Максимальная эффективность стартовой гипотензивной терапии первичной открытоугольной глаукомы: учитываем факторы, снижающие приверженность терапии | Глазко Н.Г., Волобуева Т.М., Егоров Е.А.

Введение

Постановка диагноза «глаукома» представляет собой поворотный момент не только в жизни пациента, но и в тактике лечения врача-офтальмолога, открывая много новых направлений для размышлений относительно выбора препарата, его фармакологических свойств, режима дозирования, приверженности пациента терапии при назначении многокомпонентной схемы лечения и др. На сегодняшний день фармакологический рынок представлен большим количеством оригинальных препаратов и дженериков, не отстающих по эффективности от первых. Помимо этого, компании-производители стремятся разрабатывать бесконсервантные формы препаратов, что расширяет возможности выбора.

Подбор терапии всегда основан на общих принципах и клинических рекомендациях с учетом стадии глаукомного процесса и целевых значений офтальмотонуса, возможных противопоказаний и многого другого, но при этом схема подбирается индивидуально для каждого пациента. Успех терапии во многом зависит от соблюдения режима лечения. У пациентов с плохой приверженностью назначениям и своевременному хирургическому лечению вероятность прогрессирования процесса выше, чем у тех, кто соблюдает все рекомендации, при этом кратность инстилляций гипотензивных препаратов напрямую влияет на комплаентность пациентов и, соответственно, на результаты терапевтического лечения глаукомы [1]. Снижение внутриглазного давления (ВГД) на 1 мм рт. ст. связано с уменьшением риска прогрессирования заболевания у пациентов с глаукомой примерно на 10–19% [2].

В условиях клинической практики выбор стартовой терапии ставит цель не только снизить ВГД, но и поддержать приверженность пациента лечению, поскольку хроническое течение заболевания влечет за собой несоблюдение назначенной схемы, в отличие от острого состояния. Основные причины, из-за которых пациенты с глаукомой перестают соблюдать гипотензивный режим, это отсутствие явных изменений зрения, затуманивание зрения во время закапывания капель, неудобный режим дозирования и побочные эффекты лекарственного препарата [1]. Для увеличения приверженности и достижения максимальных терапевтических результатов врачу-офтальмологу необходимо понимать данные факторы и минимизировать их влияние на пациента.

Стартовая терапия

Согласно последним клиническим рекомендациям по лечению первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) выбор лекарственных препаратов должен быть патогенетически обоснован и учитывать данные их клинической эффективности, возможные побочные эффекты, схему дозирования, необходимый процент снижения ВГД от исходного уровня, потенциальную стоимость, доступность и предпочтения пациента¹ [3]. Из всех имеющихся на сегодняшний день гипотензивных средств препараты группы аналогов простагландинов (АПГ) в наибольшей степени соответствуют данным критериям.

Это связано с рядом причин: эффективное снижение офтальмотонуса при минимальной кратности инстилляций препарата (1 р/сут), достаточно благоприятный профиль безопасности, возможность применения бесконсервантных форм. Гипотензивный эффект обусловлен преимущественным усилением увеосклерального оттока с незначительным воздействием на трабекулярный отток [4]. Одним из возможных механизмов является регуляция активности матриксных металлопротеиназ и коллагеназ, стимулирующих образование отверстий в пучках цилиарных мышц или сокращение внеклеточного матрикса, которые изменяют проницаемость структурных элементов путей оттока, что способствует уменьшению сопротивления [5–7].

Самым исследованным и широко применяемым представителем данной группы препаратов является латанопрост: на его долю приходится около 65% назначений гипотензивных средств при глаукоме [7], только за 10 лет было опубликовано более 1400 оригинальных статей, посвященных его эффективности [6].

