Пневмофиброз после COVID-19: накопленные знания и сохраняющиеся вопросы | Титова О.Н., Кузубова Н.А., Козырев А.Г.

Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) проявляется различными вариантами течения — от практически бессимптомного до крайне тяжелого, которое характеризуется распространенным поражением легочной паренхимы и развитием острого респираторного дистресс-синдрома, рефрактерной дыхательной недостаточностью и нередко заканчивается смертью больного.

За годы, прошедшие с начала распространения вируса SARS-CoV-2, не теряет актуальности вопрос: если человеку удалось справиться с острой фазой заболевания, что ожидает его потом — полное восстановление или выздоровление с сохраняющимися отклонениями, которые к тому же способны со временем нарастать?

Исходом любого воспалительного процесса в легких, в том числе при COVID-19, может стать развитие пневмофиброза (ПФ). К ПФ приводит как острое заболевание, например внебольничная пневмония, так и хронические, особое место среди которых занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ). В последнее время предполагается, однако, что часть случаев ПФ, которые рассматриваются как идиопатические, на самом деле являются следствием вирусных инфекций, включая COVID-19 [1].

Негативные последствия ПФ развиваются в результате в первую очередь уменьшения объема функционирующей легочной ткани и выражаются в дыхательной недостаточности. Интенсивность одышки пропорциональна распространенности поражения. Небольшие зоны ПФ практически не сказываются на переносимости физических нагрузок. Массивное поражение способно стать причиной инвалидности, а если заболевание, вызывающее формирование ПФ, протекает хронически, то по мере прогрессирования оно может привести к летальному исходу.

Оценка частоты развития, патогенез и факторы риска постковидного ПФ

Диагностика постковидного ПФ серьезно затруднена из-за отсутствия четких критериев диагностики. Кроме того, собственно постковидный ПФ, развившийся вследствие вирусного поражения легочной паренхимы, приходится дифференцировать с изменениями, обусловленными бактериальными, тромбоэмболическими и прочими осложнениями COVID-19, повреждением легких вследствие медицинских манипуляций (прежде всего в связи с проведением искусственной вентиляции легких), а также с ПФ, сформировавшимся по разным причинам еще до вирусной инфекции.

Обычно о ПФ говорят в случае сохраняющихся после острой фазы COVID-19 изменений в легких, выявляемых прежде всего при выполнении компьютерной томографии (КТ). К таким лучевым симптомам относят зоны «матового стекла», ретикулярные изменения, участки «сотового легкого», тракционные бронхоэктазы. Они сопровождаются функциональными отклонениями, преимущественно рестриктивного характера, со снижением диффузионной способности легких. Однако провести грань между острыми и хроническими симптомами иногда бывает не так просто, тем более что каких-либо характерных клинических отличий между ними нет. В частности, изменения по типу «матового стекла», которые чаще трактуются как воспалительные и у большинства пациентов сравнительно быстро, в течение нескольких недель, регрессируют, могут оказаться стойкими и указывать на формирование ПФ. Основываясь на этом тезисе, некоторые авторы, особенно в первые 2 года пандемии COVID-19, констатировали развитие ПФ у подавляющего большинства больных, перенесших COVID-19 (например, в 84% случаев при оценке на этапе выписки из стационара) [2]. Значительное уменьшение зон «матового стекла» в ходе дальнейшего наблюдения трактовалось ими как регресс не воспалительных, а именно фиброзных изменений; последние при аутопсии у больных, скончавшихся в остром периоде COVID-19, также описывались достаточно часто, в 43% случаев [3].

Безусловно, более убедительными признаками постковидного ПФ являются заметно реже встречающиеся после COVD-19 ретикулярные изменения в легких, участки «сотового легкого», тракционные бронхоэктазы [4]. Выглядят неоднозначными сообщения о том, что интерстициальный фиброз с «микросотами» и тракционными бронхоэктазами выявлялся как осложнение COVID-19 на секции у скончавшихся пациентов, формируясь, таким образом, еще на этапе острого периода вирусной инфекции, причем морфологические изменения соответствовали данным КТ, полученным перед летальным исходом [5, 6]. Известно, что ПФ бывает фоновым состоянием. При анализе морфологических изменений у пациентов, прооперированных вскоре после COVID-19 по поводу опухолей легких, и лиц, не страдавших вирусной инфекцией, у последних частота ПФ, ассоциированного с табакокурением, была даже выше [7]. Пожилой и старческий возраст, который является одним из основных факторов риска неблагоприятного исхода COVID-19, одновременно увеличивает и вероятность развития ИЛФ [8]. Наконец, риск летального исхода от COVID-19 у больных, страдающих интерстициальными заболеваниями легких и, в особенности, ИЛФ, существенно выше, чем у пациентов с исходно интактными легкими (отношение шансов 3,2, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–7,3, отношение рисков 9,27, 95% ДИ 6,97–12,33), что делает обнаружение соответствующих морфологических изменений при вскрытии более вероятным [9].

