Оценка эффективности бромфенака натрия в лечении синдрома «сухого глаза» | Лоскутов И.А., Семашко Е.Ф., Хомякова Е.Н., Макуха Е.И., Костина Н.Е.

Введение

В настоящее время проблема тактики ведения пациентов с синдромом «сухого глаза» (ССГ) остается актуальной ввиду высокого показателя распространенности и вариабельности статистических данных (от 5 до 75%) [1, 2].

Синдром «сухого глаза» — полиэтиологическое заболевание поверхности глаза, при котором появляются нарушения нейросенсорных процессов, изменение стабильности и повышение осмолярности слезной пленки, а также возникает каскад реакций, приводящих к развитию воспалительного синдрома и повреждению поверхности глаза, что влечет за собой появление характерных субъективных симптомов [3–5].

В исследовании K. Ganesalingam et al. [6] в слезной жидкости пациентов с ССГ были выявлены воспалительные биомаркеры: цитокины (интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста β1, интерферон γ), хемокины (ИЛ-8), матриксные металлопротеиназы 1, 3, 9 и 13, костимулирующие белки антигенпредставляющих клеток (CD40, CD154, CD80, CD86) и др. Таким образом, было доказано, что при ССГ помимо прочих механизмов возникновения заболевания немаловажную роль играет воспаление.

Исходя из того, что в патогенезе ССГ присутствует воспалительный компонент, обосновано назначение местного противовоспалительного лечения. В настоящее время проведены исследования по изучению эффективности терапии ССГ такими противовоспалительными препаратами, как глюкокортикостероиды (ГКС), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и циклоспорин А [6–8].

Офтальмологический раствор бромфенака натрия 0,09% относится к группе НПВП, следовательно, основным механизмом его действия является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и ЦОГ-2, влияющее на торможение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты [9, 10]. Активность и экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 проявляются по-разному. Так, ЦОГ-1 важна для общих гомеостатических функций, а основной задачей ЦОГ-2 является синтез медиаторов воспаления и боли в ответ на возникший воспалительный процесс. Именно ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект НПВП, тогда как возникновение возможных побочных эффектов обусловлено ингибированием ЦОГ-1 [11]. По данным исследования L.D. Waterbury et al. [12], с учетом высокого соотношения ингибирующей активности ЦОГ-2 / ЦОГ-1 (активность к ЦОГ-2 выше активности к ЦОГ-1 в 32 раза), бромфенак обладает наибольшей эффективностью противовоспалительного действия при минимальном риске побочных эффектов, в отличие от других НПВП. Серьезным недостатком ГКС является высокий риск развития побочных эффектов, а циклоспорина А — высокая стоимость препарата [8].

В амбулаторной практике до сих пор распространено назначение слезозаместительных препаратов в качестве монотерапии пациентам с выявленным ССГ. Однако применение увлажняющих капель является поддерживающей терапией и не обеспечивает долгосрочного и полного устранения причины и симптомов заболевания [8]. Именно поэтому в лечении ССГ нам видится актуальным изучение клинической эффективности раствора бромфенака натрия 0,09%.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность комбинированного применения офтальмологического раствора бромфенака натрия 0,09% со слезозаместительной терапией у пациентов с ССГ.

Материал и методы

Нами было проведено клиническое исследование, в которое было включено 175 пациентов с сопутствующей глазной и соматической патологией (350 глаз), из них женщин — 119 (238 глаз), мужчин — 56 (112 глаз). Средний возраст составил 53±15,9 года, медиана — 51 год.

К критериям включения были отнесены: наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании; диагноз ССГ; использование слезозаместительной терапии; результаты пробы Ширмера менее 15 мм.

Критериями невключения являлись: врожденная патология роговой оболочки; острые воспалительные заболевания роговицы (в том числе язва роговицы), перенесенные оперативные вмешательства на роговице (кераторефракционные, кератопластические), приобретенный кератоконус; использование капель с противовоспалительным действием (с целью исключения искажения эффекта применения бромфенака натрия); декомпенсация соматического статуса, нарушения психического статуса, сниженный уровень интеллекта.

