобидный, но неприятный эффект. Был описан случай возникновения кристаллической макулопатии у пожилой женщины при приеме лютеина 20 мг/сут, и после прекращения приема этой добавки данный побочный эффект прошел частично – только на одном глазу [38.] Вместе с тем исследования по безопасности длительного приема ксантофиллов в высоких дозах отсутствуют. Соответственно, нельзя рекомендовать использовать каротиноиды для профилактики ВМД и прочих заболеваний в высоких дозах.

Согласно трем исследованиям, добавка лютеина 20 мг/сут не была более эффективной, чем дозировка 10 мг/сут в улучшении зрительных функций. Аналогичные результаты были получены и при метаанализе 5 рандомизированых клинических исследований [38]. Достаточно успешными оказались попытки повысить биодоступность и эффективность лютеина путем инкапсулирования его в липосомы [39].

Проблема преодоления гематоофтальмического барьера

Доставка лекарственных средств в задний сегмент глаза осложнена наличием ГОБ. ГОБ выполняет три ключевых функции: поддерживает состав тканей/жидкостей глаза, продуцирует внутриглазную жидкость, защищает глаз от инфекционных патогенов. Препятствуя проникновению инфекционных агентов в среды глаза, ГОБ также ограничивает поступление химических веществ, в т. ч. лекарственных средств, в глаз [40–43]. После внутривенной инъекции многие вещества, такие как инулин, сахароза, мочевина, белки и некоторые антибиотики, не могли достигнуть сетчатки из-за барьера между ней и кровью [40].

ГОБ может быть поврежден в процессе хирургического вмешательства, также его проницаемость возрастает при различных заболеваниях (таких как увеит, сахарный диабет, инфекции), определенных воздействиях (фотокоагуляция, криопексия) [40, 41].

Доставку веществ к заднему сегменту глаза осуществляют путем системного применения препаратов, благодаря модификации барьера и с помощью местной доставки лекарственных средств (включая трансроговичное, транссклеральное и интравитреальное введение лекарственных препаратов) [40–43].

Если лекарственные вещества вводят системно, то назначают дозировки, которые теоретически достаточно велики для достижения терапевтических уровней в глазу. Однако на практике количество лекарственного средства, фактически достигающее заднего сегмента, ограничено кровообращением, что, следовательно, требует очень высоких доз для системного введения с целью достижения даже граничных терапевтических уровней в сетчатке. Ограничениями этого подхода часто являются системная токсичность многих веществ и их неспособность проникать через ГОБ [40–42].

Одним из путей повышения концентрации лекарственных веществ в заднем сегменте глаза, в частности в сетчатке, является использование инновационных методов доставки. Так, возможно использование наносистем для доставки лекарственных средств, которые преодолевают физиологические барьеры. Наносистемы включают наночастицы (наносферы и нанокапсулы), липосомы, дендримеры, ниосомы и растворимые макромолекулярные вещества. Активное вещество может быть заключено в капсулу, растворено или распределено в матрице наночастицы. Наночастицы могут транспортировать лекарственное средство в определенные клетки или внутриклеточные компартменты [42]. Современные технологии позволяют создавать наночастицы, проникающие в ткани-мишени, повышая терапевтическую эффективность препаратов и снижая риск потенциальных побочных эффектов. Использование наночастиц позволяет доставить через ГОБ вещества, которые не проникают внутрь глаза при традиционном использовании [42–44].

Второй подход к доставке лекарственного средства заключается в изменении проницаемости ГОБ для обеспечения доступа лекарственного вещества, например, путем использования гистамина, брадикинина, фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), которые могут увеличивать проницаемость сосудов. Такой подход используется редко, поскольку изменение проницаемости ГОБ может быть небезопасно. Изменения парамет­ров гемодинамики, влияющих на баланс жидкостей, могут привести к макулярному отеку. Сыворотка может просочиться в глаз, приводя к клеточной пролиферации [40, 44].

Третья стратегия подразумевает введение препаратов локально к тканям-мишеням [40, 41, 44, 45]. Лекарственные вещества в виде глазных капель в большинстве случаев удобно применять пациентам, но, как правило, их нельзя использовать для воздействия на ткани сетчатки — биодоступность веществ низка. Обычно менее 3% лекарственного средства в виде глазных капель достигает водянистой влаги и еще менее — заднего сегмента глаза, что приводит к субтерапевтическим концентрациям лекарственного средства в этих тканях [45]. Следовательно, необходимо ввести вещество так, чтобы оно было максимально близко к сетчатке.

Первым подобным методом был ионофорез, впервые исследованный в 1908 г. немецким ученым Вирцем. В настоящее время существует достаточно много возможностей для локального введения препаратов, включая различные имплантаты, терапевтические системы [40]. Местная доставка препаратов к заднему сегменту является самым эффективным способом лечения болезней этого сегмента, но такой подход является технически сложным и не всегда оправданным. Кроме того, многие технические приемы сопряжены с рисками, например, инфицирования глаза, повреждения его прозрачных сред и т. д. [40, 41, 44]. Например, частые интравитреальные инъекции увеличивают риск таких осложнений, как эндофтальмит, катаракта, отслойка сетчатки и гемофтальм [45].

