Бесконсервантные гипотензивные препараты: преимущества терапии | Алексеев И.Б., Королева И.А.

Введение

Глаукома представляет собой группу заболеваний, в основе которых лежит прогрессирующая нейропатия зрительного нерва, характеризующаяся гибелью ганглионарных клеток сетчатки, что и приводит к характерным для глаукомы изменениям головки зрительного нерва и функциональным нарушениям [1].

В настоящее время, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, глаукома занимает 2-е место в мире среди причин слепоты, уступая главенство катаракте. По разным оценкам, число пациентов, ослепших вследствие глаукомы, варьирует от 5,2 млн до 6,7 млн во всем мире, причем более высокая распространенность слепоты фиксируется в развивающихся странах из-за ограниченных возможностей диагностики и лечения этого заболевания [2]. По прогнозам, к 2040 г. у 111,8 млн человек разовьется глаукома [3], причем 74% случаев будет приходиться на первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ) [2].

Широко известно, что повышение внутриглазного давления (ВГД) выше индивидуально переносимого уровня является основным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы. Несмотря на то, что патогенез ПОУГ до конца не изучен, установлено, что повышение уровня ВГД может оказывать прямое повреждающее воздействие на аксоны ганглионарных клеток и приводить к ухудшению кровоснабжения зрительного нерва, что в свою очередь ведет к развитию ишемии и нейродегенерации [4].

Поэтому снижение уровня ВГД — единственный доказанный способ лечения глаукомы. В исследовании The Early Manifest Glaucoma Trial показано, что у пациентов с начальной стадией заболевания при снижении ВГД на каждый 1 мм рт. ст. от исходного уровня риск прогрессирования заболевания снижался на 10% [5]. Несмотря на значительные успехи антиглаукомных операций, появление новых типов дренажей и достижений лазерной хирургии, основным подходом к лечению глаукомы остается применение местных гипотензивных препаратов.

Гипотензивные препараты: в фокусе внимания аналоги простагландинов

На сегодняшний день существует множество антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия, направленными на снижение продукции или улучшение оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ): аналоги простагландина (аПГ) и простамиды, бета-блокаторы (ББ), альфа-адренергические агонисты, ингибиторы карбоангидразы и холиномиметики. Согласно клиническим рекомендациям Национального руководства по глаукоме для практикующих врачей (Россия) [6] пациенту с впервые выявленной глаукомой следует назначить препараты первой линии — аПГ или ББ.

Аналоги ПГ представляют собой наиболее эффективный класс антиглаукомных препаратов, которые способны улучшать увеосклеральный отток посредством воздействия на рецепторы простагландина FP, расположенные в цилиарной мышце и трабекулярной сети [7, 8]. К пре­имуществам данной группы препаратов можно отнести выраженный продолжительный гипотензивный эффект, удобство применения (1 р./сут), высокий профиль безопасности с минимальными системными побочными эффектами. Среди представителей данной группы — широко применяемые препараты латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост.

Тафлупрост представляет собой пролекарство —
эфир тафлупростовой кислоты, который в процессе
проникновения в переднюю камеру гидролизуется с обра-
зованием свободной кислоты, являющейся мощным аго-
нистом простаноидных FP-рецепторов [9]. Молекула
была впервые синтезирована T. Nakajima в 2003 г. в лаборатории компании Santen [10] и отличалась тем, что
в β-цепи молекулы тафлупроста у 15-го атома углерода водород и гидроксильная группа были замещены двумя атомами фтора. Благодаря этому сродство тафлупростовой кислоты к FP-рецепторам оказалось в 12 раз более высоким, чем у латанопроста [11].

Комбинированная терапия глаукомы

В случаях, когда не удается достичь целевого уровня ВГД и прогрессирование глаукомы продолжается, целесообразно усилить гипотензивный режим и добавить препарат, обладающий иным механизмом действия. Так, в исследовании OHTS (The Ocular Hypertensive Treatment Study) показано, что за 5-летний период наблюдения для достижения 20% снижения ВГД от исходного уровня примерно 40% пациентов потребовалось два препарата, а 9% — 3 и более [12]. По данным L.U. Lundberg et al., в Дании 40% пациентов, страдающих глаукомой, используют несколько гипотензивных препаратов [13]. Препараты назначаются как по отдельности, так и в форме фиксированных комбинаций (ФК).