При местном применении латанопроста пик концентрации в водянистой влаге достигается через 1–2 ч, в крови — через 5 мин, период полувыведения из тканей глаза составляет 2–3 ч, из кровотока — 17 мин. Метаболизм происходит в первую очередь в печени, большая часть (около 88%) выводится с мочой [7]. Гипотензивный эффект наступает в течение 3–4 ч, а максимальное снижение ВГД достигается в период 8–12 ч и сохраняется в течение 24 ч. По результатам многоцентровых исследований латанопроста, в которых пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес., определено, что уровень снижения ВГД зависит от времени суток применения. При закапывании в утренние часы снижение ВГД составляет 31% от исходных значений, а при использовании препарата в вечернее время — 35% [8].

На состояние зрительных функций и прогрессирование глаукомного процесса также оказывают существенное влияние суточные колебания ВГД. Ранее было показано, что при глаукоме колебания ВГД в течение суток (флюктуации) могут превышать нормальные значения в 1,5 раза. Наблюдение пациентов в течение 7 лет выявило прямую зависимость изменений полей зрения у пациентов от флюктуаций ВГД. Преимуществом в контроле над суточными колебаниями ВГД обладает травопрост, что отмечено в сравнительных исследованиях с латанопростом [цит. по 9]. Кроме того, травопрост 0,004% снижает ВГД на 2,4 мм рт. ст. больше, чем латанопрост [10].

Безопасность со старта

Аналоги простагландинов считаются хорошо переносимыми препаратами у пациентов с глаукомой, но они могут вызывать ряд побочных эффектов, от незначительных до более серьезных, таких как раздражение и дискомфорт в глазах, усиление пигментации радужной оболочки, увеличение длины и толщины ресниц, потемнение кожи вокруг глаз, гиперемия конъюнктивы и потеря жировой ткани в области вокруг глаз [4].

Долгосрочные исследования эффективности и без-опасности латанопроста демонстрируют не только стойкий гипотензивный эффект при регулярном применении, но и уменьшение выраженности прогрессирования изменений поля зрения [11]. В течение 6 мес. наблюдения у пациентов, инстиллирующих латанопрост, были выявлены такие побочные эффекты, как гиперемия конъюнктивы, потемнение радужки и рост ресниц, в значительной степени не влияющие на соматическое состояние и качество жизни. В течение 2- и 5-летних наблюдений других побочных явлений не зафиксировано [7].

В литературе описаны случаи появления более опасных для зрения нежелательных эффектов, таких как кистозный макулярный отек, передний увеит и кератит [12]. При разработке молекул АПГ одной из задач было создание безопасного вещества с достаточной гипотензивной активностью, поскольку сами простагландины, являясь медиаторами воспаления, в высоких концентрациях могут вызывать нарушение гематоофтальмического барьера [13]. Возникновение переднего увеита на фоне лечения латанопростом описано у пациентов с псевдофакией (артифакией) и афакией. Данные состояния сопровождаются поступлением цитокинов и клеток воспаления из-за повреждений в цилиарном эпителии и нарушения гематоофтальмического барьера [12, 14]. Описаны случаи герпетического кератита у пациентов, инстиллирующих АПГ, при этом распространенность заболевания аналогична распространенности в общей популяции и не имеет связи с определенными гипотензивными препаратами указанной группы так же, как и появление пигментных кист радужной оболочки, возникающих на фоне инстилляций АПГ, и их полный регресс на фоне отмены терапии [15]. Данная связь представляет научный интерес, однако описанные случаи встречаются редко и данных для установления связи с лечением АПГ недостаточно [16].

При этом по результатам оценки эффективности и переносимости всех представителей АПГ в качестве монотерапии первой линии у пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией и на основании данных 32 рандомизированных исследований латанопрост имел наиболее благоприятный профиль переносимости. Риск развития гиперемии конъюнктивы составляет 2,30 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,76–3,00), тогда как у биматопроста — 4,66 (95% ДИ 3,49–6,23) [17].