Применение антиоксидантов и ксантофиллов подразумевает, как правило, прием препаратов (или добавок к пище) внутрь. Насколько вероятно, что лютеин и зеаксантин смогут проникнуть к клеткам-мишеням?

Фоторецепторные клетки сетчатки соединяются плотными связями, образованными трансмембранными молекулами (рис. 2). Таким образом, пигментный эпителий является барьером с высокой сопротивляемостью диффузии веществ и обладает слабой проницаемостью для ионов, воды, белков в нормальных условиях, регулирует окружающую среду клеток сетчатки [40, 46]. Эндотелиальные клетки сосудов сетчатки соединяются зональными зажимами, которые полностью опоясывают клетки (соматический тип капилляров). Соответственно, эндотелий сосудов сетчатки представляет собой барьер, который препятствует прохождению молекул большого размера. Транспорт воды осуществляется активными механизмами. Подобные транспортные механизмы существуют для некоторых других веществ [40].

Малые липофобные молекулы и ионы могут проходить через пигментный эпителий и стенки капилляров сосудистой оболочки и попадать в ткани глаза. Скорость проникновения таких веществ обратно пропорциональна молекулярному весу. Было установлено, что внутриглазное проникновение лекарств сильно зависит от их липидорастворимости. Лютеин и зеаксантин, являясь жирорастворимыми веществами, могут проникать через ГОБ путем пассивной диффузии, растворяясь в липидах мембран [40].

Поскольку сетчатка обладает высокоселективным поглощением ксантофиллов, диффузия — не единственный механизм проникновения лютеина и зеаксантина внутрь ретинальных клеток. Установлено, что клетки пигментного эпителия сетчатки поглощают ксантофиллы посредством процесса, который зависит от скавенджер-рецептора класса B типа I (SR-BI), гликопротеина клеточной поверхности [16, 47]. SR-BI-рецепторы опосредуют проникновение через мембраны липидов, в частности липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): происходит рецепторный перенос липидов, но не белков наружной оболочки липопротеинов. Исследования по распределению каротиноидов показали, что лютеин и зеаксантин в основном обнаруживаются в ЛПВП (53%), и именно ЛПВП доставляют ксантофиллы в сетчатку. SR-BI участвует в транспорте ксантофиллов в клетки пигментного эпителия. Данный процесс, как и пассивная диффузия, осуществляется также по градиенту концентрации [47].

Поскольку необходимо обеспечить градиент концентрации, требуется наличие в крови веществ в достаточно высокой концентрации, также желательно, чтобы она поддерживалась стабильно на протяжении длительного времени. В противном случае переход ксантофиллов через мембраны будет снижаться; теоретически при резком колебании концентрации веществ в крови возможен обратный отток растворенных в липидах молекул. Использование традиционных лекарственных форм для приема внутрь не позволяет обеспечить постоянную концентрацию веществ в крови.

Таблетка Окувайт^® Форте представляет собой терапевтическую систему и содержит микрокапсулы с высоким содержанием лютеина (6 мг) и зеаксантина (0,5 мг) в матрице. Такая структура обеспечивает контролируемое и постепенное высвобождение лютеина и зеаксантина. Это позволяет использовать Окувайт^® Форте для защиты глаз от оксидативного стресса, в частности у людей с повышенной зрительной нагрузкой (работа за компьютером, длительный просмотр ТВ, чтение). Содержащиеся в составе данного средства каротиноиды защищают сетчатку от разрушающего воздействия яркого света и способствуют улучшению функционального состояния сетчатки при возрастных изменениях. Постепенное высвобождение ксантофиллов из матрицы и микрокапсул гарантирует отсутствие превышения терапевтической концентрации в крови, тем самым снижая риск возможного токсического действия веществ при длительном применении. Таблетки покрыты гладкой оболочкой с нейтральным вкусом, что делает их прием комфортным для пациентов.

Заключение

Использование антиоксидантов и ксантофиллов, в частности лютеина и зеаксантина, способно оказать как лечебное, так и профилактическое действие при различных дегенеративных процессах органа зрения. Существование ГОБ затрудняет проникновение многих лекарственных средств в задние отделы глаза, особенно в сетчатку. Лютеин и зеа­ксантин могут проникать через барьер благодаря своей способности растворяться в липидах путем пассивной диффузии. Возможно применение более эффективных лекарственных форм, содержащих лютеин и зеаксантин, в частности созданных с помощью современных технологий, а также использование терапевтических систем с контролируемым высвобождением. Примером последних являются таблетки Окувайт^® Форте, состоящие из микрокапсул с высоким содержанием лютеина и зеаксантина.

Сведения об авторе:

Филиппова Ольга Всеволодовна — д.м.н., профессор кафед­ры промышленной фармации, ORCID iD 0000-0001-9470-6335.

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Контактная информация: Филиппова Ольга Всеволодовна, e-mail: ffiona@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.08.2019.

About the author:

Olga V. Filippova — MD, PhD, Professor of the Department of Industrial Pharmacy, ORCID iD 0000-0001-9470-6335.

Sechenov University. 8 build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation.

Contact information: Olga V. Filippova, e-mail: ffiona@mail.ru.

Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.08.2019.