Особенности клиники и лабораторной диагностики иксодовых клещевых боррелиозов у детей на территории Новосибирской области

Особенности клиники и лабораторной диагностики иксодовых
клещевых боррелиозов у детей на территории Новосибирской области

О. А. Радионова
И. В. Куимова, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Проворова, кандидат медицинских наук
Н. Г. Патурина, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) — группа этиологически самостоятельных
острых или хронических рецидивирующих спирохетозных природно-очаговых инфекций,
возбудители которых передаются иксодовыми клещами и способны поражать различные
органы и системы (центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, кожу,
опорно-двигательный аппарат) [1]. Для человека доказана патогенность трех геновидов Borrelia burgdorferi, которые распространены в эндемичных
регионах мира неравномерно. Среди евроазиатских изолятов боррелий преобладают
два геновида: B. afzelii и B. garinii. Все выделенные в
Северной Америке изоляты боррелий относятся к группе B. burgdorferi sensu
strictо [2]. Важность и актуальность этой инфекции определяется ее широким
распространением в мире, высоким уровнем заболеваемости, возможностью
формирования хронических форм и последующей инвалидизацией пациентов [3]. В
Российской Федерации (РФ) ИКБ официально регистрируются с начала 1992 г., и с
того времени заболеваемость возросла почти в 3 раза, с 2477 до 6439 случаев в
2014 г. [4, 5].

Ландшафтно-географические особенности Новосибирской области (НСО), высокая
численность переносчиков боррелий — клещей Ixodes persulcatus
способствуют стабильно высокой заболеваемости ИКБ, которая в Новосибирской
области превышает общероссийский показатель в среднем в 1,9 ± 0,5 раза (рис. 1)
[6]. Среднемноголетний уровень заболеваемости ИКБ в НСО среди детей до 17 лет
составляет 3,9:100 000, а среди детей до 14 лет — 4,1:100 000 населения.

На сегодняшний день наиболее полно изучены ранние симптомы ИКБ у взрослых
пациентов с мигрирующей эритемой — характерным клиническим маркером заболевания.
Исследования, проведенные в РФ, дают различную частоту встречаемости форм ИКБ у
детей (превалирование безэритемной формы в Томской области, Приморском и
Пермском крае, на Кузбассе; более частая регистрация эритемных форм в
Санкт-Петербурге и Нижнем Новгороде).

Целью исследования было установить клинико-эпидемиологические и лабораторные
особенности течения иксодовых клещевых боррелиозов у детей на эндемичной
территории Западной Сибири с обоснованием рациональных подходов к диагностике и
диспансеризации.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 108 пациентов с ИКБ в возрасте от 1 до 16 лет,
находившихся на стационарном лечении в Государственном бюджетном учреждении
здравоохранения Новосибирской области «Детская городская клиническая больница №
3» с 1999 по 2011 гг. При постановке диагноза ИКБ учитывалась совокупность
эпидемиологических, клинических и лабораторных критериев, в том числе данных
иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) (табл. 1).

Методом ИФА обследован в остром периоде 71 ребенок с ИКБ, в периоде
реконвалесценции — 39 человек. Для проведения ИФА-диагностики использовалась
иммуноферментная тест-система «Боррелиоз-ИФА-комби» ООО «Омникс».
Катамнестическое обследование для выявления критериев хронизации проводилось
через 6 и 18 месяцев 40 больным, перенесшим моноинфекцию ИКБ (40,4%).

При оценке иммунного статуса (у 45 больных в начале болезни, 38 — в динамике
и 65 здоровых детей) определяли общее число лейкоцитов, лимфоцитов, CD3 (зрелые
Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы/индукторы), CD8 (Т-лимфоциты цитотоксические),
СD56, CD16 (натуральные киллеры), CD20 (В-лимфоциты), соотношение CD4/CD8. Для
определения субпопуляций лимфоцитов использовали расширенные панели
моноклональных антител отечественного производства («Сорбент», Москва).

Статистическая обработка данных проводилась программами SPSS Statistics 17.0
и Microsoft Office Excel в операционной среде Windows XP. Определяли доли,
средние величины исследуемых морфометрических показателей и ошибку средней.
Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента и
непараметрических критериев Манна–Уитни и χ²-квадрата. Зависимость
между признаками определяли методом ранговой корреляции Спирмена. Различия
считали значимыми при р < 0,05 или р < 0,01.

Результаты и обсуждение

Возрастной диапазон больных колебался от 1 до 16 лет. Дети в возрасте от 4 до
7 лет (46%, 50 из 108 человек) болели ИКБ чаще, чем в возрасте от 1 до 3 лет —
11% (15 человек) (р < 0,05). Доля детей в возрасте от 8 до 12 лет составила 40,7% (44 ребенка), в возрасте от 13 до 16 лет — 14,8% (16 человек).