В качестве увлажняющих средств пациенты в зависимости от степени выраженности проявлений ССГ использовали препараты «искусственной слезы» разной группы вязкости (низкой, средней, высокой, а также глазные гели). Изучение влияния состава увлажняющих средств на полученные результаты в цель исследования включено не было.

До начала применения раствора бромфенака натрия 0,09% пациенты были информированы о целях исследования, обследованы в условиях амбулаторного звена на базе поликлиник и частных медицинских центров Москвы и Московской области. Был проведен сбор анамнеза заболевания и анамнеза жизни, выявлены жалобы, для объективной оценки слезопродукции были проведены пробы Ширмера и Норна. Также было предложено пройти анкетирование по стандартизированному опроснику «Индекс поражения глазной поверхности» (The Ocular Surface Disease Index, OSDI), состоящему из 12 вопросов, касающихся степени выраженности симптомов (повышенная чувствительность к свету, чувство запорошенности в глазу, болезненность / воспаленные глаза, помутнение зрения, плохое зрение), ухудшения симптомов в зависимости от определенного рода зрительной нагрузки (чтение, вождение, работа за компьютером, просмотр телевизора) и от определенных условий окружающей среды (ветреная погода, пониженная влажность воздуха и кондиционированного воздуха) от 0 до 4 баллов (0 — никогда, 1 — иногда, 2 — 50 на 50, 3 — довольно часто, 4 — все). Далее был проведен расчет индекса по формуле: умножение общей суммы баллов на 25 и деление на общее количество вопросов, на которые были получены ответы. Оценка стадии заболевания (норма, легкая, умеренная, тяжелая) проводилась путем сравнения оттенка красного цвета, соответствующего вычисленному индексу, с контрольной полосой красного цвета.

Офтальмологический раствор бромфенака натрия (Накван®; 0,09% раствор; Senju Pharmaceutical, Осака, Япония) был назначен пациентам местно в оба глаза 2 раза в день (утром и вечером) в течение 4 нед. в комбинации со слезозаместительной терапией.

Через 4 нед. на повторном амбулаторном приеме пациентам определяли время разрыва слезной пленки (ВРСП), оценивали изменения субъективных жалоб и показателей пробы Ширмера обоих глаз, а также анкетировали по опроснику OSDI для сравнения распределения пациентов в зависимости от полученных баллов, индекса OSDI и стадии ССГ до и после окончания лечения с целью оценки эффективности применения препарата.

С целью оценки безопасности препарата регистрировали нежелательные явления (НЯ).

Статистическая обработка полученных данных (сумма, среднее значение, медиана, дисперсия, средняя ошибка средней арифметической, % изменения значений) проводилась согласно общепринятым статистическим методам с помощью программы Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft Inc., США) и Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Для оценки статистической значимости различий при сравнении средних величин использовали непараметрический Т-критерий Уилкоксона (pT). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты исследования

Распространенность ССГ в исследовании среди женщин была выше, чем среди мужчин, и составила соответственно 81/119 (68%) и 18/56 (32%).

У 62/175 (35,4%) участников исследования сопутствующей патологии обнаружено не было. Среди остальных пациентов выявлены: миопия разной степени — у 27/175 (15,4%), глаукома и пресбиопия — по 28/175 (8%), хронический блефароконъюнктивит — у 13/175 (7,4%), гиперметропия разной степени — у 10/175 (5,7%), синдром Шегрена — у 10/175 (5,7%), катаракта, птеригиум, астигматизм — у 27/175 (5,1%), хронический конъюнктивит, хронический блефарит — по 16/175 (4,6%), пингвекула — у 4/175 (2,3%), хронический кератит, халазион, мейбомиит, диабетическая ретинопатия — по 12/175 (1,7%), хронический кератоконъюнктивит, старое помутнение роговицы, периферические дистрофические изменения сетчатки — по 6/175 (1,1%), хронический увеит — у 1/175 (0,6%).

