Синдром «сухого глаза»: современные аспекты этиологии и патогенеза | Татарникова Е.Б., Кривошеина О.И.

Причины возникновения синдрома «сухого глаза»

В настоящее время синдром «сухого глаза» (ССГ) рассматривается как многофакторное заболевание поверхности глаза, характеризующееся нарушением гомео­стаза слезной пленки (СП) и сопровождающееся офтальмологической симптоматикой. Среди этиологических факторов наиболее важная роль, согласно общепризнанному мнению [1, 2], принадлежит нестабильности и гиперосмолярности СП, воспалению и повреждению поверхности глаза, а также нейросенсорным аномалиям.

Глазная поверхность включает в себя эпителий роговицы, лимба и конъюнктивы, а также веки и железы, располагающиеся в толще век, СП, слезопродуцирующие и слезоотводящие органы. Перечисленные структуры образуют единую систему, имеющую общие иннервацию, кровоснабжение, эндокринную и иммунную регуляцию [1]. СП является первым барьером на пути факторов внешнего воздействия, выполняя защитную, оптическую и метаболическую функции [3]. Благодаря наличию бактерицидных свойств СП защищает глазную поверхность от инфекционных агентов и попадания мелких инородных тел. Формируя на поверхности роговицы идеальную сферическую форму, СП создает условия для оптимальной рефракции. Даже небольшое локальное высыхание глазной поверхности в пределах 0,3 мкм² и до 0,5 мкм в глубину сопровождается нарушением зрительного восприятия [3]. Немаловажными функциями СП являются обеспечение нормальных метаболических процессов в роговице и постоянное увлажнение ее поверхности.

Толщина СП варьирует от 7 до 40 мкм у здоровых людей и состоит из липидного, водного и муцинового слоев. Поверхностный липидный слой толщиной 0,11 мкм создается секретом мейбомиевых желез, замедляет испарение слезы и способствует ее равномерному распределению. В состав этого слоя входят полярные и неполярные липиды и белки, которые удерживаются вместе благодаря ионным и водородным связям, а также силам Ван-дер-Ваальса. Водный слой СП имеет толщину около 7 мкм и образуется за счет секреции слезы основной слезной железой и дополнительными слезными железами Крауза и Вольфринга. Водный компонент содержит электролиты и около 60 различных белков, обеспечивающих различные функции слезы. Так, например, один из основных белков лизоцим (20–40% от общего содержания белка) способен разрушать клеточные стенки бактерий. Лактоферрин обладает антибактериальными и антиоксидантными функциями, а эпидермальный фактор роста способствует заживлению дефектов роговицы. Кроме того, в водном слое СП содержатся альбумин, трансферрин, иммуноглобулины (Ig) классов A, M и G. Внутренний гидрофильный муциновый слой СП (средняя толщина 0,02–0,05 мкм), формирующийся бокаловидными и эпителиальными клетками конъюнктивы, связывается с глазной поверхностью благодаря рыхлому прикреплению к гликокаликсу переднего эпителия роговицы. Гликокаликс эпителиоцитов роговой оболочки содержит трансмембранные муцины, препятствующие проникновению патогенных микроорганизмов в ткань роговицы и обеспечивающие гладкость глазной поверхности, позволяя эпителию век скользить по эпителию роговицы с минимальным трением во время моргания и других движений глаз [4]. Трансмембранные муцины взаимодействуют с растворимыми, гелеобразующими муцинами, которые свободно перемещаются в СП, функционируя как очищающие белки. Необходимо отметить, что все компоненты СП находятся в гомеостазе за счет постоянного испарения и последующей их выработки. Нарушение данного равновесия приводит к развитию ССГ.