ИКБ диагностирован как моноинфекция — у 99 из 108 человек (91,7%),
микст-инфекция ИКБ и клещевого энцефалита (КЭ) у 9 человек (8,3%). Контрольную
группу составили 65 здоровых детей обоего пола (в возрасте от 3 до 16 лет),
обследованных во время диспансеризации.

Известно, что патогномоничным симптомом раннего периода ИКБ является
мигрирующая эритема (МЭ), появление которой напрямую связано с фактом
присасывания клеща. Наличие МЭ явилось признаком условного разделения больных на
две клинические формы: эритемную (ЭФ) и безэритемную (БЭФ). В нашем наблюдении
наличие МЭ отмечено у 90 из 108 больных ИКБ (83,3%), у 18 пациентов (16,7%) ИКБ
протекал в виде БЭФ, в том числе во всех 9 случаях микст-инфекции КЭ + ИКБ. В
43,4% случаев (43 из 99 больных) изолированный ИКБ протекал в легкой форме, в
56,6% (56 из 99 больных) в среднетяжелой.

У 100% больных с БЭФ и 83,3% больных с ЭФ, обследованных методом ИФА, диагноз
ИКБ был подтвержден. Методом полимеразной цепной реакции (двухраундовой ПЦР в
режиме реального времени) на 7–14 день болезни исследовались ликвор (6 больных
ИКБ с менингизмом) и кровь (27 больных ИКБ). Исследования ликвора у всех
обследованных больных дали отрицательный результат. ПЦР крови лишь в 22,2%
случаев (6 из 27 человек) подтверждала диагноз ИКБ.

Особенности клинических проявлений ИКБ у детей

Инкубационный период варьировал от 5 до 22 дней, в среднем составлял 8,7 ±
5,2 дня. Наибольшая продолжительность инкубационного периода (10,2 ± 0,74 дня)
была зафиксирована у детей в возрастной группе от 8 до 12 лет. В остальных
возрастных группах инкубационный период составил от 8,0 ± 0,6 дня — в группе
детей от 13 до 16 лет, до 8,6 ± 1,56 дня — в группе детей от 4 до 7 лет (табл.
2).

Длительная лихорадка (более 7 дней) при острых ИКБ достоверно чаще
регистрировалась в группе детей в возрасте 13–16 лет — 45,4% против 2,8% в
группе детей 8–12 лет при р < 0,05 (табл. 3).

Максимальная температура у больных моноинфекцией ИКБ составила 39,6 °C,
минимальная 37,1 °C; средняя высота температуры — 38,3 ± 0,71 °C. Достоверных
различий высоты температуры в зависимости от возраста не выявлено. Отмечалась
прямая достоверная зависимость длительности температуры от максимальной высоты (r
= 0,28 t = 2,46 р < 0,05). Выраженная головная боль отмечена у 6 из 99 больных (6,1%), рвота — у 10 больных (10,1%), в том числе у двух повторная — 2,02%.

У детей в возрастной группе от 1 до 3 лет укусы клещей достоверно чаще —
86,7% (13 из 15 больных) локализовались в области головы, чем в старших
возрастных группах — 52,3% (23 из 44) в группе детей в возрасте от 8 до 12 лет и
50,0% (6 из 12 человек) в группе от 13 до 16 лет (р < 0,05). МЭ располагалась в месте присасывания клеща и появлялась в срок до 45 дней от момента присасывания клеща к коже, в среднем на 11 ± 7 день.

Размеры МЭ в среднем составляли 6,6 ± 4 см (максимально — до 20 см),
наименьшие выявлены у детей в возрасте от 13 до 16 лет (4,0 ± 0,9 см),
наибольшие (7,1 ± 0,7 см) в группе детей от 8 до 12 лет, что согласуется с
опубликованными литературными данными [7, 8]. Размеры эритемы достоверно
коррелировали с длительностью инкубационного периода (r = 0,27, t = 2,53, р < 0,05). Чаще возникновение эритемы не сопровождалось субъективными ощущениями, лишь у 3 детей (3,0%) отмечалось повышение местной температуры в области МЭ. Длительность существования МЭ составила в среднем 8 ± 5 дней, максимально — до 36 дней. В 2,2% случаев (2 из 90 больных) отмечалась эритема в виде двойного кольца. C момента начала антибактериальной терапии эритема угасала в среднем через 7 ± 4 дня. В 11,1% случаев (10 из 90 больных с ЭФ ИКБ) купирование воспаления сопровождалось шелушением.