Основываясь на различных методологических подходах, исследователи в сопоставимые после COVID-19 сроки (от 3 до 4 мес.) сообщали о частоте ПФ от 19 до 67% [10, 11]. В одном исследовании предлагалось сразу 2 значения: 100% случаев, если ориентироваться на присутствие на сканах КТ легких зон «матового стекла», и 58%, если принимать во внимание только изменения по типу «сотового легкого» [12]. Как показал крупный метаанализ, в который были включены данные исследований отдаленных последствий COVID-19, через год после госпитализации частота воспалительных изменений в легких («матовое стекло», консолидация) составляла 50%, а фибротических — 29%. В подгруппе, где были доступны исходные данные, частота выявления воспалительных изменений снижалась с 92 до 44%, в то время как фибротических — в гораздо меньшей степени, с 32 до 26% [13]. К схожим выводам привел и другой метаанализ [14]: между 4–7 и 12 мес. после COVID-19 частота выявления зон «матового стекла» (воспалительные изменения) снижалась с 33,3 до 21,2%, а фиброзных — с 24,2 до 20,6%. Сообщалось, что, даже если изменения, которые считались фибротическими, сохранялись, у части пациентов их протяженность к 12 мес. уменьшалась.

Суждение о возможности обратного развития постковидного ПФ представляется весьма спорным. Более вероятно, что регрессирующие в ходе наблюдения лучевые отклонения в легких являются все же воспалительными. В связи с этим рациональным выглядит предложение использовать в постковидном периоде вместо термина «пневмофиброз» термин «фиброзоподобный паттерн» [15].

Годичный период после перенесенной вирусной инфекции, судя по всему, достаточно информативен в отношении формирования стойких фибротических изменений в легких. Проспективное наблюдение за пациентами, перенесшими SARS-CoV-1-инфекцию в 2003 г., показало, что изменения, выявляемые с помощью КТ, до 2004 г. уменьшались, но в дальнейшем, вплоть до 2018 г., оставались стабильными [16]. Важно, что это одновременно свидетельствовало и об отсутствии прогрессирования поствирусного ПФ. В ходе обследования когорты больных, почти пятая часть (19%) которых перенесла в остром периоде COVID-19 острый респираторный дистресс-синдром, на этапах 6 мес., 1 год и 2 года после COVID-19 частота выявления фибротических изменений в легких оставалась неизменной — 23% [17]. Вместе с тем, подобно обострениям ИЛФ, не исключается вероятность обострения постковидного ПФ вследствие повторного заражения SARS-CoV-2, другими вирусными и бактериальными возбудителями, а также под влиянием внешних факторов [18]. С практической точки зрения предлагается следующий алгоритм диагностической тактики в отношении выявления постковидного ПФ: если у пациента, перенесшего COVID-19, через 4 мес. сохраняются персистирующие симптомы со снижением общей емкости легких и диффузионной способности легких ниже 80% от должного уровня, ему необходимо назначить КТ органов грудной клетки. Выявление более чем 10% фиброзного поражения легочной паренхимы является основанием для консультации специалистом по интерстициальным заболеваниям легких, при отсутствии таких отклонений рекомендуется клинико-функциональное обследование на этапе 6 мес. [19].

COVID-19 и развивающиеся на его фоне аутоиммунные нарушения могут стать триггерами дебюта или обострения фоновых интерстициальных заболеваний легких, которые, в свою очередь, приводят к развитию ПФ [20]. В группе риска здесь находятся пациенты с генетическими полиморфизмами, которые увеличивают вероятность развития ИЛФ; показано, что они же ассоциируются с тяжелым течением COVID-19 [21]. Известен случай обострения ИЛФ даже после вакцинации против COVID-19 [22]. Следует заметить, что клинические и лучевые симптомы COVID-19 тяжелого течения весьма проблематично отличить от обострения ИЛФ, спровоцированного той же SARS-CoV-2-инфекцией [23].