На основании данных, представленных исследовательской группой DryEyeWorkshop в 2017 г. о распространенности ССГ от 5% до 75%, этот синдром относят к актуальной проблеме в здравоохранении во всем мире [1, 5–7]. Так, например, в последнее 10-летие наблюдается рост заболеваемости ССГ у пожилых людей [1, 5, 8–10], в связи с чем возраст старше 40 лет является одним из факторов риска возникновения синдрома. У женщин субъективные и объективные признаки ССГ обнаруживаются в 1,7 раза чаще, чем мужчин [11], что обусловлено возрастным дефицитом андрогенов [1, 12, 13]. Однако симптомы ССГ выявляются и у лиц молодого возраста: у 25% студентов и 30–65% офис­ных работников [5, 7, 14].

Неуклонный рост распространенности ССГ отмечается практически во всех регионах земного шара: в странах Юго-Восточной Азии этот показатель составляет 20,0–52,4%, в США и Испании — около 18,4%, во Франции — 39,2%, в Сингапуре — 12,3% [8]. Такая вариабельность показателей распространенности ССГ обусловлена отсутствием официальной статистической отчетности по всем
странам [1], использованием различных диагностических критериев при установлении патологии, а также зачастую отсутствием корреляции между предъявляемыми жалобами и объективными симптомами [15, 16].

Необходимо отметить, что увеличение количества пациентов, страдающих ССГ, в значительной степени связано с широким использованием достижений прогресса: компьютеров, смартфонов, кондиционеров и др. [17, 18]. Не менее важной причиной возникновения синдрома является наличие аутоиммунных и аллергических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Стивенса — Джонсона, поллиноз и др. [19, 20]. В научной литературе описаны клинические проявления ССГ при патологии щитовидной железы, нарушениях обмена веществ, инфекционных заболеваниях [21, 22].

Особое значение для развития синдрома имеют различные заболевания органа зрения. ССГ встречается у пациентов с хроническими конъюнктивитами различной этиологии, рубцами роговицы и конъюнктивы, лагофтальмом, эндокринной офтальмопатией, ожоговой болезнью глаз и др. [1, 23]. Проведение различных оперативных вмешательств на роговице (рефракционные операции, кератопластика), факоэмульсификация катаракты, использование контактной коррекции также могут становиться артифициальными причинами развития синдрома [1, 2, 9]. Немаловажную роль в возникновении ССГ играет прием некоторых лекарственных средств (антидепрессанты, анксиолитики, антигистаминные, противопаркинсонические препараты, оральные контрацептивы, диуретики, β-блокаторы и др.) и использование офтальмологических препаратов, содержащих в своем составе консерванты [24–26]. Так, ежедневные инстилляции гипотензивных капель у больных глаукомой существенно повышают риск развития ССГ вследствие неблагоприятного влияния на состояние глазной поверхности. В связи с этим разработки в области антиглаукомных препаратов направлены в том числе на уменьшение содержания в них консервантов, включение в состав увлажняющих компонентов, использование монодозных форм [27]. На российском рынке представлен, например, препарат бримонидина с минимальным содержанием бенз­алкония хлорида и поливиниловым спиртом в качестве дополнительного компонента, что позволяет значительно снизить цитотоксическое воздействие на глазную поверхность, обеспечить увлажнение и минимизировать риск нарушения состава СП.

К факторам риска ССГ многие исследователи относят инъекции косметических средств в области век, оформление ресниц и бровей с помощью перманентного макияжа, использование некачественной косметики [28]. Предпосылками развития синдрома являются вредные условия работы пациента, например наличие ультрафиолетового или электромагнитного излучения [29].

В исследованиях последних лет важную роль в появлении новых факторов риска ССГ играет ухудшающаяся во всем мире экологическая обстановка. Высокая концентрация оксида углерода СО и диоксида азота NO₂, содержащихся в выхлопных газах транспортных средств, способствует ускоренному испарению СП с сокращением времени ее разрыва и развитием воспаления глазной поверхности [30]. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией накопленных в крови радикалов ртути и возникновением ССГ вследствие подавления функциональной активности слезных желез под влиянием данного металла [31].

