Подводные камни генно-инженерной биологической терапии: клиническое наблюдение | Кузубова Н.А., Титова О.Н., Склярова Д.Б., Волчков В.А.

Введение

Бронхиальная астма (БА) — распространенное респираторное заболевание, которым страдает около 350 млн человек по всему миру [1]. Примерно у 5–10% пациентов имеет место неконтролируемая, или тяжелая, БА (ТБА). ТБА — астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на использование максимально оптимизированной терапии и лечение сопутствующей патологии, и ухудшается при снижении дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС). Субоптимальный контроль БА может оказать существенное влияние на пациентов, приводя к увеличению числа обострений и госпитализаций, повышению смертности, снижению качества жизни и более высоким экономическим затратам на лечение [2]. Многие больные с ТБА применяют пероральные ГКС, использование которых в течение длительного времени провоцирует развитие таких осложнений, как гипергликемия, остеопороз, подавление функции надпочечников, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания и синдром Иценко — Кушинга [3].

Механизмы, вовлеченные в патогенез ТБА, весьма неоднородны, однако ведущая роль отводится Т2-воспалению [4]. Воздействие на специфические медиаторы, участвующие в Т2-воспалительном каскаде, с помощью таргетных препаратов открывает возможность достижения оптимального контроля ТБА. В последние годы наблюдается рост числа генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), одобренных для лечения ТБА [5]. В настоящее время доступны препараты, воздействующие на иммуноглобулин E (IgE) (омализумаб), интерлейкин (ИЛ) 5 (меполизумаб, реслизумаб), α-субъединицу рецептора ИЛ-5 (бенрализумаб), α-субъединицу рецептора ИЛ-4 / рецептора ИЛ-13 (дупилумаб) и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) (тезепелумаб). Рекомендации по выбору конкретного ГИБП зависят от нескольких факторов, таких как уровень общего IgE в сыворотке, количество эозинофилов в крови, сопутствующая патология. Подбор терапии осуществляется согласно национальным клиническим рекомендациям и доступности препаратов в каждой стране^1,2. При определении у пациента ТБА рекомендуется его направление в специализированный центр биологической терапии для фенотипического исследования и оценки возможности применения у него таргетной терапии¹ [2, 6].

Считается, что биологические препараты, используемые для лечения БА, имеют относительно благоприятный профиль безопасности; однако с увеличением количества данных фармаконадзора в отношении моноклональных антител увеличивается также и количество сообщений о нежелательных явлениях (НЯ) [7, 8].

Особое внимание вызывают риски развития таких потенциально опасных для жизни НЯ, как аллергические реакции и анафилактический шок, поскольку ГИБП могут проявлять антигенные свойства [9]. Симптомы, связанные с этими НЯ, включают бронхоспазм, гипотензию, синкопальное состояние, крапивницу, ангионевротический отек горла/языка, одышку, кашель, стеснение в груди, кожный ангионевротический отек и общий зуд. Также может возникнуть анафилактический шок — системная и опасная для жизни иммунная реакция, требующая немедленной медицинской помощи и специальных вмешательств, таких как внутримышечная инъекция адреналина.

В настоящее время специалисты предлагают относить моноклональные антитела для лечения ТБА в соответствии с их риском развития анафилаксии к следующим категориям: низкий риск (омализумаб, реслизумаб и бенрализумаб), очень низкий риск (меполизумаб) и чрезвычайно низкий риск (дупилумаб и, возможно, тезепелумаб) [10].

Аллергические реакции на биологические препараты чаще относят к серьезным НЯ (96,2% случаев), чем остальные НЯ (36,6% случаев) [8]. Так, S. Park et al. [8] были зафиксированы случаи летальных исходов вследствие анафилаксии на фоне терапии омализумабом (0,6%), бенрализумабом (1,2%), меполизумабом (2,1%). Согласно исследованию L. Cox et al. [11] среди 39 510 пациентов, получавших омализумаб, был выявлен 41 (0,09%) эпизод аллергической реакции, в 61% случаев произошедшей в первые 2 ч после приема одной из первых трех доз. К факторам риска развития анафилаксии вследствие приема омализумаба относят анафилактические реакции в анамнезе [12, 13]. В плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о реакциях гиперчувствительности при использовании бенрализумаба (крапивница, анафилаксия в одном случае) [12–14], дупилумаба (генерализованная крапивница, сыпь, анафилаксия) [12].