Наиболее часто используемым сочетанием гипотензивных препаратов является совместное применение аПГ и ББ. Поэтому весьма актуальным было проведение исследований для определения эффективности и безопасности сочетанного применения основных представителей этой группы с ББ как в разных флаконах, так и в виде ФК.

Согласно выводам систематического обзора J. Cox
et al., ФК обеспечивают такие же эффективность и безопасность, что и нефиксированные [14, 15]. Режим инстилляций гипотензивных препаратов зависит от их 24-часовой
активности. Кратность монотерапии тимололом составляет 2 р./сут, в то время как ФК, содержащие ББ и аПГ, используются лишь 1 р./сут. Это объясняется тем, что эффект аПГ сохраняется в течение 24 ч и потенцируется добавлением ББ [15].

Механизм аддитивного эффекта этих препаратов может быть объяснен следующим образом. Ключевым моментом является активация увеосклерального оттока аПГ, способствующая тому, что в зоне медленного тока жидкости в пространствах между волокон цилиарной мышцы оказываются оба действующих компонента ФК. Таким образом, тимолол дольше действует в своей основной точке приложения вместо того, чтобы быть выведенным из глаза по синусному пути. Этим можно объяснить тот факт, что при комбинированной терапии отмечается уменьшение выраженности системных побочных эффектов ББ. В то же время в условиях снижения продукции ВГЖ аПГ с меньшей скоростью выводится из глаза, что также способствует уменьшению побочных эффектов (прежде всего гиперемии и раздраженности глаз) [16].

М. Diestelhorst et al. представили результаты 12-недельного исследования, в котором 255 пациентов применяли латанопрост и тимолол в виде ФК и 247 пациентов — в виде отдельных препаратов [17]. Для групп с ФК и нефиксированной комбинацией средние уровни суточного ВГД в начале исследования составили 25,4 мм рт. ст. и 25,2 мм рт. ст. соответственно, а средние значения суточного снижения ВГД — 8,7 мм рт. ст. и 9,0 мм рт. ст. (p=0,15). На заключительном визите в конце исследования выявлено, что степень снижения ВГД у пациентов, получавших ФК, была ниже на 0,3–0,7 мм рт. ст., чем во 2-й группе. Подсчитано, что число пациентов с уровнем ВГД ниже 18 мм рт. ст. в 1-й группе составило 76%, во 2-й — 74% (р=0,52). Локальные нежелательные явления в виде конъюнктивальной гиперемии и раздражения глаз в группе ФК встречались реже (2,3% и 2,3%), чем в группе раздельного применения компонентов (7,1% и 4,3%). Это может быть объяснено разницей в количестве инстилляций: в 1-й группе пациенты закапывали по 1 капле в день, а во 2-й — по 3 капли, тем самым глазная поверхность вынужденно контактировала с большим количеством вспомогательных веществ, что и могло привести к большей распространенности побочных реакций.

Сравнение эффективности применения аПГ и тимолола в разных флаконах и в форме ФК было проведено В.А. Hughes et al. [18]. В данном многоцентровом исследовании приняли участие 316 пациентов, которые были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа выполняла инстилляции тимолола утром и аПГ (травопроста) вечером; 2-я группа использовала ФК травопрост + тимолол утром. Длительность исследования составила 3 мес. Оба варианта применения препаратов показали хороший гипотензивный эффект: в 1-й группе значения составили 14,7–16,1 мм рт. ст., во 2-й — 15,2–16,5 мм рт. ст. Снижение ВГД от исходного уровня в среднем варьировало в пределах 7,4–9,4 мм рт. ст. в группе, применявшей ФК, по сравнению с 8,4–9,4 мм рт. ст. в 1-й группе. Анализ безопасности продемонстрировал эквивалентную безопасность в обеих группах лечения.