В последние годы появились научные публикации об особых вариантах ССГ, протекающих в виде бессимптомных форм, с отсутствием жалоб у пациента, при наличии, однако, объективных признаков синдрома [15, 16]. Вместе с тем в ряде исследований большое внимание уделяется психосоматическому состоянию пациентов с ССГ: возникающие острые боли в области глазного яблока, наличие зрительного дискомфорта нередко мешают выполнению повседневной работы, а в тяжелых случаях сопровождаются появлением признаков тревоги, депрессии и стресса [32, 33].

Необходимо отметить, что, несмотря на кажущуюся полноту информации об этиологии ССГ на современном этапе, вероятнее всего, в дальнейшем число факторов риска и причин развития данной патологии будет неуклонно расти.

Современные представления о патогенезе синдрома «сухого глаза»

Основной патогенетический механизм ССГ, согласно общепризнанному мнению, связан с гиперосмолярностью слезы, возникающей вследствие уменьшения слезопродукции или чрезмерного испарения слезы. В норме СП, покрывающая глазную поверхность, находится в гомеостатическом равновесии между объемами секретируемой и испаряемой слезы. При развитии ССГ данное равновесие нарушается. У здоровых лиц показатель осмолярности слезного мениска составляет 302±8 мосм/л, в то время как при ССГ легкой и средней степени тяжести — 315±10 мосм/л, тяжелой степени — 336±22 мосм/л [34]. При этом отмечаются более высокие значения осмолярности на самой глазной поверхности по сравнению со слезной жидкостью [35].

Гиперосмолярность слезы индуцирует аномальную  дифференцировку и апоптоз эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы с последующей их усиленной десквамацией. Под воздействием гиперосмолярности слезной жидкости и при участии митоген-активируемой киназы и транскрипционного фактора эпителиоциты глазной поверхности начинают синтез и секрецию ряда провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, -17, фактора некроза опухолей α и матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase — MMP) MMP-1, -3, -9, -13. MMP-9, взаимодействуя с Jun-N-концевой киназой, нарушает межклеточные соединения эпителиоцитов и, как следствие, целостность эпителиального барьера глазной поверхности. Провоспалительные цитокины, воздействуя на муцин гликокаликса бокаловидных клеток конъюнктивы, также повреждают эпителий. В совокупности это обусловливает появление нестабильности СП и в последующем ведет к увеличению гиперосмолярности слезы. Компенсаторно возникает реакция в виде увеличения частоты мигания и повышения слезопродукции, направленная на снижение осмолярности слезы и стабилизацию СП [34, 36].

В 2018 г. D.G. Puro провел эксперимент, показавший роль калиевых аденозинтрифосфат-зависимых каналов (К_АТФ-каналы) в возникновении гиперосмолярности слезы. При повышении внеклеточной осмолярности в бокаловидных клетках конъюнктивы глаз крыс на 10% отмечалось повышение напряжения тока до 15 мВ за счет активации экзоцитоза в К_АТФ-каналах. При этом сами бокаловидные клетки начинали интенсивно вырабатывать муцин-стабилизирующие пептиды для сохранения стабильности СП. В результате по истечении 30–80 мин стойкой гиперосмолярности слезы напряжение тока выравнивалось, процессы экзоцитоза подавлялись, а способность бокаловидных клеток к синтезу муцинов снижалась. Обнаруженный в ходе эксперимента механизм объясняет наличие в цитоплазме бокаловидных клеток конъюнктивы большого количества гранул муцина при ССГ [37].

Важная роль в патогенезе ССГ принадлежит дисфункции мейбомиевых желез, которые являются разновидностью сальных желез, а их секрет (мейбум) участвует в образовании липидного слоя СП. Известно множество факторов, регулирующих секреторную функцию мейбомиевых желез, в частности воздействие различных гормонов, например андрогенов, эстрогенов, минералокортикоидов, инсулина, прогестерона, гипофизарных гормонов. В ряде исследований подчеркивается влияние на функциональное состояние данных желез антибиотиков, омега-3-жирных кислот, высоких концентраций глюкозы, пилокарпина, тимолола, ретиноевой кислоты, токсинов бактерий [38, 39].

