DRESS-синдром — клиническое наблюдение лекарственно-индуцированной реакции под маской кори | Лебедева Т.М., Мелехина Е.В., Гусева Е.В., Матвейчук Е.Р., Музыка А.Д., Самков А.А., Ханова Д.С.

Введение

За последние годы участилась регистрация случаев инфекционных заболеваний, проявляющихся лихорадкой, катаральным синдромом и пятнисто-папулезной экзантемой. Часть подобных эпизодов остается этиологически не расшифрованной, в том числе по причине отсутствия лабораторных возможностей в ряде лечебно-профилактических учреждений. Клинически дифференциальный диагноз в педиатрической практике представляет определенные сложности — необходимо в первую очередь исключить корь, краснуху, энтеровирусную инфекцию, вирусную инфекцию Эпштейна — Барр, детскую розеолу, парвовирусную инфекцию, одностороннюю латероторакальную экзантему и ряд других заболеваний [1].

Особое место среди экзантемных инфекций у детей занимает корь, протекающая у невакцинированных в среднетяжелой и тяжелой форме, опасная развитием осложнений и длительной посткоревой анергии. По данным Роспотребнадзора, в 2023 г. отмечен резкий рост заболеваемости во всех возрастных группах¹. Дети с подозрением на корь средней и тяжелой степени тяжести наблюдаются в условиях инфекционного стационара, поэтому, как правило, инфекционист является первым врачом, который осматривает в приемном отделении лихорадящего ребенка с экзантемой².

Кроме инфекционных заболеваний, сопровождающихся пятнисто-папулезными экзантемами, дифференциальный диагноз необходимо проводить с иммуноопосредованными заболеваниями, ассоциированными с инфекционными агентами, такими как мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 — SARS-CoV-2), или DRESS-синдром, имеющие крайне тяжелое течение и неблагоприятные исходы при несвоевременной диа­гностике.

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами у детей) / DiHS (Drug induced hypersensitivity syndrome — синдром лекарственной гиперчувствительности) представляет собой редкий тяжелый лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, который является жизнеугрожающей системной мультиорганной реакцией, проявляющейся высыпаниями, лихорадкой, лимф­аденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов [2].

Частота возникновения DRESS-синдрома составляет от 1 случая на 1000 до 1 случая на 10 000 случаев приема лекарственных средств. У детей средний возраст возникновения DRESS-синдрома — 9 лет, без половых различий [3].

К сожалению, диа­гностика DRESS-синдрома затруднена из-за отсутствия надежных тестов [4].

В клинической практике для постановки диагноза DRESS/DiHS применяются:

шкала Европейского реестра тяжелых кожных нежелательных реакций (European Registry of Sever Cutaneus Adverse Reactions — RegiSCAR);

критерии Японской консенсусной группы.

Различие состоит в том, что критерии учитывают роль вирусов герпеса человека (ВГЧ) в развитии DRESS/DiHS (табл. 1).

Назначение лекарственного препарата из другой фармакологической группы не позволяет безопасно продолжать терапию, так как гиперактивация иммунной системы сохраняется под влиянием непрекращающейся репликации вирусов, начинается очередной порочный круг гиперчувствительности к вновь назначенному препарату [4, 5].

Кроме того, в Международной классификации болезней 10-го пересмотра диагноз «DRESS» отсутствует, может быть диа­гностировано L27.0 Генерализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами.

Рядом авторов подчеркивается значимость эозинофилии как обязательного диа­гностического признака для постановки диагноза, однако в литературе при описании клинических случаев встречается альтернативный критерий — увеличение уровня эозинофильного катионного белка при нормальном уровне эозинофилов [6].

В 1988 г. появились первые публикации, показавшие взаимосвязь между инфекцией, обусловленной ВГЧ типа 6А/В (ВГЧ-6А/В), и множественной лекарственной гиперчувствительностью, характерной для описываемого синдрома. В настоящее время получено много доказательств взаимосвязи ВГЧ-6А/В и развития DRESS/DiHS. Кроме того, появились сведения о возможной роли других ВГЧ: ВГЧ-7, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМГ) [2, 5, 7, 8].

Патофизиология DRESS/DiHS остается не до конца понятной, но в доступных источниках описаны основные механизмы реализации этого синдрома: начало приема лекарственного средства, на которое развивается избыточный иммунный ответ, и реактивация герпесвирусов (ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6А/В, ВГЧ-7), а также парвовируса В19 [2, 5, 9].