G. Holló et al. провели 6-месячное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование оценки эффективности и безопасности применения бесконсервантных препаратов в форме ФК и раздельного применения (не-ФК) тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% у пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией [19]. В среднем снижение уровня ВГД от исходной величины в группе ФК составило от -7,3 до -9,1 мм рт. ст. (29,6–34,6%), а в группе не-ФК —
от -7,5 до -9,4 мм рт. ст. (30,7–36,0%). На 6-м мес. терапии расчетная общая разница в показателях ВГД составила 0,308 мм рт. ст. Побочные эффекты со стороны глаз встречались редко, в обеих группах — в равном количестве. В другой работе G. Holló et al. было показано, что применение ФК тафлупроста и тимолола приводило к снижению ВГД на 40% (>13 мм рт. ст.) от исходной величины в случае, если средняя величина исходного ВГД пациента была не менее 31 мм рт. ст. [20].

Авторы представленных работ приходят к заключению, что препараты, назначаемые в форме ФК, не уступают по эффективности раздельному применению компонентов, а использование ФК помогает лучше выполнять предписания врача.

К преимуществам ФК по сравнению с одновременным применением их активных ингредиентов можно отнести [20]: более низкую стоимость, снижение риска вымывания одного препарата другим, меньшее количество инстилляций, что уменьшает сложность выполнения предписанного режима терапии и экономит время. Все это в совокупности приводит к улучшению приверженности лечению. Крайне важным аспектом является также уменьшение количества консервантов, контактирующих с глазной поверхностью.

Комплаентность в терапии глаукомы

Как и при многих хронических заболеваниях, требующих длительного и точного соблюдения предписанной терапии, приверженность лечению крайне важна для пациентов с глаукомой. Многие исследователи сходятся во мнении о низкой приверженности пациентов гипотензивному лечению [21–23]. По разным оценкам, степень приверженности лечению пациентов с глаукомой варьирует от 5 до 80% [24], что, безусловно, связано с теми параметрами, на основании которых авторы проводили оценку комплаентности. Определение факторов, связанных с несоблюдением предписаний, имеет решающее значение. Факторы, ответственные за низкую приверженность, могут быть связаны с самим пациентом (сомнения, забывчивость, отрицание), факторами окружающей среды (стоимость, образ жизни, сопутствующие активности, путешествия и т. д.), режимом лечения (побочные эффекты, сложность схем лечения) и даже с врачом — с целью более полного включения пациентов в лечебный процесс врач должен предоставлять четкую и точную информацию о заболевании, об ожидаемых преимуществах лечения и рисках прогрессирования [25].

Одним из важных модифицируемых факторов, влияющих на комплаентность, считается развитие местных побочных эффектов.

В работе C. Wolfram et al. проводилась оценка самоотчетов о приверженности лечению 201 пациента с глаукомой на основании специально разработанной анкеты, состоящей из 16 пунктов [26]. Несоблюдение терапии было определено как пропуск ≥5% предписанных доз гипотензивных препаратов. Важно, что в это исследование включались пациенты с длительностью терапии не менее 1 года, средняя длительность терапии на момент анкетирования составила 9,4 года. По результатам анкетирования 30,3% пациентов сообщили о несоблюдении режима терапии, а 69,7% — о приверженности. Пациенты, у которых возникали побочные эффекты, чаще не соблюдали гипотензивный режим, чем лица без нежелательных явлений (37,6% против 18,4%; p=0,004). 84,1% участников использовали глазные капли с консервантами, 11,9% применяли препараты с консервантами и без них и 4,0% — только без консервантов. Уровни несоблюдения режима, о которых сообщали респонденты, составили 32,0%, 25,0% и 12,5% соответственно для каждой из этих групп. У мужчин отмечалось больше пропусков инстилляций, чем у женщин (36,8% против 24,5%; p=0,066). Возраст, социальный статус, тяжесть заболевания и страх слепоты не были связаны с достоверными различиями в степени комплаентности.