Анализируя изменения в легких, выявляемые с помощью биопсии у пациентов, перенесших COVID-19 и продолжающих демонстрировать сохраняющуюся респираторную симптоматику, C. Ravaglia et al. [24] предлагают выделять 3 кластера клинических, рентгенологических и патоморфологических признаков. Первый кластер был обозначен авторами как «предшествующий фиброз» и характеризовался прогрессией после инфекции уже имевшихся фиброзных изменений по типу обычной интерстициальной пневмонии или ассоциированных с табакокурением. Второй тип — «острое/подострое повреждение» — включал паттерны от организующейся пневмонии или неспецифической интерстициальной пневмонии до диффузного альвеолярного повреждения. В этих двух случаях у больных нет системных симптомов, но лучевые отклонения в легких и снижение диффузионной способности легких — выраженные. Для третьего — «сосудистого» — кластера типичны сравнительно умеренные изменения в данных КТ и функционального исследования, гистологически отмечаются расширение просвета альвеолярных капилляров и венул, гиперплазия капилляров, а респираторные симптомы сочетаются с системными. Таким образом, постковидный ПФ формируется в силу различных патогенетических механизмов. Хотя сведения об этих механизмах продолжают пополняться, отправной точкой, вероятно, становится повреждение вирусом клеток респираторного эпителия, базальной мембраны и клеток эндотелия. Известно, что одним из сывороточных биомаркеров острого респираторного дистресс-синдрома и интерстициальных заболеваний легких, протекающих с нарушением альвеолярно-капиллярной мембраны, является муциноподобный гликопротеин Krebs von den Lungen-6 (KL-6), экспрессирующийся преимущественно на поверхности альвеолоцитов 2-го типа. Уровень KL-6 оказывался выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19, особенно у тех, у кого наблюдались признаки развивающегося ПФ [25]. Концентрацию KL-6 в остром периоде инфекции предлагается использовать для прогностической оценки риска развития постковидного ПФ [26]. Вирусное повреждение приводит к выбросу профибротических медиаторов, таких как интерлейкин (ИЛ) 6, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), ингибитор активатора плазминогена 1. Кроме того, вследствие связывания вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 развивается дисбаланс в ренин-ангиотензиновой системе с увеличением уровня ангиотензина 2. Вазоконстрикторное действие ангиотензина 2 сочетается с его провоспалительными и профибротическими эффектами, реализующимися через повышение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8), продукцию в инфицированных клетках активных форм кислорода, активацию ТФР-β. Все это ведет к пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов в миофибробласты с накоплением в итоге в экстрацеллюлярном матриксе коллагена и фибронектина [27, 28]. В большинстве случаев этот процесс физиологичен и способствует восстановлению поврежденных тканей, но при чрезмерной продукции цитокинов приводит к развитию фиброза [29]. Примечательно, что стимуляция профибротической активности фибробластов под влиянием провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, была ранее показана при изучении ИЛФ [30]. Учитывая, что распространенное поражение легочной ткани в рамках COVID-19 неизбежно сочетается с выраженной гипоксией, для прогрессирования ПФ может также иметь значение накопление гипоксия-индуцибельного фактора 1α, обладающего среди прочих профибротическим эффектом [31].

Оценивая факторы риска формирования постковидного ПФ, исследователи предлагают делить их на несколько категорий. Обычно выделяются характеристики самого пациента и характеристики течения болезни, в качестве отдельных подгрупп рассматриваются лабораторные показатели и лучевые данные [15, 29]:

— характеристики пациента: пожилой возраст, мужской пол, активное табакокурение, хронический алкоголизм, фоновые заболевания (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, хронические болезни легких, печени), отсутствие предшествующей вакцинации против COVID-19 или уже перенесенной ранее инфекции;

— характеристики течения COVID-19: необходимость применения высокопоточной подачи кислорода, инвазивной или неинвазивной вентиляции легких, продолжительное пребывание в стационаре, направление в отделение интенсивной терапии, длительная антивирусная и глюкокортикостероидная терапия, нестабильные клинические показатели в период госпитализации (тахикардия, гипертермия, тахипноэ), развитие острого респираторного дистресс-синд-рома, сохраняющаяся ко времени выписки одышка;