В диа­гностических критериях DRESS-синдрома от RegiSCAR, напротив, реактивации ВГЧ не придается никакого значения.

Резюмируя сведения, описанные в литературе, можно отметить, что DRESS/DiHS — это результат сложных взаимодействий между несколькими вирусными агентами и комплексными иммунными реакциями, включая спе­ци­фические иммунные реакции на лекарственные препараты и противовирусные иммунные реакции (рис. 1). Этот синдром значительно чаще рассматривается в статьях, относящихся к дерматологии и иммунологии.

При анализе описанных в литературе клинических случаев DRESS-синдрома у детей мы отмечали, что в ряде наблюдений не проводилось исследование на наличие ВГЧ и прочих вирусов [10, 11], в других были обнаружены только маркеры активной инфекции ВГЧ-6А/В [1, 12, 13], в третьих — маркеры активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го типа, ВЭБ, ЦМВ, не выявлены, а исследование на ВГЧ-6А/В не проводилось [14]. Кроме того, описаны случаи развития DRESS-синдрома на фоне активной инфекции, вызванной парвовирусом В19, при отсутствии маркеров инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В [9, 15].

DRESS-синдром является достаточно редким заболеванием. Так, при наблюдении за 776 детьми с различными формами ВГЧ-6А/В-инфекции случаи DRESS-синдрома нами зарегистрированы не были [16]. Кроме того, при обследовании 6808 детей обоих полов от 3 мес. до 17 лет включительно, госпитализированных в ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», за период с 2010 по 2021 г. c лабораторно и клинически подтвержденной инфекцией, вызванной ВГЧ, средней тяжести и тяжелой, случаи DRESS-синдрома также не описаны [17].

Информация о найденных нами опубликованных случаях DRESS-синдрома у детей представлена в таблице 2.

Теоретически DRESS-синдром может быть вызван любым лекарственным препаратом. Список лекарств, индуцирующих развитие DRESS/DiHS, постоянно расширяется. Появились хорошо аргументированные сообщения о роли в развитии DRESS/DiHS противосудорожных препаратов карбамазепина и ламотриджина, далее по частоте встречаемости идут β-лактамные антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, реже — макролиды, сульфаниламиды, ванкомицин и изониазид. При анализе случаев DRESS-синдрома мы отметили, что детям назначались вышеуказанные препараты, а некоторые дети получали одновременно несколько описанных препаратов [9, 11, 14, 15].

Лечение DRESS/DiHS предусматривает:

• отмену причинно-значимого лекарственного средства;

• обязательное назначение системных глюкокортикостероидов (ГКС) (преднизолон 1–2 мг/кг/сут);

• при недостаточной эффективности ГКС решается вопрос о дополнительном включении в терапию внутривенного иммуноглобулина, плазмафереза или их сочетания [14].

Опыт применения иммуноглобулинов и плазмафереза при синдроме DRESS/DiHS пока ограничен небольшим числом больных, и до проведения контролируемых исследований данная терапия рекомендуется только в качестве резерва. Плазмазферез способствует снижению уровня цитокинов в условиях воспаления [13, 19].

Кроме того, ГКС улучшают прогноз полного выздоровления без нарушения функции внутренних органов и уменьшают риск развития аутоиммунной патологии, которая может быть спровоцирована DRESS/DiHS [20].

Исходы синдрома DRESS/DiHS непредсказуемы. Известно, что, несмотря на отмену причинно-значимого препарата и лечение ГКС, клинические проявления болезни могут рецидивировать даже через несколько месяцев. Повторное назначение «виновного» препарата, в том числе через несколько лет, может приводить к тяжелым обострениям.

Представляем собственное клиническое наблюдение DRESS-синдрома, дебютировавшего с лихорадки и экзантемы, потребовавшего госпитализации ребенка с подозрением на корь в инфекционный стационар.

Клиническое наблюдение

Мальчик 7 лет был направлен участковым педиатром в ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ» с жалобами на генерализованную сыпь, небольшой зуд кожи, повышение температуры тела до 38,5 °С в течение 5 дней.

Из анамнеза известно, что ребенок с 4 лет наблюдался у невролога с диагнозом «сложные тики детского возраста (моторные, фокальные)». Ранее назначенная терапия по этому поводу — без эффекта.