Была выявлена также сопутствующая соматическая патология: хронический бронхит курильщика — у 4/175 (2%), ревматоидный артрит — у 2/175 (1,1%), розацеа, системная склеродермия, болезнь Бехтерева — по 3/175 (0,6%).

Изначально был определен общий срок лечения — 4 нед., однако 11/175 (6%) и 9/175 (5%) пациентов в связи с ранним появлением положительной динамики обратились на повторный прием спустя 3 и 2 нед. соответственно. Остальные 155/175 (89%) пациентов явились на прием через 1 мес.

В процентном соотношении прирост среднего показателя теста Ширмера правого глаза (OD) и левого глаза (OS) составил соответственно 36,7 и 34,6% от исходных значений (p<0,05) (табл. 1).

На рисунках 1 и 2 представлена динамика выраженности симптомов, ухудшения симптомов в зависимости от определенного рода зрительной нагрузки, а также от определенных условий окружающей среды до и после лечения согласно шкале от 0 до 4 баллов.

Средняя сумма полученных баллов перед использованием бромфенака натрия 0,09% достигала значения 26,27±8,83, в отличие от значения на повторном приеме — 11,33±6,79. Процентное снижение составило 56,88% (p<0,05).

При сравнении среднего индекса OSDI необходимо отметить его снижение на 56% (p<0,05), что говорит об уменьшении проявления симптомов в результате положительного эффекта применения бромфенака натрия (табл. 2).

На рисунке 3 представлено распределение пациентов по стадиям тяжести проявления ССГ в зависимости от количества баллов и индекса OSDI до и после начала лечения. Четко просматривается взаимосвязь противовоспалительного лечения с уменьшением количества пациентов с тяжелой стадией (снижение на 55%, p<0,05) и умеренной стадией (снижение на 7%, p<0,05) и, наоборот, с приростом количества пациентов с легкой стадией (на 21%, p<0,05). После 4 нед. лечения у 41% пациентов симптомы регрессировали до нормы.

Особый интерес представляют результаты исследования пробы Норна — оценка ВРСП. Средние показатели для OS перед применением бромфенака натрия 0,09% и после него — 7,6±2,6 и 9,6±2,6 с соответственно; для OD — 7,5±2,6 и 9,7±2,6 с соответственно.

Нежелательных явлений при применении бромфенака натрия 0,09% выявлено не было. Случаев досрочного прекращения лечения пациентов по каким-либо причинам зафиксировано не было.

Обсуждение

В ходе настоящего исследования выявлено статистически значимое суммарное увеличение показателей теста Ширмера на обоих глазах в 1,4 раза по сравнению с исходным уровнем до начала лечения. В сравнительной характеристике ответов на вопросы анкетирования также прослеживается положительная динамика. Так, в среднем при оценке выраженности симптомов количество пациентов, оценивающих свое состояние на 4, 3 и 2 балла, уменьшилось на 18,4, 20 и 4% соответственно (p<0,05), а оценивающих на 1 и 0 баллов — увеличилось на 11,4 и 31% соответственно (p<0,05). В зависимости от влияния определенных условий окружающей среды на ухудшение симптомов средняя встречаемость баллов 4 и 3 уменьшилась на 25% (p<0,05), а баллов 2, 1 и 0 — увеличилась на 6, 29 и 20% соответственно (p<0,05). По усилению проявления симптомов в зависимости от определенного рода зрительной нагрузки среднее число пациентов, выбравших баллы 4, 3 и 2, стало меньше на 16, 23 и 3% (p<0,05), а выбравших баллы 1 и 0 — больше на 20 и 18% соответственно (p<0,05). Кроме того, количество пациентов с тяжелой и умеренной стадиями снизилось в 8 и 1,5 раза, тогда как количество пациентов с легкими проявлениями увеличилось в 2,3 раза. У 41% пациентов проявление симптомов снизилось до нормы. После лечения средняя сумма полученных баллов и индекс OSDI в сравнительном анализе оказались ниже почти в 2,5 и 2,2 раза соответственно. Привлекает внимание и увеличение ВРСП в 1,3 раза по сравнению с исходными результатами.