— лабораторные показатели: лейкоцитоз, нейтрофилез с подъемом отношения нейтрофилы/лимфоциты, повышение скорости оседания эритроцитов, гипоальбуминемия, высокие уровни С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, прокальцитонина, D-димера, N-концевого мозгового пронатрийуретического пептида В-типа, ИЛ-6, ферритина;

— данные лучевых исследований: значительный объем поражения легочной ткани в остром периоде инфекции, протяженные участки консолидации, ретикулярных изменений, паренхиматозных тяжей, утолщение междольковых перегородок, дистелектазы, плевральный выпот.

Нельзя не заметить, что почти все факторы риска постковидного ПФ так или иначе ассоциируются с тяжелым течением COVID-19 и, скорее всего, будут сочетаться у одного и того же больного. Некоторые позиции могут рассматриваться двояко. В частности, необходимость в неинвазивной вентиляционной поддержке сама по себе имеет негативное значение, но своевременное ее начало уменьшает вероятность последующего формирования ПФ [32]. Один из метаанализов констатирует трехкратное повышение вероятности выявления ПФ в случае назначения больному глюкокортикостероидов (ГКС) [33], но можно предположить, что основную роль здесь играет не применение системных ГКС, а тяжелое течение вирусной инфекции, в связи с чем эти препараты и применяются: известно, что ГКС-терапия сопровождается более быстрым регрессом интерстициальных изменений в легких в постковидном периоде [34].

Предпринимаются попытки определять риск постковидного ПФ путем генетического анализа полиморфизмов генов, известных в отношении предрасположенности к ИЛФ, в том числе MUC-5В (mucin-5B, муцин-5В), TERT (Telomerase reverse transcriptase, теломеразная обратная транскриптаза). Было показано, что у пациентов с мутациями TERT риск постковидного ПФ действительно выше [35], но практическая ценность данного метода пока не ясна.

Лечение и реабилитация пациентов с постковидным ПФ

До настоящего времени нет однозначной точки зрения и по поводу того, какая терапия и в какой степени предотвращает формирование и прогрессирование постковидного ПФ.

Применение противовоспалительных средств, к которым относятся ГКС и генно-инженерные биологические препараты (блокаторы рецепторов ИЛ-1, ИЛ-6, янус-киназ), в остром периоде COVID-19 не только уменьшает летальность, но и потенциально профилактирует развитие ПФ, предотвращая дальнейшее поражение легких и необходимость вентиляционной поддержки [36, 37]. Непродолжительные курсы системных ГКС с успехом используются при постковидной организующейся пневмонии [38], однако целесообразность противовоспалительной терапии в случае, когда КТ выявляет уже признаки «сотового легкого» и тракционные бронхоэктазы, крайне сомнительна.

По аналогии с ИЛФ в ситуации с постковидным ПФ более обоснованным и перспективным выглядит применение антифибротических препаратов — нинтеданиба и пирфенидона. Еще в 2020 г. стартовало сразу несколько рандомизированных исследований, посвященных этому вопросу [39], но до настоящего времени результаты ни одного из них не представлены. Примерно в те же сроки появились сообщения о первых клинических наблюдениях, а чуть позже — о небольших когортных исследованиях эффективности антифибротических средств. Сравнивая группы пациентов с признаками постковидного ПФ, авторы сообщали, что при назначении нинтеданиба или пирфенидона в дополнение к стандартной терапии, в том числе включавшей ГКС, имело место более выраженное клинико-функциональное улучшение и улучшение данных лучевых исследований [40, 41]. Недостатком этих наблюдений представляется то обстоятельство, что антифибротические препараты назначались, по сути, еще в остром периоде COVID-19 и на период, не превышавший нескольких месяцев. Как уже обсуждалось выше, констатировать на данном этапе ПФ по меньшей мере дискутабельно.