Инициирована терапия карбамазепином в дозировке 300 мг/сут и баклофеном, на ее фоне отмечалась положительная неврологическая динамика в виде снижения частоты и интенсивности тиков.

Через 19 дней от начала терапии карбамазепином появились единичные элементы сыпи на тыльных поверхностях стоп и кистей, данную симптоматику связали с началом приема карбамазепина. После применения антигистаминных препаратов проявления экзантемы купированы полностью.

Через 5 дней после этого эпизода (24-й день от начала приема препарата) отметили повышение температуры тела до 38,5 °С, появилась обильная сыпь на лице с тенденцией к распространению. Учитывая среднетяжелое течение, лихорадку, появление экзантемы, которая за 5 дней распространилась по всему телу, отсутствие динамики от проводимой симптоматической терапии, а также руководствуясь санитарными правилами, участковый педиатр рекомендовал госпитализацию в инфекционный стационар с направляющим диагнозом «корь, среднетяжелое течение».

При поступлении: состояние средней тяжести. Температура тела 38,5 °С. Менингеальная и очаговая симптоматика отсутствует. На лице, ушах, волосистой части головы, туловище и конечностях — обильная пятнисто-папулезная сыпь, местами сливная (рис. 2). Отмечается генерализованная лимфаденопатия (пальпируются увеличенные шейные, затылочные, подмышечные, паховые лимфоузлы). Частота дыхания 28 в 1 мин, частота сердечных сокращений 104 в 1 мин. Язык влажный, умеренно обложен, миндалины 2-й степени, гиперемированы, чистые. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, безболезненна при пальпации. Селезенка не пальпируется. Мочеиспускание не нарушено.

Эпидемиологический анамнез: за пределы города (в том числе за пределы РФ) не выезжал, в контакте с инфекционными больными не был. Не привит — медицинский отвод.

При проведении лабораторных и инструментальных обследований в первые 2 сут были исключены респираторные инфекции, в том числе COVID-19 и грипп, стрептатест — отрицательный.

При поступлении показатели общего анализа крови, общий белок, альбумин, глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин — в пределах референсных значений. Зафиксировано повышение уровня трансаминаз: аланин­аминотрансферазы (АЛТ) — 201 ЕД/л (норма <31 ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) — 179 ЕД/л (норма <45 ЕД/л) и С-реактивного белка (СРБ) — 97 г/л (норма <5 г/л) (табл. 3).

На основании анамнестических и клинико-лабораторных данных (лихорадка, лимфаденопатия, поэтапное появление пятнисто-папулезной сыпи, склонной к слиянию, преимущественно на лице, лабораторных данных) сформулирован предварительный диагноз «инфекционный мононуклеоз неуточненный».

С учетом длительности лихорадки и увеличения уровня СРБ к терапии подключен цефтриаксон 2 г/сут, терапия ГКС, инфузионная терапия, антигистаминные препараты.

Принимая во внимание отсутствие вакцинации от кори, в дифференциальный поиск включили: корь, парвовирусную инфекцию В19. Для уточнения этиологии инфекционного мононуклеоза проводилось обследование пациента с применением прямых и непрямых методов диа­гностики для выявления ДНК и спе­ци­фических антител к вирусу ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6А/В.

На фоне проводимой терапии в течение 3 сут отмечалось ухудшение состояния пациента: на фоне сохраняющейся лихорадки до 38,5–39,5 °C появились отеки лица, сыпь на гиперемированном фоне кожи становилась ярче, элементы с тенденцией к слиянию, с геморрагическим компонентом, не исчезающие при витропрессии. При осмотре красная кайма губ сухая, шелушащаяся, на этом фоне сухие геморрагические трещинки, также обращала на себя внимание лимфаденопатия: увеличение подмышечных и паховых лимфоузлов до 2,5–4 см.

По результатам лабораторных исследований выявлено нарастание уровней маркеров системного воспаления (см. табл. 3): повышение уровня прокальцитонина с 0,19 до 0,64 нг/мл, ЛДГ — 1611 Ед/л, D-димера — 604 нг/мл, лактата — 4,1 ммоль/л, увеличение содержания эозинофилов до 7%.

Одним из критериев DRESS/DiSH является изменение гематологических показателей: лейкоцитоз более 11×109/л, атипичный лимфоцитоз более 5%, эозинофилия более 1,5×109/л.

В представленном клиническом наблюдении динамика вышеуказанных показателей соответствовала критериям диагноза DRESS/DiSH (рис. 3).