Всем детям, больным ИКБ, проводилась антибактериальная терапия, в среднем в
течение 10 ± 2 дня. Использовались препараты пенициллинового ряда, в том числе
аминопенициллины (85 детей — 85,3% случаев), доксициклин (10 детей — 10,5%),
цефалоспорины (2 ребенка — 2,1%) и ступенчатая терапия — в 2,1% случаев (у 2
детей); повторные курсы терапии требовались в 3,2% случаях заболеваний ИКБ — у 3
детей. Исход заболевания у всех больных был благоприятным.

Выбор антибактериальной терапии влиял на длительность лихорадочного периода.
Длительность лихорадки у детей, получивших препараты пенициллинового ряда, была
достоверно меньше, чем у пациентов, получивших доксициклин (2,5 ± 0,2 против 3,9
± 0,4, р < 0,05) (табл. 4).

Характеристика иммунологических изменений при ИКБ у детей

Для определения наиболее оптимальных сроков для обнаружения IgM
проанализированы результаты исследований сыворотки крови пациентов с ИКБ,
проведенных на 1-й, 2-й и 3-й неделе заболевания. Информативность метода ИФА у
больных ЭФ ИКБ составила 87,8%. IgM к боррелиям достоверно чаще обнаруживались
на 3-й неделе от начала заболевания (90,9%), чем на 1-й и 2-й (16,7% и 53,3%
соответственно) (р < 0,05) — табл. 5. Положительные значения оптической плотности (ОП) при определении IgM были максимальными также на 3-й неделе (1,362 ± 0,87), что отличалось от результатов, полученных на 1-й неделе заболевания, — 0,319 ± 0,23 (p < 0,05).

IgG к боррелиям чаще обнаруживались на 6-й неделе от начала заболевания
(43,5%), чем на 4-й неделе (10%) (р < 0,05) — табл. 6. Положительные значения ОП сыворотки при определении уровня IgG также были наибольшими на 6-й неделе заболевания — 2,611 ± 0,24.

В общем анализе крови больных ИКБ на 1–3 день болезни среднее число
лейкоцитов составило 7,8 ± 2,8 × 10⁹/л, лейкоцитоз имел место у 27 из
99 больных (27,3%), лейкопения — у 4 больных (4,04%). Выявлена достоверная
обратная связь возраста больных и высоты лейкоцитоза и абсолютного числа
палочкоядерных нейтрофилов (r = –0,23, t = –2,3, р < 0,05 и r = –0,25, t = –2,17, р < 0,05 соответственно), а также с абсолютным числом лимфоцитов и моноцитов (r = –0,25, t = –2,5, р < 0,05 и r = –0,27, t = –2,7, р < 0,05 соответственно).

У детей с острыми ИКБ на 1–3 день болезни достоверно, по сравнению с группой
контроля соответствующего возраста, повышалось абсолютное число палочкоядерных и
сегменто­ядерных нейтрофилов и моноцитов, что косвенно отражает активацию
микромакрофагального звена иммунитета в ответ на внедрение боррелий (табл. 7).

В начале болезни транзиторные реактивные изменения иммунной системы у детей с
ЭФ ИКБ характеризовались снижением относительного содержания CD3- (38,25 ± 1,08)
и CD4-лимфоцитов (26,9 ± 0,94) в сравнении с группой здоровых детей (p < 0,05). Отмечалось умеренное снижение относительного числа СD20 (10,93 ± 0,68) в сравнении с группой здоровых детей (p < 0,05). Общий уровень лимфоцитов изменялся незначительно (табл. 8).

Через 10–14 дней, на фоне успешно проводимой антибактериальной терапии и
положительной клинической динамики, была зафиксирована нормализация уровня CD3 и
CD4, снижение относительного содержания СD8, повышение уровня СD20 (30,67 ±
0,71), СD56-, СD16-лимфоцитов (30,36 ± 0,93), что отражено на рис. 2.

По результатам иммунологического исследования можно констатировать, что общее
число лимфоцитов CD3 при развитии воспаления уменьшается, вероятно, вследствие
миграции лимфоцитов из циркулирующей крови в очаг воспаления и регионарные
лимфатические узлы. Увеличение количества естественных киллеров через 10–14 дней
свидетельствует о включении механизмов, направленных на санацию очага инфекции.

Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими ИКБ, через 6 и 18 месяцев
после острых форм ИКБ позволяет оценить эффективность проведенного лечения,
выявить случаи перехода заболевания в хронические формы, определить круг лиц,
нуждающихся в дальнейшем врачебном наблюдении и проведении повторного курса
терапии. Катамнестическое обследование и анализ амбулаторных карт выполнены у 40
(40,4%) детей, ранее перенесших ИКБ) по следующему протоколу (табл. 9).