Полученные нами результаты показали эффективность противовоспалительного действия бромфенака натрия 0,09% в лечении ССГ у пациентов.

В ряде исследований [12–15] была проведена сравнительная характеристика фармакокинетики и фармакодинамики представителей группы НПВП. При сравнении концентраций полумаксимального ингибирования (IC50) было доказано, что ингибирующая активность бромфенака в 3,7 раза выше, чем у диклофенака, в 6,5 раза — чем у амфенака, и в 18 раз — чем у кеторолака [14]. Благодаря наличию в химической формуле бромфенака атома брома повышается скорость его проникновения через мембрану клеток за счет повышения липофильности молекулы, происходит усиление противовоспалительных свойств, что приводит к более активному ингибированию ЦОГ-2 [16]. За счет того, что бромфенак, в отличие от других НПВП, в большей степени ингибирует ЦОГ-2, риск побочных эффектов снижается, а эффективность купирования воспаления и болевого синдрома увеличивается [11, 17]. В исследовании на новозеландских белых кроликах G.A. Baklayan et al. [13] провели оценку проникающей способности и концентрации радиомеченого бромфенака во влаге передней камеры глаза и других внутриглазных тканях. Пиковый уровень препарата на этапе распределения был выявлен через 2 ч после однократного местного применения, причем концентрация вещества поддерживалась на протяжении 24 ч. В другом исследовании фармакокинетики бромфенака [18] была выявлена максимальная концентрация 95,3 нг/г в водянистой влаге у кроликов после однократной инстилляции препарата. H. Fujishima et al. [8] выявили эффективность комбинированного лечения бромфенаком и препаратом «искусственной слезы» у пациентов с ССГ. За счет применения противовоспалительного препарата у исследуемых значительно улучшились не только субъективные показатели (такие, как оценка симптомов и данные опросников пациента), но и объективные показатели (тест Ширмера, ВРСП, оценка поверхностного точечного кератита).

Помимо этого, препарат бромфенака натрия 0,09% значительно снижает риск развития НЯ за счет низкой концентрации бензалкония хлорида (0,01 мг/мл), в других НПВП концентрация консерванта выше (0,05 мг/мл у непафенака и 0,1 мг/мл у диклофенака) [19]. Благодаря двукратной инстилляции препарата значительно повышается уровень приверженности лечению у пациентов с сохранением уровня ингибирующей концентрации [20].

Несмотря на то, что ГКС превосходят НПВП по противовоспалительной активности благодаря ингибированию фермента фосфолипазы А2 и нарушению образования как простагландинов, так и лейкотриенов, использование ГКС ассоциируется с повышенным уровнем неблагоприятных побочных явлений: замедлением эпителизации, повышением внутриглазного давления, катарактогенным эффектом, повышенным риском вторичной инфекции [21]. В отличие от них НПВП имеют низкую частоту развития местных побочных эффектов — 1,64% [22]. В качестве препарата, используемого для лечения ССГ, набирает популярность противовоспалительный ингибитор кальциневрина — циклоспорин А, обладающий иммуносупрессивным действием [23, 24]. Однако по сравнению со стоимостью НПВП и ГКС его стоимость значительно выше [8]. На основании изученных данных сравнительной характеристики противовоспалительных препаратов можно сделать вывод, что бромфенак — более эффективная, безопасная и экономически выгодная альтернатива другим препаратам для купирования воспалительного процесса при ССГ.