При проведении эхокардиографии данных за клапанную патологию, дефекты перегородок, перегрузки камер сердца не выявлено; насосная и сократительная функции мио-карда левого желудочка сохранены; жидкости в полости перикарда нет.

Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости — КТ-признаки гепатоспленомегалии. Распространенная лимфаденопатия. Локальный асцит. Лимфатические узлы брюшной полости увеличены количественно и в размерах по короткой оси от 11 до 25 мм, парааортальные забрюшинные лимфатические узлы — до 10 мм, подвздошные — до 12 мм, паховые — до 16 мм.

Общий анализ мочи: цвет — коричневый, протеинурия, кетонурия, незначительная бактериурия.

При осмотре на 3-й день нахождения в стационаре: высыпания на коже покрывают более 80% кожного покрова. Кожные покровы лица, головы, ушей, шеи, туловища, конечностей, ягодиц резко гиперемированы, отечны, выраженно инфильтрированы, на этом фоне — сплошь сливающиеся красные пятна. Эритродермия. Кожные покровы диффузно сухие.

Проведенное лабораторное обследование позволило исключить корь (на 8-й день появления экзантемы IgМ к кори в сыворотке крови не выявлены), инфекционный мононуклеоз (ДНК в крови: ЭБВ, ЦМВ, ВГЧ-6 — отрицательно; anti-VCA ВЭБ IgM и IgG, анти-ЦМВ Ig M в сыворотке крови не выявлены).

Выявлена ДНК парвовируса В19 (1119 копий МЕ/мл).

Данные о течении лимфогранулематоза получены не были, так как для него характерны безболезненные, плотные, подвижные лимфоузлы без признаков воспаления, часто в виде конгломератов (преимущественно наддиафрагмально расположенные группы лимфоузлов). По данным общего анализа крови в динамике, уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов — в пределах референсных значений, что позволило исключить течение лейкоза.

На 9-й день от начала заболевания (4–5-й день госпитализации) было заподозрено течение DRESS/DiSH с учетом диа­гностических критериев RegiSCAR (табл. 4).

На основании установления диагноза DRESS-синдрома проведена коррекция терапии — отменены карбамазепин, цефтриаксон, дексаметазон.

К терапии подключен преднизолон 2 мг/кг/сут, инфузионная терапия с целью детоксикации.

Через 6–8 ч отмечено снижение диуреза, что было расценено как острое почечное повреждение, повышение уровня креатинина не отмечалось — 69 мкмоль/л (норма 74–110 мкмоль/л), ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), было принято решение о проведении плазмафереза.

В течение 3 сут ребенок находился в ОРИТ.

После двукратного плазмафереза отмечалась положительная динамика: купирование лихорадки, уменьшение отеков, регресс сыпи и зуда, восстановление адекватного диуреза, пальпаторно отмечалось уменьшение лимфатических узлов. При осмотре: сохранялась гиперемия кожных покровов, однако кожа имела менее яркий, но застойный багрово-синюшный оттенок, отмечалось мелкопластинчатое шелушение, преимущественно периорально (рис. 4, 5).

Ребенок переведен в боксированное отделение, после нормализации симптомов выписан на 21-е сутки от начала заболевания и 16-е сутки госпитализации под наблюдение аллерголога-иммунолога с рекомендациями обратиться к неврологу для замены карбамазепина на другой препарат.

Катамнез в течение 3,5 мес. благоприятный: мальчик клинически здоров, посещает школу, в настоящее время не получает противосудорожные препараты (рис. 6).

Таким образом, продемонстрировано клиническое наблюдение редко встречающегося DRESS-синдрома у пациента 7 лет, госпитализированного в инфекционный стационар по поводу лихорадки, генерализованной пятнисто-папулезной сыпи и лимфаденопатии, развившихся после начала приема карбамазепина. Осложнением данного заболевания явилось развитие острого почечного повреждения на 4–5-е сутки, потребовавшее проведения плазмафереза. Лабораторно выявлены лейкоцитоз, атипичный лимфоцитоз, повышение уровня трансаминаз, ДНК парвовируса В19 (1119 копий МЕ/мл), инструментально — гепатоспленомегалия. При проведении дифференциальной диа­гностики на 9-й день болезни выставлен заключительный диагноз: DRESS-синдром. L27.0 Генерализованное высыпание на коже, вызванное лекарственными средствами и медикаментами.