В настоящее время признается, что консерванты ответственны за некоторые, а возможно, и за большинство из этих локальных побочных явлений, и удаление консерванта из состава лекарственного препарата может улучшить как качество жизни, так и приверженность пациента лечению [27–29].

Влияние консервантов на состояние глазной поверхности и переносимость препарата 

Наиболее распространенным консервантом в офтальмологических препаратах является бензалкония хлорид (БАХ). Многочисленные исследования позволили установить, что систематические инстилляции глазных капель, содержащих БАХ, оказывают дозозависимое цитотоксическое действие на клетки конъюнктивы и роговицы, способствуют развитию воспалительных явлений, уменьшают время разрыва слезной пленки, разрушая липидный
слой [27, 30]. В значительной концентрации БАХ был обнаружен в радужной оболочке, капсуле хрусталика и трабекулярной сети глаз кроликов после местного применения, что подтверждает проникновение БАХ в глубокие глазные структуры с потенциальными вредными эффектами, вызванными этим цитотоксическим соединением [21, 31].

В ряде исследований было высказано предположение, что консерванты ответственны за нейротоксические эффекты в роговице. Установлено, что снижение чувствительности роговицы у пациентов с глаукомой коррелирует с частотой закапывания препаратов с добавлением консервантов. В поддержку этого утверждения можно привести работу J. Sarkar et al., в которой продемонстрировано что у мышей, получавших БАХ-содержащие глазные капли, значительно снижено количество стромальных нервных волокон роговицы. 

С помощью конфокальной микроскопии удалось выявить снижение плотности суббазальных нервных волокон у пациентов, получавших глазные капли с добавлением консервантов, по сравнению с таковой у пациентов, получавших глазные капли без консервантов, и у здоровых
лиц [32, 33]. Такое снижение чувствительности роговицы может объяснить, почему пациенты с глаукомой часто имеют клинические признаки поражения глазной поверхности (ocular surface disease — OSD) при обследовании, но при этом довольны своим лечением и активно жалоб не предъявляют. С помощью конфокальной микроскопии нами было обнаружено, что у пациентов с впервые выявленной ПОУГ еще до назначения местной гипотензивной терапии имеются выраженные дистрофические изменения роговицы по сравнению с таковыми в контрольной группе  [34].
Это свидетельствует о раннем вовлечении в патологический глаукомный процесс фиброзной капсулы глаза. Выраженность микроизменений роговичной ткани у этой категории пациентов напрямую коррелирует с уровнем ВГД и стадией глаукомного процесса. А межокулярная асимметрия в выраженности структурных изменений роговицы у больных разностадийной глаукомой подтверждает глаукомную природу дистрофии. Данные изменения усугубляются при начале терапии препаратами, содержащими
БАХ, и манифестируют в виде синдрома «сухого глаза», требующего комбинированного лечения таких больных.

Cо временем нарастающие симптомы OSD могут стать причиной необходимости замены лекарственного препарата, а также привести к снижению комплаентности. Ранее считалось, что БАХ помогает молекулам действующего вещества проникать через роговицу в переднюю камеру [35], однако это явление лучше рассматривать как гистологическую токсичность. Были опасения, что без помощи БАХ не удастся добиться достаточной для гипотензивного эффекта концентрации активных молекул во внутриглазных средах [36], однако ряд проведенных исследований продемонстрировал сопоставимую эффективность форм препаратов с консервантом и без него [37, 38]. Так, в исследовании Т. Hamacher et al. 43 пациентам с ПОУГ был назначен тафлупрост без консерванта или с содержанием БАХ [38]. При оценке уровня ВГД через 4 нед. от начала лечения установлено, что оба препарата оказывали выраженное гипотензивное действие (достоверных различий значения в группах не выявлено, разница составила 0,01 мм рт. ст., 95% доверительный интервал: 0,46; 0,49, p=0,96). Таким образом, снижение ВГД с помощью тафлупроста без консервантов эквивалентно тому, которое достигается с применением тафлупроста + БАХ.