Заключение

Согласно результатам проведенного исследования назначение местного противовоспалительного офтальмологического раствора бромфенака натрия 0,09% в качестве компонента комплексной схемы лечения ССГ разной степени тяжести совместно с применением слезозаместителей способствует статистически достоверному увеличению суммарной слезопродукции и ВРСП, существенному снижению выраженности проявления симптомов, уменьшению количества случаев ССГ тяжелой и умеренной стадий, а также улучшению качества жизни пациентов. Таким образом, использование бромфенака натрия в лечении указанной патологии у пациентов оправданно. 

Благодарность

Выражаем благодарность за участие в проекте врачам: Чередниченко О.Г., ГБУЗ «ГП № 210 ДЗМ», филиал № 1, г. Москва; Яровкиной Л.Ю., ГБУЗ «ГП № 23 ДЗМ», филиал № 5, г. Москва; Бексултановой Х.Х., ГБУЗ «ГП № 9 ДЗМ», г. Москва; Рагимовой Н.Р., ГБУЗ «ГП № 23 ДЗМ», филиал № 1, г. Москва; Новиковой Т.А., поликлиника ГБУЗ «ГКБ № 13 ДЗМ», г. Москва; Ковалевой О.А., Авсинеевой К.М., Билецкой В.А., Медведевой Ю.А., Урвановой М.В., АО «К+31», г. Москва; Чикановой А.Н., Артишевской С.А., ГАУЗ МО «ХЦКБ», г. Химки; Шокировой М.М., ГБУЗ МО «ДБ», г. Долгопрудный; Романенковой С.А., Костиной Н.Е., ГБУЗ Московской области «Мытищинская ОКБ»; Семеновской А.Л., ГБУЗ МО «Королевская городская больница», г. Королев; Сергиенко С.В., ГБУЗ Московской области «Щелковская больница», г. Щелково; Добровецкой С.С., ООО «Земоптика», МО, г. Люберцы; Манукян Г.А., ГБУЗ МО «ЛОБ», г. Люберцы; Цой В.В., ООО «ХэлсМед», МО, г. Одинцово; Шкребец Г.В., ООО «ЛЦ», г. Москва; Белевцевой Т.А., ООО «Медилюкс-ТМ», г. Москва; Макухе Е.И., ФГБУ «Поликлиника № 1», г. Москва; Рытик Н.П., ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России», г. Москва; Мустафаевой Э.В., ГБУЗ «ГП № 3 ДЗМ», г. Москва.

Сведения об авторах:

Лоскутов Игорь Анатольевич — д.м.н., профессор, руководитель офтальмологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0003-0057-3338.

Семашко Екатерина Федоровна — ординатор 2-го года обучения кафедры офтальмологии и оптометрии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0004-7993-2667.

Хомякова Елена Николаевна — к.м.н., доцент кафедры офтальмологии и оптометрии, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0002-4460-3968.

Макуха Елена Ивановна — врач-офтальмолог высшей квалификационной категории, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0001-3211-9888.

Костина Наталия Евгеньевна — врач-офтальмолог высшей квалификационной категории, ассистент кафедры общей врачебной практики (семейная медицина) с курсом гериатрии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0004-1262-1186.

Контактная информация: Семашко Екатерина Федоровна, e-mail: katuche98@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.12.2023.

Поступила после рецензирования 22.12.2023.

Принята в печать 19.01.2024.

About the authors:

Igor A. Loskutov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Ophthalmological Department, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0057-3338.

Ekaterina F. Semashko — resident of the 2nd year of the Department of Ophthalmology and Optometry, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-7993-2667.

Elena N. Khomyakova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Ophthalmology and Optometry, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4460-3968.

Elena I. Makukha — ophthalmologist, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-3211-9888.

Nataliya E. Kostina — ophthalmologist, assistant of the Department of General Medical Practice (Family Medicine) with the Course of Geriatrics, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-1262-1186. Contact information: Ekaterina F. Semashko, e-mail: katuche98@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 01.12.2023.

Revised 22.12.2023.

Accepted 19.01.2024.