На фоне отмены карбамазепина, проведения плазмафереза и противовоспалительной терапии преднизолоном отмечено улучшение общего состояния пациента: регресс высыпаний и лимфаденопатии, нормализация температуры тела, восстановление диуреза, дальнейшее благоприятное течение при катамнестическом наблюдении.

Обсуждение

Инфекционные заболевания, сопровождающиеся экзантемой и лихорадкой, часто встречаются в практике врача-педиатра и инфекциониста как на амбулаторном этапе, так и на стационарном. Следует помнить, что подобная симптоматика может встречаться при лекарственно-индуцированных состояниях, связанных с запуском аутоиммунных процессов различными инфекционными патогенами (ВГЧ-6А/В, ВЭБ, ЦМВ, парвовирус В19).

В настоящий момент не существует однозначных лабораторных тестов для верификации лекарственно-индуцированной аллергии. При ведении пациентов важно опираться на данные анамнеза, сведения о приеме всех лекарственных препаратов, а также учитывать имеющиеся сведения об инфицировании вирусами.

В нашем наблюдении клинико-лабораторные и анамнестические данные совпадали с диа­гностическими критериями RegiSCAR, не учитывающими реактивацию ВГЧ-6А/В, что позволило диа­гностировать DRESS/DiSH на фоне приема карбамазепина.

Уровень эозинофилов (до 50–95% у взрослых) является характерным признаком DRESS-синдрома и даже упоминается в его названии. У нашего пациента уровень эозинофилов повышался незначительно — до 2,19×109/л (8%).

В описываемом случае у ребенка была обнаружена ДНК парвовируса В19 в крови методом ПЦР (1119 копий МЕ/мл), что наряду с критериями RegiSCAR позволило диа­гностировать DRESS-синдром, так как в ряде источников литературы обнаружение этого вируса не противоречит критериям постановки диагноза, наряду с обнаружением маркеров ВГЧ-6А/В и других ВГЧ [15].

Поражение почек, с одной стороны, может быть характерно для тяжелого течения DRESS/DiSH и в то же время определять показание к назначению плазмафереза. Терапевтический плазмаферез в представленном клиническом наблюдении был применен не только по показаниям со стороны органов мочевыделения, но и как патогенетическая терапия лекарственно-индуцированной гиперчувствительности.

Диагностика DRESS/DiSH на 9-й день от начала заболевания привела к коррекции тактики проводимой терапии, включавшей отмену антибактериальной терапии и карбамазепина, назначение преднизолона 2 мг/кг/сут, проведение плазмафереза № 2, инфузионной терапии с целью детоксикации [13, 19].

Смена тактики терапии привела к выздоровлению пациента и благополучному течению в катамнестическом наблюдении в течение 3 мес.

DRESS/DiSH — редкая патология, трудность диа­гностики которой заключается в том, что первые клинические проявления появляются не сразу после начала приема значимого препарата, а через 2–6 нед., поэтому при сборе анамнеза у лихорадящего пациента с экзантемой это обстоятельство может не учитываться.

В представленном клиническом наблюдении повышение температуры тела и поэтапное появление сыпи были расценены педиатром как проявление кори. Сохраняющаяся в течение нескольких дней лихорадка явилась поводом для назначения антибактериальной терапии. Однако только при дальнейшем прогрессировании симптомов было принято решение пересмотреть анамнез заболевания у ребенка и сделать заключение в пользу DRESS/DiSH. Нетипичным для данного диагноза является незначительная эозинофилия, однако это можно объяснить тем, что диагноз был поставлен относительно быстро и эозинофилия не успела сформироваться как диа­гностический критерий, а также тем, что анализы крови проводились на фоне терапии стероидными гормонами.

Заключение

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует, что DRESS/DiSH — патологическое состояние, имеющее множество масок, отличительной особенностью которого является прием пациентом причинно-значимого препарата в анамнезе. Схожесть симптомов с другими нозологиями и редкость состояния могут отсрочить постановку верного диагноза, поэтому необходимо повышение информированности врачей всех специальностей о наличии данной тяжелой реакции на лекарственные средства и вариантах ее течения.

¹О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024. (Электронный ресурс.) URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=27779 (дата обращения: 16.11.2024).

²Клинические рекомендации. Корь. Министерство здравоохранения Российской Федерации. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/563_2 (дата обращения: 16.11.2024).