На сегодняшний день патогенетически выделяют 2 формы дисфункции мейбомиевых желез — рубцовую и нерубцовую. Нерубцовая форма дисфункции чаще развивается у лиц старше 50 лет вследствие атрофии мейбомиевых желез. К причинам, способствующим возникновению данной формы дисфункции, относятся такие дерматологические заболевания, как акне, розацеа, себорейный и атопический дерматиты, псориаз. Ключевую роль в развитии нерубцовой дисфункции желез играет гиперкератинизация выводных протоков мейбомиевых желез, ведущая к их обструкции и, в последующем, атрофии. Рубцовая форма дисфункции мейбомиевых желез возникает при трахоме, мультиформной эритеме, пемфигоиде и связана с деформацией тарзальной пластинки век, сужением и смещением протоков мейбомиевых желез. В результате происходит сгущение мейбума и затруднение его оттока, что приводит к уменьшению содержания липидов в составе СП [34].

Исследования японских ученых K. Tsubota и M. Dogru показали важную роль окислительного стресса в развитии ССГ [40]. Активные формы кислорода индуцируют запрограммированную гибель любых живых клеток в результате повреждения липидов и белков их клеточных мембран, а также повреждения нуклеиновых кислот. Существующая антиоксидантная защитная система из низкомолекулярных белков и ферментов в норме регулирует процесс апоптоза. Нарушение же баланса между антиоксидантной и прооксидантной системами является одной из причин возникновения многих заболеваний, в т. ч. ССГ. Слезная жидкость содержит такие антиоксиданты, как каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, которые защищают глазную поверхность от повреждающего действия свободных радикалов. У пациентов с ССГ отмечается повышение содержания биомаркеров окислительного стресса (8-оксо-7,8-дигидро-20-дезоксигуанозин и 8-оксо-20-дез­оксигуанозин, 4-гидрокси-2-ноненаль и гексаноил-лизин, тиоредоксин и метилглиоксаль) не только в слезной жидкости, но и в слюне, синовиальной жидкости и сыворотке крови [40]. Накопление активных форм кислорода нарушает стабильность СП и уменьшает регенераторные свойства эпителия роговицы, способствуя хроническому течению ССГ [40, 41].

Глазная поверхность постоянно подвергается воздействию внешних бактериальных агентов, для защиты от которых вырабатываются защитные белки: лактоферрин, лизоцим, Ig А и др. Лактоферрин — это гликопротеин, принадлежащий к классу трансферриновых белков с молекулярной массой 80 кДа и обладающий противовоспалительной активностью за счет регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов, а также антиоксидантной и антимикробной активностью за счет хелатирования Fe-зависимых радикальных реакций. Концентрация лактоферрина в слезной жидкости снижается, в частности, при закрытых веках, когда защита от внешнего воздействия не нужна, а также с увеличением возраста, повышая подверженность глазной поверхности воспалительным реакциям [42].

В ходе экспериментальных исследований установлена важная роль Т-клеток в нарушении эпителиального барьера клеток роговицы и уменьшении количества бокаловидных клеток конъюнктивы [43]. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, -6, фактор некроза опухолей α, образующиеся при повреждении эпителия глазной поверхности, активируют антигенпрезентирующие клетки и натуральные киллеры, которые мигрируют в лимфатические узлы и активируют Т-хелперы CD4⁺ Th1 и Th17 [43, 44]. Эти клетки, циркулируя, с током крови достигают глазной поверхности, где оказывают повреждающее действие на роговичный эпителий и бокаловидные клетки конъюнктивы.