В процессе исследования не удалось выявить четких данных за формирование
специфических суставных поражений и проявлений кардита боррелиозного характера у
детей, перенесших острые ИКБ и получивших антибактериальную терапию. В течение
первых шести месяцев после перенесенного заболевания на ЭКГ у 15%
реконвалесцентов (6 из 40 больных) отмечались незначительные преходящие
изменения в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости и синдрома ранней
реполяризации желудочков, при этом никаких жалоб кардиального характера дети не
предъявляли. Повышения кардиоселективных ферментов сыворотки крови (лактатдегидрогеназа,
креатинфосфокиназа, аспартатаминотрансфераза) и нарушения функций миокарда при
исследовании методом ЭХО-кардиоскопии у этой группы больных выявить также не
удалось. Обследование реконвалесцентов методом ИФА через 6 месяцев после
перенесенных ИКБ не выявило длительной персистенции IgM к боррелиозному антигену
и течения активного инфекционного процесса, что свидетельствует о благоприятном
исходе заболевания. IgG к боррелиозному антигену сохранялись через 6 месяцев
лишь у 25% (10 из 40) обследованных детей, что также косвенно свидетельствует о
полной элиминации боррелий у большинства детей, больных ИКБ (рис. 3).

При получении сомнительных результатов методом ИФА, с целью подтверждения
полученных результатов, было проведено дополнительное обследование больных с
использованием метода иммунного блоттинга (через 6 месяцев после выписки, 10%
пациентов). К преимуществам метода иммунного блоттинга можно отнести высокую
разрешающую способность между отрицательными и положительными результатами и
более точное выявление срока заражения. У всех 10% детей результаты иммунного
блоттинга были отрицательными, что подтвердило отсутствие Ig класса М и G в
крови реконвалесцентов и позволило прекратить дальнейшие исследования.

Выводы

1. В структуре ИКБ у детей на территории Новосибирской области преобладали
   острые эритемные формы (83,3%), средней степени тяжести с благоприятным
   циклическим течением и с полным выздоровлением. Наибольшая средняя
   продолжительность лихорадочного периода (10,2 ± 0,74 дня) и максимальные
   размеры клещевой эритемы (7,1 ± 0,69 см) отмечаются у детей в возрасте от 8 до
   12 лет.
2. IgМ к боррелиям достоверно чаще обнаруживались на 3-й неделе, а IgG к
   боррелиям — на 6-й неделе от начала заболевания. Более выраженный
   специфический иммунный ответ выявлен в возрастной группе от 14 до 16 лет, а
   менее выраженный — у детей от 1 до 3 лет.
3. Реакция ИФА является высокоинформативной для подтверждения диагноза острых
   ИКБ — 87,8% у больных эритемными формами ИКБ. С целью верификации диагноза
   дополнительное серологическое обследование целесообразно проводить в сроки
   после 6-й недели от начала заболевания.
4. В периоде клинической активности процесса у детей с эритемными формами ИКБ
   отмечаются транзиторные реактивные изменения иммунной системы со снижением
   относительного содержания CD3- (38,25 ± 1,08) и CD4- (26,9 ± 0,94),
   СD20-лимфоцитов (10,93 ± 0,68).
5. У детей, перенесших ИКБ и получавших антибактериальную терапию, в процессе
   катамнестического наблюдения не выявлено формирования хронических форм
   заболевания и специфического боррелиозного поражения сердца, суставов и
   центральной нервной системы. При обследовании методом ИФА через 6 месяцев
   после перенесенных острых ИКБ не выявлено персистенции IgM; IgG к
   боррелиозному антигену сохранялись у 25,6% обследованных.

Литература

1. Покровский В. И., Онищенко Г. Г., Черкасский Б. Л. Эволюция
   инфекционных болезней России в XX веке. М.: Медицина. 2003. 664 с.
2. Бикетов С. Ф., Фирстова В. В., Любимов И. И. Особенности
   этиологии и иммунопатогенеза иксодовых клещевых боррелиозов // Проблемы особо
   опасных инфекций. 2009. Вып. 101. С. 44–49.
3. Бондаренко А. Л., Аббасова С. В. Клинико-иммунологическая
   характеристика раннего периода иксодовых клещевых боррелиозов // Инфекционные
   болезни. 2004. № 2. 28–34.
4. Арумова Е. А., Воронцова Т. В. Клещевой боррелиоз (болезнь Лайма)
   в России // Дезинфекционное дело. 2000. № 2. С. 5–7.
5. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в
   Российской Федерации в 2014 году. Государственный доклад. М.: Федеральная
   служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека,
   2015. 206 с.
6. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в
   Новосибирской области в 2014 году. Государственный доклад. Новосибирск:
   Альфа-Порте, 2015. 226 с.
7. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю. В. Лобзина. 3-е
   изд., доп. и перераб. СПб: Издательство Фолиант, 2003. 1040 с.
8. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.:
   ГЭОТАР Медицина», 2002. 800 с.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач