К вопросу о роли воспалительного старения в развитии возрастной макулярной дегенерации | Халатян А.С., Юсеф Ю.

Введение

Увеличение продолжительности жизни, наблюдаемое в течение последних нескольких десятилетий, почти полностью объясняется снижением смертности среди людей старше 80 лет. Этот демографический феномен привел к резкому увеличению доли пожилых людей во многих странах. Прогнозируется, что в 2050 г. 20% населения мира будет старше 65 лет [1]. Возрастет нагрузка на систему здравоохранения, особенно в отношении заболеваний, связанных со старением, включая возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), распространенность которой, как ожидается, удвоится в течение следующих двух десятилетий [2].

Возрастная макулярная дегенерация — основная причина необратимой потери центрального зрения у населения в развитых странах. На неэкссудативную форму ВМД приходится приблизительно 85–90% случаев, на неоваскулярную (экссудативную) форму — 10–15% [3]. Неэкссудативная ВМД характеризуется прогрессирующей дисфункцией пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и потерей фоторецепторов. При неоваскулярной ВМД развивается макулярная неоваскуляризация. Воспаление играет основную роль в возникновении и прогрессировании как неоваскулярной, так и неэкссудативной формы ВМД. Основная цель настоящего обзора — представить обновленные данные о роли воспаления в патогенезе ВМД и о возможных терапевтических перспективах.

Концепция воспалительного старения (inflamm-ageing)

Концепция старения — состояния или процесса постепенной деградации с возрастом — была сформулирована Peter Medawar [4] в 1950-х годах. Старение характеризуется постепенным нарастанием уровня повреждения тканей и, как следствие, общим ухудшением функционирования органов [5]. В начале 1960-х годов L.  Hayflick и P. Moorhead [6] описали старение на клеточном уровне как состояние необратимого прекращения клеточного деления, когда клетки находятся в конце своей репликативной жизни, но остаются жизнеспособными. Подобно апоптозу и аутофагии, клеточное старение представляет собой последовательный клеточный ответ на внутренние сигналы, включая укорочение теломер, метаболическую и протеостатическую дисфункцию, а также на внешние факторы, такие как повышенный окислительный стресс, вызванный УФ-излучением, курением сигарет или инфекциями, и хронический стресс, вызванный воспалением [7].

Эволюционно заложено, что процесс старения — не результат активного генетического программирования, а следствие накопления клеточных повреждений и снижения способности устранять или восстанавливать эти повреждения [4]. На молекулярном уровне старение проявляется снижением клеточной репликативной способности из-за укорочения теломер и накопления соматических мутаций как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК [8, 9].

Подобно другим заболеваниям, связанным с возрастом, ВМД может возникать либо вследствие накопления поздних мутаций в течение жизни, либо как результат естественного отбора в пользу мутаций, повышающих приспособленность молодых организмов, но способствующих высокой скорости старения в старшем возрасте [10]. В эволюционном прошлом воздействие патогенов способствовало предпочтительному отбору генов, кодирующих провоспалительный ответ. Такой отбор повышал шансы на выживание молодого организма, но одновременно увеличивал риск развития дегенеративных заболеваний, в том числе ВМД, с возрастом.

Процессы старения макулы представляют особый интерес, поскольку ее ткани обладают рядом особенностей:

• нейросетчатка и ретинальный пигментный эпителий состоят из дифференцированных и непролиферирующих клеток;

• ткань сетчатки подвергается воздействию большого количества света, под воздействием которого генерируются активные формы кислорода;

• функционирование клеток сетчатки характеризуется высокой метаболической активностью и, как следствие, критически зависит от сосудистой перфузии.

Инфекции и повреждения тканей приводят к развитию классического воспалительного ответа, который характеризуется привлечением лейкоцитов в место повреждения или инфицирования [11]. В то же время небольшое повреждение тканей может вызывать вялотекущий воспалительный ответ, известный как паравоспаление [11]. Этот феномен обусловлен функционированием резидентных макрофагов и может рассматриваться как промежуточное состояние между базальным гомеостазом и классическим воспалительным ответом. Подобно классическому воспалительному ответу, паравоспаление представляет собой физиологический ответ иммунной системы с целью восстановления гомеостаза. Паравоспаление, однако, может стать хроническим, если стресс или дисфункция ткани сохраняются.

Воспалительное старение (inflamm-ageing) обусловлено повышенной активностью врожденного иммунитета с возрастом [12] и служит ярким примером того, как нерегулируемое паравоспаление приводит к развитию возрастных заболеваний. В этом отношении его следует отличать от иммуностарения (immunosenescence), которое, как правило, характеризуется возрастным снижением активности приобретенного иммунитета.

Течение процесса воспалительного старения прогрессирующее, не поддается контролю и не разрешается со временем. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкин (ИЛ) 4, играют важную роль в прогрессировании хронического воспаления. Повышение уровня периферических цитокинов, таких как ИЛ-1α, ИЛ-15, ИЛ-18 и ФНО-α, характерно для воспалительного старения [13]. Воспаление слабой степени, по-видимому, также участвует в патогенезе ВМД [14, 15].

Двухуровневая модель «воспаление — старение» и связь с ВМД

Причина развития ВМД неизвестна. Во многих исследованиях изучалась роль эпидемиологических и генетических факторов, данных о клиническом течении и лечении, но не было выявлено единственной причины заболевания. В развитии ВМД участвуют множество факторов, включая генетические, воздействие окружающей среды и образа жизни. Какой бы гетерогенной ни была патофизиология ВМД, старение остается наиболее важным фактором риска развития этого заболевания [16]. Многочисленные исследования показали, что воспалительные процессы, включая реакции врожденного иммунитета, активацию микроглии и паравоспаление, происходящие локально в сосудистой оболочке глаза, ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) и нейросетчатке, играют ключевую роль в прогрессировании возрастных изменений и способствуют развитию поздних стадий ВМД [17]. Однако остается неясным, как возрастные стохастические повреждения при наличии воспаления низкой степени могут привести к развитию тяжелого заболевания и почему у некоторых пациентов ВМД не прогрессирует до более поздних стадий, в то время как у других прогрессирование происходит относительно быстро и тяжело.

Исследователи проанализировали снимки оптической когерентной томографии 150 пожилых людей без явных заболеваний сетчатки и обнаружили общее истончение слоев сетчатки с утолщением комплекса РПЭ — мембрана Бруха, изменения ретинального и хориоидального кровотока. В одной из работ [18] было показано заметное уменьшение плотности сосудов хориоидеи у пожилых людей по сравнению с молодыми пациентами. Эти возрастные изменения (утолщение комплекса РПЭ — мембрана Бруха и снижение кровотока) потенциально приводят к дальнейшему неконтролируемому накоплению дебриса, что делает глаз более восприимчивым к паравоспалительным процессам.

Роль РПЭ в воспалении изучена более подробно. Установлено, что клетки РПЭ могут продуцировать различные провоспалительные цитокины и хемокины [19]. Также важно отметить, что клетки РПЭ продуцируют сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [20]. Липиды, секретируемые клетками РПЭ, называются «липидоподобными частицами», которые, вероятно, накапливаются с возрастом, способствуя утолщению мембраны Бруха. Этот процесс служит отличительной чертой ранних возрастных изменений, ведущих к накоплению липидов в нейросетчатке, что впоследствии приводит к накоплению дебриса и образованию друз [21]. Причина такого возрастного снижения выведения липидов из мембраны Бруха не установлена, но результаты недавних исследований на мышах указывают на ключевую роль макрофагов в обмене липидов [22]. Кроме того, предстоит выяснить, является ли накопление липидов следствием низкой перфузии и/или гипоксии.

Потеря фоторецепторов с возрастом незначительна и в основном затрагивает колбочки. По мере прогрессирования ВМД до поздних стадий происходит потеря фоторецепторов, особенно палочек [23]. C.A. Curcio et al. [24] предположили, что при ВМД потеря фоторецепторов предшествует потере РПЭ. Это согласуется с выводами J.L. Dunaief et al. [25], которые сообщили о фоторецепторах и клетках РПЭ в стадии апоптоза на границе зоны атрофического поражения при географической атрофии (ГА) — терминальной стадии неэкссудативной ВМД.

В стареющей мембране Бруха накапливаются конечные продукты гликирования (AGE), которые вызывают воспалительную реакцию за счет взаимодействия с рецепторами AGE (RAGE), обнаруженными на эндотелиальных клетках и лейкоцитах [26]. При ВМД степень этих возрастных структурных изменений увеличивается в разы и сопровождается сдвигом биохимических свойств, проявляющимся повышением уровня холестерина и эфиров холестерина, а также выраженным снижением количества антиангиогенных факторов [27]. Комплемент обильно экспрессируется в сосудистой оболочке, а мембраноатакующий комплекс (МАК) расположен именно в сосудистой оболочке, а не в сетчатке или РПЭ [28]. Важно отметить, что у людей с генотипом CFH (фактор комплемента H) уровень МАК высокий, что создает провоспалительую среду в сосудистой оболочке при ВМД [29]. В хориоидее экспрессируются интегрины — молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), которые способствуют увеличению количества воспалительных клеток. Интересно, что такое распределение комплексов МАК и интегринов можно было бы считать положительным явлением в плане «очистки» сетчатки от дебриса. Однако при приближении к критической точке накопления продуктов метаболизма и способности их элиминирования сосудистая оболочка становится провоспалительной средой.

Таким образом, к стохастическому накоплению дебриса (первый уровень двухуровневой гипотезы старения) при ВМД, вероятно, приводят процессы, представляющие сложную взаимосвязь между зрительным циклом и потребностью в постоянном удалении продуктов метаболизма. Таким образом формируется ишемическая провоспалительная среда, что и приводит к развитию заболевания.

В контексте гипотезы о двухуровневой модели старения первый патофизиологический удар при ВМД наносят накопление друз и другие молекулярные повреждения. Друзы частично состоят из дебриса, который можно удалить с помощью контролируемого фагоцитоза или паравоспаления. И сами друзы, и отдельные их компоненты, по-видимому, обладают провоспалительными свойствами [30]. Интенсивность этой воспалительной реакции определяется, вероятно, как врожденными особенностями, так и возрастными изменениями иммунной системы. Было показано, что отдельные компоненты друз активируют комплемент [31]. В случае носительства генома с повышенной активностью системы комплемента либо при возрастном повышении содержания факторов комплемента друзы могут вызвать немедленную активацию системы комплемента, что инициирует воспалительный каскад.

Таким образом, случайное накопление молекулярных повреждений и последующая воспалительная реакция организма на это повреждение составляют компоненты гипотезы двухуровневой модели.

Системное воспаление при ВМД

Классическим маркером вялотекущего воспаления при старении является ИЛ-6. Считают, что повышение содержания ИЛ-6 и ФНО-α участвует в патогенезе ВМД, поскольку оба цитокина способствуют развитию патологических изменений РПЭ. Действие ИЛ-6 при ВМД относительно хорошо изучено. Результаты исследования продемонстрировали, что уровень ИЛ-6 можно использовать в качестве маркера ответа на лечение при ВМД [32]. Кроме того, ИЛ-6 может способствовать апоптозу клеток РПЭ у пациентов с ВМД.

Моноциты экспрессируют различные хемокиновые рецепторы, что способствует ангиогенезу и позволяет предположить, что функция моноцитов у пациентов с неоваскулярной ВМД смещена в сторону более проангиогенного профиля [16]. Так, было показано, что у пациентов с ВМД моноциты продуцируют больше VEGF, чем моноциты здоровых людей [33].

Моноциты и моноцитарно-дифференцированные рекрутированные макрофаги после термической деструкции в сетчатке экспрессируют большое количество CD11 и продуцируют провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-6 и ФНО-α. Показано, что CD11b играет ключевую роль в удалении дебриса в ЦНС, а CD11 участвует в фагоцитозе апоптотических клеток и иммунных комплексов [34]. Обнаружено, что экспрессия CD11 на моноцитах повышена в системном кровотоке у пациентов с неоваскулярной ВМД по сравнению с таковой у здоровых людей [16].

Экспрессия CD56 выше у пациентов с неоваскулярной ВМД. Повышенная экспрессия CD56 у молодых пациентов может указывать на ключевую роль этой молекулы в развитии макулярной неоваскуляризации (МНВ) [35].

Хотя точная функция CD56 остается неясной, было показано, что он взаимодействует с рецептором 1 фактора роста фибробластов (FGFR-1) [35]. FGFR-1 экспрессируется в сетчатке человека, его уровень действительно повышается при механическом или термическом повреждении сетчатки. При пролиферативной диабетической ретинопатии FGFR-1 способствует увеличению продукции VEGF глиальными клетками Мюллера, что приводит к образованию фиброваскулярных сетей. Эти данные свидетельствуют о том, что повышение уровня CD56 может приводить к увеличению продукции FGFR-1, который, в свою очередь, стимулирует выработку VEGF клетками Мюллера [36]. Предположительно FGFRs влияют на экспрессию тенасцина, что указывает на связь экспрессии CD56 с ангиогенезом [37]. Внеклеточный гликопротеин тенасцин был обнаружен в высоких концентрациях в макулярной неоваскулярной мембране у пациентов с ВМД, поэтому можно предположить сложную связь между возрастными изменениями, экспрессией CD56, продукцией FGFR, экспрессией тенасцина и развитием МНВ, что соответствует теории о двухуровневой модели старения [38].

У пациентов с ГА уровни ИЛ-6, рецептора-2 ФНО и С-реактивного белка были достоверно выше, чем у здоровых лиц, и коррелировали со скоростью прогрессирования ГА [39]. В 2018 г. было проведено исследование [40], в котором изучали содержание провоспалительных цитокинов в образцах влаги передней камеры пациентов с неэкссудативной ВМД. Определены высокие концентрации хемокинов CXCL5, CCL11, CCL24, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), ИЛ-4, CCL2, CCL13, фактора торможения миграции макрофагов (MIF), CCL19, CCL17, трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2) и TGF-β3. Повышенный уровень этих цитокинов позволил выдвинуть гипотезу о роли воспаления в патогенезе ВМД, опосредованного Т-лимфоцитами. Позднее было обнаружено, что во влаге передней камеры у пациентов с неоваскулярной ВМД содержание белка Клото снижено, что связано с окислительным стрессом и воспалением [41].

Терапия ВМД и другая сторона воспаления

Хотя стерильное воспаление и эндофтальмит представляют собой редкие осложнения анти-VEGF-терапии, по многим причинам интравитреальные инъекции могут служить потенциальными провоспалительными стимулами. Во-первых, сама процедура является источником преходящего воспаления. Более того, некоторые пациенты могут быть предрасположены к развитию воспалительного ответа на инъекцию из-за наличия аутоантител к лекарственным препаратам вследствие перенесенной глазной или системной инфекции. Иммуногенность анти-VEGF-препаратов зависит от многих факторов, включая размер молекулы, концентрацию и биохимический профиль. Данные ранее проведенных исследований показали, что общая частота внутриглазного воспаления при применении анти-VEGF-препаратов предыдущего поколения составила от 0 до 5% случаев, при этом тяжелые осложнения возникали крайне редко [42]. По этой причине бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт повсеместно считают безопасными препаратами. Зарегистрированная частота внутриглазного воспаления при применении бролуцизумаба была намного выше, чем у препаратов предыдущего поколения (4,4% против 0,3% при применении афлиберцепта в исследованиях HAWK/HARRIER; 11% в исследовании SHIFT; в других отчетах данные варьировали от 4 до 12%) с чрезвычайно высоким риском осложнений, в том числе окклюзионного васкулита сетчатки [43–45]. Международный экспертный комитет разработал рекомендации (протокол A BRAVE SAVE) по минимизации нежелательных явлений, связанных с применением бролуцизумаба для оптимизации отбора и ведения пациентов, получающих этот препарат, уделяя особое внимание тщательной оценке провоспалительного риска [46].

Перспективы лечения ВМД

Как было показано, ангиогенез и воспаление взаимо-связаны, провоспалительные факторы обычно оказывают проангиогенное действие и наоборот [47]. В настоящее время для лечения при патологическом ангиогенезе применяют главным образом ингибиторы VEGF, такие как ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб и конберцепт (CBC). Действие этих препаратов зачастую краткосрочно, и для поддержания терапевтического эффекта требуются частые повторные инъекции. Однако в этом случае возможно развитие ряда побочных эффектов, в том числе воздействие на нормальные сосуды. С учетом взаимосвязи ангиогенеза и воспаления, а также непродолжительного эффекта современных антиангиогенных и противовоспалительных препаратов предложено применение их комбинации. Кроме того, разработана новая система доставки лекарств к месту их воздействия для улучшения биодоступности и увеличения продолжительности действия препарата [48]. В настоящее время разрабатываются альтернативные методы лечения: изучаются и появляются новые препараты с более длительным терапевтическим эффектом, улучшенными профилями безопасности и новые методы доставки антиангиогенных препаратов. Так, одна из эффективных комбинаций препаратов включает конберцепт (CBC) — анти-VEGF-препарат, представляющий собой рекомбинантный белок, одобренный в Китае для лечения неоваскулярной ВМД и диабетического макулярного отека, и MCC950 — низкомолекулярный специфический ингибитор канонической и неканонической активации инфламмасомы NLRP3, проявивший высокую эффективность при лечении воспалительных заболеваний [49].

Однако синергичное введение лекарственных средств в стекловидное тело затруднено, поскольку антиангиогенные и противовоспалительные лекарственные препараты обычно обладают разными физическими и химическими свойствами. Так, конберцепт представляет собой крупномолекулярный препарат (размер молекулы 143 кДа), тогда как молекула MCC — намного меньше по размеру (426 Да). Низкомолекулярные препараты легко выводятся из тканей глаза и обладают короткой продолжительностью действия. J. Sun et al. [48] было предложено применение системы нанокомпозитных препаратов с двумя лекарственными средствами (макромолекулярные — CBC, низкомолекулярные — MCC) с антиангиогенным и противовоспалительным действием [48]. При имплантации этой системы из комплекса CBC-MCC@hMSN(SM) внутрь глаза постепенно высвобождаются молекулы CBC или MCC [48]. Новые синтезированные наночастицы MSN, hMSN(SM) обладают хорошей биосовместимостью и подходят для одновременной доставки CBC и MCC. CBC и MCC последовательно загружаются в систему доставки hMSN(SM) и могут непрерывно высвобождаться в стекловидное тело из комплекса CBC-MCC@hMSN(SM).

Комплексная наноформа CBC-MCC@hMSN(SM) может повышать антиангиогенную и противовоспалительную эффективность при лечении глазных сосудистых заболеваний. Благодаря двойному терапевтическому эффекту применение комбинации антиангиогенных и противовоспалительных препаратов является многообещающим методом терапии глазных сосудистых заболеваний, в частности неоваскулярной ВМД. Эта система обеспечивает устойчивое подавление ангиогенеза и воспалительных реакций, что может стать методом выбора терапии ВМД.

Заключение

Затраты на лечение пациентов, страдающих ВМД, велики, что ложится тяжким бременем на бюджет. Так, в США расходы на лечение и реабилитацию пациентов с ВМД оценивают в 343 млрд долл., из которых 74% — расходы здравоохранения [50].

Для разработки эффективного лечения ВМД необходимо установить ключевые события, определяющие переход от нормального старения к патологическому. Недавние данные демонстрируют, что клеточное старение и аномальная воспалительная реакция взаимосвязаны и, образуя порочный круг, в конечном счете приводят к дегенерации сетчатки.

К сожалению, понимание взаимодействия между сложными физиологическими процессами, происходящими в тканях глаза и иммунной системе в процессе старения, которое станет ключом для эффективного лечения ВМД, — весьма отдаленная перспектива. Концепция двух-уровневой модели «воспаление — старение» открывает путь для будущих исследований.

Сведения об авторах:

Халатян Анаит Суреновна — к.м.н., младший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова»; 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, корп. А, Б; ORCID iD 0000-0001-6255-5544.

Юсеф Юсеф — д.м.н., профессор, заведующий отделом современных методов лечения в офтальмологии, директор ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова»; 119021,

Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, корп. А, Б; ORCID iD 0000-0003-4043-456X.

Контактная информация: Халатян Анаит Суреновна, e-mail: anaits92@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.02.2024.

Поступила после рецензирования 04.03.2024.

Принята в печать 27.03.2024.

About the authors:

Anait S. Khalatyan — C. Sc. (Med.), junior researcher of the Division of Retinal and Optic Nerve Disorders, M.M. Krasnov Research Institute of Eye Diseases; 11A, B, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6255-5544.

Yusef Yusef — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Division of Current Treatment Methods in Ophthalmology, Director, M.M. Krasnov Research Institute of Eye Diseases; 11A, B, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4043-456X.

Contact information: Anait S. Khalatyan, е-mail: anaits92@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 08.02.2024.

Revised 04.03.2024.

Accepted 27.03.2024.