В ходе более продолжительного, в течение 12 мес., наблюдения [42] были сопоставлены 2 группы больных с картиной постковидного ПФ, получавших нинтеданиб или пирфенидон (по 2500 человек). В описании протокола исследования не уточнялось, через какой срок после перенесенного COVID-19 пациентов включали в исследование. Авторы представили данные только о стабилизации на фоне лечения функциональных показателей (форсированная жизненная емкость легких, диффузионная способность легких), без существенных различий в зависимости от того, какой из двух препаратов назначался больному. Отсутствие контрольной группы не позволяет, однако, исключить, что такая стабилизация происходила в рамках естественного восстановления изученных характеристик.

Группы плацебо не было и в 3-месячном наблюдении за группой пациентов с постковидным ПФ, получавших пирфенидон. Хотя у обследованных лиц отмечалось значительное уменьшение одышки, улучшение дистанции 6-минутной ходьбы и функциональных показателей, авторы признают, что это могло быть и не связано с лечением. Чем раньше после перенесенного COVID-19 назначался препарат, тем в большей степени к концу исследования улучшалось состояние больных [43]. Это вполне объяснимо тем обстоятельством, что регресс воспалительных изменений заметнее в раннем периоде реконвалесценции.

Побочные эффекты антифибротических препаратов исследователи оценивали как умеренные. Вместе с тем необходимо помнить об их потенциальной гепатотоксичности в постковидном периоде [44], а также о риске кровотечений, учитывая, что многим больным из-за риска тромбоэмболических осложнений COVID-19 назначаются антикоагулянты.

Ранее в рамках терапии ИЛФ изучалось применение мезенхимальных стволовых клеток [45]. В отношении постковидного ПФ, однако, о результатах их назначения, как и об эффектах ряда других препаратов, потенциально способных повлиять на звенья патогенеза изменений в легких, пока не сообщалось [39, 46]. Исключением здесь стало проведенное в Российской Федерации открытое проспективное контролируемое сравнительное многоцентровое клиническое исследование DISSOLVE [47], в котором оценивали эффективность 2,5-месячного курса бовгиалуронидазы азоксимер. Препарат использовался не ранее чем через 2 мес. после выписки из стационара. В группе пациентов, получавших наряду со стандартной терапией исследуемый препарат, отмечалось более заметное восстановление клинических и функциональных показателей. Поскольку КТ выявляла в легких у обследованных больных преимущественно симптом «матового стекла», речь шла, вероятно, о регрессе воспалительных изменений и профилактике постковидного ПФ.

Существенным элементом помощи пациентам с постковидным ПФ является респираторная реабилитация, включающая в себя методики лечебной физкультуры, образовательные программы, поведенческую поддержку. Реабилитация улучшает состояние функции внешнего дыхания, толерантность к физической нагрузке, качество жизни в постковидном периоде [48]. Тяжелые случаи постковидного ПФ, как и других интерстициальных заболеваний легких, могут быть основанием для длительной кислородотерапии на дому [49] и трансплантации легких [50].

Заключение

За годы, прошедшие с начала пандемии COVID-19, накоплен значительный объем знаний об одном из серьезных осложнений — постковидном ПФ. Сохраняется вместе с тем и много нерешенных вопросов. С нашей точки зрения, первым из них, если не по значению, то по порядку является отсутствие четких критериев определения постковидного ПФ и, в особенности, устоявшегося представления о сроках после острой фазы COVID-19, когда следует констатировать такое состояние. Разброс мнений, высказываемых в настоящее время, серьезно затрудняет не только понимание истинной распространенности постковидного ПФ, но и отбор для клинических исследований таких пациентов, у которых формирование ПФ (а не продолжающихся воспалительных изменений) не вызывает сомнений. Верификация постковидного ПФ расширила бы возможности для более детального изучения его патогенеза и фенотипов, уточнения факторов риска, генетических и молекулярных маркеров, оценки потребности и поиска эффективных направлений терапии, разработки реабилитационных программ.

Предстоит выяснить, должно ли лечение ПФ, обусловленного COVID-19, отличаться от лечения других фибротических заболеваний легких или же, в силу единых механизмов развития, решающее значение здесь имеет степень клинико-лучевых и функциональных отклонений. Следует предположить, что при инициации терапии важно учитывать время, прошедшее после острого периода инфекции, но, с другой стороны, не следует запаздывать с лечением, когда картина ПФ очевидна.

Судя по всему, консенсус между клиницистами, рентгенологами, функционалистами, морфологами и другими специалистами может быть достигнут только после длительных динамических наблюдений за больными, перенесшими COVID-19, и анализа отдаленных результатов.