Другой метаанализ 13 исследований с участием 2222 пациентов и средним сроком наблюдения около 4 мес. определил, что гиперемия конъюнктивы на фоне инстилляций латанопроста возникает реже (16,5%), чем при использовании травопроста (33%) или биматопроста (40,2%). Она достигает своего пика через 15 дней и уменьшается через 1 мес. после начала терапии, поэтому прерывать использование препарата в первые недели лечения не рекомендуется [18].

Общая частота возникновения изменений периорбитальной области на фоне использования различных АПГ составляет: 93,3% при использовании биматопроста, 70% — травопроста, 41,4% — латанопроста. Углубление складки верхнего века также чаще возникает на фоне использования биматопроста [19].

Латанопрост как самый распространенный и изученный препарат оказался первым среди всех АПГ, у которого появились дженерики. Сравнительный анализ эффективности и безопасности оригинального и воспроизведенного препаратов, выполненный в 2015 г., показал схожую гипотензивную эффективность и различия в частоте появления побочных эффектов [20]. Позднее были разработаны формы латанопроста без консерванта бензалкония хлорида (БХ), используемого для повышения стабильности и предотвращения контаминации, чтобы устранить связанные с ним побочные эффекты [21].

Забота о глазной поверхности как забота о пациенте

Дистрофические изменения фиброзной оболочки глаза у пациентов с ПОУГ могут возникать еще до начала лечения. Почти половина таких пациентов демонстрирует корреляцию между выраженностью симптомов синдрома «сухого глаза» (ССГ) и уровнем ВГД [22]. Даже если пациент с ПОУГ не получает местную гипотензивную терапию, риск развития заболеваний глазной поверхности у него выше, в том числе из-за снижения скорости обновления слезной пленки, на 22% по сравнению с пациентами без глаукомы [23]. С учетом подобной «предрасположенности» к развитию ССГ можно предположить, что дискомфорт, появляющийся или усиливающийся на фоне закапывания капель, будет негативно сказываться на приверженности лечению, приводить к изменениям капельного режима и самостоятельной отмене препаратов, а значит, к снижению эффективности лечения [24]. Возникающие при этом изменения глазной поверхности негативно сказываются на результатах фильтрующих операций и увеличивают риски фиброза фильтрационной подушки или ее недостаточности [25, 26].

Длительная местная гипотензивная терапия в 60–80% случаев ассоциирована со следующими изменениями: снижение плотности бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия эпителия конъюнктивы, дисфункция мейбомиевых желез, десквамация эпителия роговицы [25, 27]. Ряд исследований показал, что нейротоксический эффект консервантов снижает чувствительность роговицы [28].

Для поддержания стерильности гипотензивных глазных капель в состав добавляют консерванты. Наиболее изученным и широко известным из них является БХ, препятствующий контаминации препарата [29]. Для него характерен накопительный эффект: при длительном применении БХ повреждает липидный слой слезной пленки, что приводит к увеличению ее испаряемости, оказывает цитотоксическое воздействие на клетки конъюнктивы, индуцирует дисфункцию митохондрий и повышает экспрессию маркеров апоптоза [30]. Длительное применение БХ приводит к увеличению концентрации воспалительных клеток и фибробластов в конъюнктиве, уровня маркеров воспаления и снижению количества бокаловидных клеток [31].

Лечение глаукомы обычно не ограничивается назначением одного препарата, и закапывание нескольких гипотензивных капель, содержащих различные консерванты, приумножает их негативное воздействие на глазную поверхность. Этим обусловлено создание бесконсервантных форм препаратов и поиск наименее токсичных соединений. Единственными зарегистрированными на сегодняшний день в РФ гипотензивными глазными каплями с действующим веществом латанопрост, не содержащими БХ, является Латанопрост-Оптик (АО «Фармстандарт»)². Производитель заменил в составе вспомогательных веществ консервант БХ на полидрония хлорид, имеющий свои преимущества. Сравнительный анализ гипотензивной эффективности такого препарата с оригинальным препаратом латанопроста не выявил существенной разницы в уровне снижения ВГД. В группе контроля, получавшей оригинальный препарат латанопроста, через 12 нед. были выявлены изменения морфологии эпителия и передних слоев стромы роговицы, а также отрицательная динамика показателей времени разрыва слезной пленки. В группе, получавшей Латанопрост-Оптик, отмечалось увеличение стабильности слезной пленки, значимых изменений роговицы на ультраструктурном уровне не выявлено, за исключением увеличения количества активированных кератиноцитов (АК) [32]. Некоторые исследователи утверждают, что они являются следствием провоспалительного действия АПГ, но принято считать, что единичные АК наблюдаются у пациентов с глаукомой и до начала лечения [33]. Единственным нежелательным явлением в обеих группах исследования была гиперемия бульбарной конъюнктивы, что легко переносилось пациентами и не влияло на качество их жизни.

Отсутствие БХ в составе гипотензивных капель с действующим веществом латанопрост привело к стабилизации липидного слоя слезной пленки, следовательно, сокращению использования слезозаместительных капель, лучшей переносимости терапии и повышению удовлетворенности пациентов [34].

Расширение базовой терапии

Главным критерием расширения монотерапии является необходимость достижения целевого уровня ВГД с учетом стадии глаукомного процесса. Имея заданный алгоритм коррекции лечения [2], в клинической практике зачастую приходится выбирать между группами препаратов, допустимостью их комбинации, назначением фиксированных комбинаций и возможностью пациента приобретать все лекарственные средства.

При необходимости дополнительного снижения ВГД наиболее распространенной комбинацией различных групп препаратов являются латанопрост и тимолол, при этом большая доля пациентов старших возрастных групп имеет ограничения к применению β-адреноблокаторов (тимолол) в связи с наличием у них таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, дисциркуляторная энцефалопатия, заболевания щитовидной железы и пищеварительной системы. В подобных случаях в качестве дополнительной терапии к латанопросту рассматривают препараты других групп, например ингибиторы карбоангидразы (ИКА).

Исследователями подробно изучена эффективность аддитивной терапии представителем ИКА дорзоламидом. Его добавление в схему лечения к латанопросту дает возможность дополнительно снизить ВГД, так как, помимо улучшения оттока внутриглазной жидкости, запускается другой гипотензивный механизм — снижение продукции водянистой влаги. Представленный на отечественном рынке препарат Дорзоламид-Оптик в исследованиях доказал свою гипотензивную эффективность после проведения дренажной хирургии глаукомы. Кроме того, препарат обладает хорошей переносимостью в период медикаментозной коррекции гипертензивной фазы после оперативного вмешательства [35, 36].

В исследовании эффективности комбинированного применения препаратов Латанопрост-Оптик и Дорзоламид-Оптик добавление второго не приводило к увеличению доли случаев выраженного дискомфорта, по данным опросника OSDI. Гипотензивный эффект препарата Дорзоламид-Оптик характеризовался дополнительным снижением ВГД на 2,6–2,8 мм рт. ст., или 13,2–14,4% [37].

Неэффективность назначения нескольких групп препаратов приводит к потребности в хирургическом лечении. Согласно данным M.R. Pastore et al. [38] щадящая хирургия на любой стадии глаукомного процесса обеспечивает лучшее качество жизни. Уменьшение кратности инстилляций и/или сокращение на один препарат будет благоприятно влиять как на комплаентность пациента, так и на состояние глазной поверхности.

Приверженность лечению и рынок препаратов

Поскольку успех в стабилизации ВГД при глаукоме возможен в случае совместных усилий врача и пациента, необходимо учитывать комплаентность и настрой пациента на лечение. Оценивать психологическое состояние пациента и его отношение к терапии желательно на каждом приеме. Длительные инстилляции гипотензивных капель приводят к снижению приверженности лечению не только за счет дискомфорта от использования глазных капель, но и в связи с постоянной финансовой нагрузкой.

По данным за 2024 г., лидирующие позиции по продажам занимают препараты Ксалатан® и Латанопрост-Оптик, на долю которых приходится 25 и 27% от всех продаж препаратов латанопроста соответственно. При этом стоимость годовой терапии оригинальным препаратом латанопроста составит более 10 000 рублей, а годовая терапия препаратом Латанопрост-Оптик обойдется пациенту приблизительно в 3500 рублей, если приобретать упаковку № 3 с флаконами по 5 мл. В этом случае за год при оптимальном использовании препарата будет израсходовано 4 такие упаковки³.

В связи с постоянной инстилляцией капель пациентов интересует финансовая составляющая лечения. Порой данный фактор выходит на первый план, оставляя за собой объективные критерии эффективности препаратов. Терапия препаратом Дорзоламид-Оптик доступнее для пациентов по сравнению с дженериком Дорзопт, разница в цене за упаковку № 3 (содержит 3 флакона по 5 мл) составляет почти 200 рублей. Использование препаратов Латанопрост-Оптик и Дорзоламид-Оптик позволяет не только эффективно снижать ВГД и уменьшать вероятность возникновения глазного дискомфорта на фоне лечения, но и снижать затраты пациента за счет более низкой стоимости препаратов и минимизирования использования слезозаместительной терапии3.

Заключение

Лечение пациента с глаукомой предусматривает комплексный подход. При постановке данного диагноза лечащий врач-офтальмолог ориентируется на показатели целевого давления пациента, его морфофункциональные особенности и изменения структур глаза для назначения оптимальной схемы лечения. Также немаловажным является психологический аспект принятия заболевания пациентом и в дальнейшем инстилляции препаратов в рамках рекомендованной схемы лечения. Для соблюдения приверженности лечению и предупреждения дальнейшего прогрессирования заболевания важно подобрать оптимальную схему лечения в соответствии с клиническими рекомендациями и уровнем целевого ВГД пациента. При этом обращают на себя внимание возможные побочные эффекты глазных гипотензивных препаратов, возникающие, как правило, при инстилляции капель, содержащих в своем составе консервант БХ, поэтому назначение бесконсервантных форм или препаратов, содержащих более щадящий вариант консерванта, является оптимальным решением в выборе терапии.

Таким образом, верно подобранная схема лечения для пациента с глаукомой позволяет повысить его приверженность терапии, стабилизировав уровень ВГД и сохранив зрительные функции.

Сведения об авторах:

Глазко Надежда Геннадьевна — к.м.н., врач-офтальмолог, ассистент кафед­ры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1175-3695

Волобуева Татьяна Михайловна — к.м.н., доцент кафед­ры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-9241-2365

Егоров Евгений Алексеевич — д.м.н., профессор, почетный профессор кафед­ры офтальмологии им. акад. А.П. Нестерова лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6495-7173

Контактная информация: Глазко Надежда Геннадьевна, e-mail: ng.glazko@gmail.com

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 02.09.2024.

Поступила после рецензирования 25.09.2024.

Принята в печать 18.10.2024.

About the authors:

Nadezhda G. Glazko — C. Sc. (Med.), ophthalmologist, Assistant Professor of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1175-3695

Tat’yana M. Volobueva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Academician A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9241-2365

Evgeniy A. Egorov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honorary Professor of the department of Ophthalmology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6495-7173

Contact information: Nadezhda G. Glazko, e-mail: ng.glazko@gmail.com

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 02.09.2024.

Revised 25.09.2024.

Accepted 18.10.2024.

¹Клинические рекомендации. Глаукома первичная открытоугольная. 2024.

²Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Латанопрост-Оптик. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=13665ff4-33dd-488b-b3cd-5631324efc51 (дата обращения: 15.10.2024).

³По данным IQVIA 2024 г.