Препарат или ФК без консервантов, как правило, лучше переносятся пациентами, что подтверждается во многих исследованиях. Так, N. Jaenen et al. показали, что имеются существенные различия в субъективных симптомах у пациентов, использующих глазные капли с консервантами или без них: боль или дискомфорт во время инстилляции (48% против 19%), чувство инородного тела (42% против 15%), жжение (48% против 20%) и ощущение сухости глаз (35% против 16%) [39].

По данным P.J. Pisella et al., основанным на результатах обследования 4107 пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией, большая частота (>2 раза) жалоб отмечалась у тех, кто пользовался глазными каплями с консервантом [40].
84% пациентов использовали глазные капли с консервантом, 13% — без консерванта и 3% — комбинацию этих двух вариантов. Все симптомы были более распространены у пациентов, применяющих препарат с консервантами, чем без них (p<0,001): дискомфорт при закапывании (43% против 17%), жжение (40% против 22%), ощущение инородного тела (31% против 14%), ощущение сухости глаз (23% против 14%), слезотечение (21% против 14%) и зуд век (18% против 10%). Распространенность и выраженность симптомов зависели от количества препаратов и частоты инстилляций. Существенное улучшение симптомов наблюдалось при переводе пациентов на глазные капли без консервантов (p<0,001). Авторы особенно подчеркивают, что большинство нежелательных реакций со стороны глаз, вызванных гипотензивными каплями, обратимы после удаления консервантов.

Вопросам эффективности, переносимости и безопасности ФК тафлупрост 0,0015% + тимолол 0,5% без консерванта (Таптиком^®) посвящено масштабное исследование L.E. Pillunat et al. [41]. В исследовании участвовали 1157 пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией. 72,0% пациентов были переведены на эту комбинацию из-за того, что предыдущая гипотензивная терапия оказалась неэффективной для снижения ВГД, 33,3% пациентов — из-за явлений непереносимости, возникающих на фоне применения предыдущих глазных препаратов, 22,5% —
по причине дальнейшего прогрессирования глаукомы, 9,8% — для улучшения комплаентности, 2,5% — вследствие конверсии офтальмогипертензии в глаукому. Всем пациентам измеряли уровень ВГД, оценивали выраженность гиперемии и конъюнктивальных складок, степень окрашивания конъюнктивы. Проводилось анкетирование пациентов с целью оценки субъективных симптомов и удовлетворенности лечением. По результатам исследования выявлено,
что суммарный уровень ВГД у пациентов, переведенных на Таптиком^®, снизился с 21,4±4,6 мм рт. ст. до 16,5±3,4 мм рт. ст. (p<0,001), причем снижение ВГД на ≥20% по сравнению с исходным уровнем было достигнуто у 56,5%, на ≥30% — у 25,7% пациентов и на ≥40% — у 10,3% пациентов. Более выраженное снижение ВГД отмечалось у лиц, ранее не получавших гипотензивную терапию (на 34,3%).

В начале исследования гиперемия конъюнктивы присутствовала у 65,5% пациентов, ранее получавших медикаментозное лечение, при этом у 5,5% отмечалась тяжелая степень гиперемии. При заключительном осмотре пациентов, получающих Таптиком^®, гиперемия конъюнктивы выявлена у 49,5% из них, а процент пациентов, страдающих тяжелой гиперемией, снизился до 0,7%. Анализ гиперемии конъюнктивы в различных подгруппах показал, что этот клинический признак чаще встречался у пациентов, ранее применявших аПГ (как монотерапию, так и фиксированные или нефиксированные комбинации). Во всех этих подгруппах пациентов после смены лекарства наблюдалось значительное улучшение степени тяжести данного симптома. Также отмечалось улучшение клинической картины у пациентов, получавших предшествующую медикаментозную терапию (окрашивание конъюнктивы — с 30,9% до 21,7%, конъюнктивальной складки — с 59,9% до 54,1%). Стоит подчеркнуть положительный эффект в отношении субъективных симптомов пациентов. Наиболее частыми жалобами в начале исследования были: сухость (56,4%), раздражение (54,0%), ощущение инородного тела (40,0%), зуд (36,0%), боль (18,0%). После перевода на ФК тафлупрост + тимолол без консерванта и примерно 12-недельного применения выраженность жалоб уменьшилась, составив 45,6%, 33,3%, 22,4%, 21,7% и 8,9% соответственно. Местный комфорт был оценен как «очень хороший» или «хороший» у 89,1% пациентов при последнем посещении. ФК тафлупрост + тимолол без консерванта (Таптиком^®) в целом хорошо переносилась и показала благоприятный профиль безопасности: 92,7% пациентов продолжили прием лекарств после последнего посещения.

R.R.A. Bourne et al. провели исследование с участием ФК без консервантов: биматопрост + тимолол и тафлупрост + тимолол [42]. В исследование были включены
76 пациентов с компенсированным уровнем ВГД, использовавших ФК биматопрост + тимолол с БАХ, и 45 пациентов, применявших ФК биматопрост + тимолол без консерванта (не менее 4 нед.) и имевших конъюнктивальную гиперемию средней или тяжелой степени и по меньшей мере одну из следующих жалоб: жжение, слезотечение, зуд, ощущение инородного тела, ощущение сухости глаза или один из следующих симптомов: снижение времени разрыва слезной пленки, снижение слезопродукции, прокрашивание флуоресцеином конъюнктивы или роговицы, блефарит. После перевода пациентов с биматопроста и тимолола на тафлупрост и тимолол было выявлено значительное снижение как степени выраженности конъюнктивальной гиперемии (с 2,26±0,45 до 0,94±0,64 на 12-й нед.; среднее снижение на 58,5%, р<0,012), так и числа пациентов с этим симптомом (со 100% при скрининге до 66,2% и 72,1% в группах в конце исследования). Количество пациентов с наиболее выраженной из перечисленных выше жалоб снизилось с 51,2% и 9,9% при скрининге до 9,6% и 0,9% на 12-й нед. в подгруппах соответственно (р<0,001).

Таким образом, становится очевидным, что устранение или минимизация побочных эффектов, сопровождающих длительную терапию глаукомы, является одним из важных путей повышения комплаентности пациентов.

Заключение

Терапия глаукомы направлена прежде всего на сохранение зрительных функций и качества жизни пациентов. Эффективной и доказанной стратегией для реализации этой цели является воздействие на основной фактор прогрессирования заболевания — ВГД, которое должно быть снижено до безопасного уровня. При этом, учитывая необходимость пожизненной терапии, следует принимать во внимание удобство терапии для пациента и его удовлетворенность лечением. Таким образом, минимизация местных негативных симптомов и улучшение качества жизни в целом могут повысить приверженность лечению и обеспечить постоянство терапии глаукомы, а в долгосрочной перспективе — сохранить зрение пациента. Поэтому представляется разумным избегать дополнительного риска развития симптомов поражения глазной поверхности, вызванного воздействием консервантов в составе гипотензивных препаратов.

Сведения об авторах:

¹Алексеев Игорь Борисович — д.м.н., профессор, ORCID iD 0000-0002-4506-4986;

²Королева Ирина Анатольевна — к.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-1679-5701.

¹ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1.

²ГБУЗ «ГКБ № 15 ДЗМ». 111539, Россия, г. Москва,
ул. Вешняковская, д. 23.

Контактная информация: Королева Ирина Анатольевна, e-mail: tvoya-z@ya.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 24.06.2019.

About the authors:

¹Igor B. Alekseev — MD, PhD, Professor, ORCID iD 0000-0002-4506-4986;

²Irina A. Koroleva — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-1679-5701.

¹Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation.

²City Clinical Hospital No. 15. 23, Veshnyakovskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation.

Contact information: Irina A. Koroleva, e-mail: tvoya-z@ya.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.06.2019.