В настоящее время при изучении патогенеза ССГ особое внимание уделяется нейросенсорным механизмам его возникновения. Как известно, существует несколько типов боли: ноцицептивный — возникает в ответ на раздражение рецепторов тепловыми, холодовыми, химическими и механическими стимулами, нейропатический — возникает при патологическом возбуждении нейронов периферической и центральной нервной систем. Пациенты с ССГ, как правило, предъявляют жалобы на боли нейропатического типа: спонтанная или преувеличенная боль (гипералгезия), неприятные ощущения (дизестезия), боли при воздействии раздражителей, которые обычно ее не вызывают (аллодиния). При этом имеющиеся жалобы по их многообразию и интенсивности порой не соответствуют клинической картине ССГ, объективные признаки которого могут вовсе отсутствовать. Один из механизмов появления нейропатических жалоб неразрывно связан с гиперосмолярностью слезы, активирующей роговичные нервы и способствующей секреции нейропептидов с последующим развитием нейрогенного воспаления. Другой причиной возникновения боли и изменения роговичной чувствительности у пациентов с ССГ является уменьшение плотности нервных окончаний в ткани роговицы после рефракционных операций, при сахарном диабете, после перенесенного герпетического кератита, при использовании контактной коррекции [45–47]. Признаки нейропатической боли диагностируются с помощью специальных опросников, эстезиометрии и прижизненной конфокальной микроскопии роговицы и конъюнктивы. Морфологически определяется повышенная извитость и рефлективность роговичных нервов, а также увеличение плотности воспалительных клеток в эпителии конъюнктивы [48]. Хронический болевой синдром при ССГ негативно влияет на качество жизни больного, описаны симптомы депрессии, затруднения в выполнении повседневной работы, нарушения сна и аппетита [48, 49].

Одним из перспективных направлений изучения патогенеза ССГ является молекулярно-генетическое исследование механизмов воспаления глазной поверхности. Так, опубликованы данные о роли человеческого лейкоцитарного антигена HLA-DR в развитии ССГ [49]. HLA-DR представляет собой трансмембранный гетеродимер, состоящий из α и β гликопротеиновых цепей и относящийся к рецепторам главного комплекса гистосовместимости класса II. При помощи проточной цитометрии HLA-DR был обнаружен в эпителиальных клетках конъюнктивы у пациентов с ССГ. Авторами было высказано предположение о наличии прямой зависимости между количеством найденного HLA-DR и тяжестью течения ССГ, однако в ходе дальнейших исследований гипотеза не подтвердилась [50].

Заключение

В изученном материале предпринята попытка обобщения современных данных об этиологии и патогенезе ССГ. Причины для формирования синдрома разнообразны: на современном этапе рассмотрено большое количество факторов риска ССГ, число которых, вероятно, только увеличится. Исследования в данной области указывают на отсутствие единой концепции развития синдрома, изученные патогенетические механизмы неполно отражают закономерности возникновения ССГ. Представленные в статье сведения могут способствовать выявлению пациентов с более высоким риском развития ССГ на основании офтальмологического осмотра. Объективное обследование и персонализированный подход с изучением анамнестических данных позволят врачу комплексно оценить настоящее состояние пациента и прогноз выявленного заболевания. Знание патогенетических особенностей синдрома крайне важно для его своевременной диагностики и назначения терапии. Однако ни консервативные, ни хирургические способы лечения синдрома не обеспечивают долгосрочного и стабильного клинического эффекта из-за многофакторности и отсутствия единой концепции развития данной патологии. В связи с этим значительная роль отводится персонализированному подходу к диагностике и лечению пациентов с ССГ, а также разработке новых подходов к лечению синдрома с учетом современных данных о его этиологии и патогенезе.

Сведения об авторах:

Татарникова Елена Борисовна — заочный аспирант кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0003-3038-8117;

Кривошеина Ольга Ивановна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0001-7509-5858.

ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. 634050, Россия, г. Томск, Московский тракт, д. 2.

Контактная информация: Татарникова Елена Борисовна, e-mail: elenka.morozova.92@inbox.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.01.2020.

About the authors:

Elena B. Tatarnikova — MD, distant postgraduate student of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0003-3038-8117;

Olga I. Krivosheina — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0001-7509-5858.

Siberian State Medical University. 2, Moskovskiy tract, Tomsk, 634050, Russian Federation.

Contact information: Elena B. Tatarnikova, e-mail: elenka.morozova.92@inbox.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.01.2020.