На основе базы данных было проведено ретроспективное исследование риска развития аллергических реакций, связанных с применением ГИБП для лечения ТБА (за период с января 2004 г. по сентябрь 2020 г.), зафиксировавшее более 2000 случаев анафилаксии среди пациентов, получавших омализумаб, бенрализумаб, меполизумаб, и ни одного случая среди пациентов, применявших дупилумаб [13]. Полученные результаты указывают на необходимость тщательного наблюдения за пациентами после введения таргетного препарата. Отсутствие случаев аллергических реакций среди пациентов, получавших дупилумаб, может быть связано со степенью гуманизации препарата. Среди пяти использованных ГИБП дупилумаб является единственным полностью человеческим моноклональным антителом, тогда как остальные препараты — это гуманизированные моноклональные антитела (IgGl) [15], включающие мышиные вариабельные участки, которые представляют собой ксеноантигены, способные вызывать реакции гиперчувствительности. Кроме того, они могут индуцировать синтез клинически значимых иммуноглобулинов типов IgG или IgM, отвечающих за образование иммунных комплексов, активацию каскада комплемента, синтез анафилотоксина и системное высвобождение медиаторов тучных клеток, связанных с клиническим фенотипом гиперчувствительности III типа или с немедленными реакциями, имитирующими клинические проявления гиперчувствительности I типа [16].

Обращает на себя внимание тот факт, что большая часть случаев анафилаксии, связанных с приемом ГИБП, отмечается у пациентов женского пола [17, 18]. Кроме того, более высокая частота анафилаксии наблюдается у пациентов в популяциях Южной Азии [19]. Однако для изучения этнических различий необходимы дальнейшие исследования.

Хотя в исследовании [13] среди пациентов, получавших дупилумаб, не было выявлено развития аллергических реакций, в литературе описано несколько случаев ангионевротического отека на фоне терапии этим препаратом [20, 21]. В качестве возможных причин развития ангионевротического отека на фоне терапии дупилумабом рассматриваются транзиторная гиперэозинофилия, вовлечение брадикининового или гистамин-опосредованного путей [20].

В развитии аллергических реакций на ГИБП может участвовать один или несколько иммунных механизмов [22]. IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности типа I обычно начинаются в первый час после приема лекарственного препарата, реакции позднего начала, опосредованные гиперчувствительностью типа II, III или IV, проявляются обычно через 6 ч после воздействия [23].

Реакции гиперчувствительности к биологическим препаратам могут быть направлены против вспомогательных веществ, содержащихся в них, а не против собственно моноклонального антитела. К этой категории относятся полисорбат и полиэтиленгликоль [24]. Полисорбат — неионное поверхностно-активное вещество, содержащееся во многих ГИБП, которое играет важную роль в предотвращении образования агрегатов. Полиэтиленгликоль является вспомогательным веществом, содержащимся в препаратах и замедляющим их плазменный клиренс. Гиперчувствительность к полиэтиленгликолю следует подозревать у лиц с аллергическими реакциями в анамнезе на косметику, различные классы лекарств и другие вещества, содержащие полиэтиленгликоль или изготовленные на его основе [24].

Представляем клиническое наблюдение пациентки с ТБА, у которой отмечено развитие НЯ на фоне введения препарата дупилумаб.

Клиническое наблюдение

Пациентка Ж., 53 года, страдает БА с раннего детства. В анамнезе частые (2–3 раза в год) обострения БА, требовавшие назначения системных ГКС, несмотря на регулярную базисную терапию и приверженность последней. Базисная терапия, используемая пациенткой, включала в себя ингаляционные длительно действующие β₂-агонисты / ГКС в высоких дозах (беклометазон/формотерол 6/100 мкг, 6 ингаляций/сут), антихолинергический препарат (тиотропия бромид), антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст). Потребность в короткодействующих β₂-агонистах — 1–2 ингаляции в сутки. По ACQ-5-тесту — отсутствие контроля заболевания (2 балла).

Профессиональный анамнез не отягощен, работает психологом.

У матери и дочери пациентки — БА. Дочь получала омализумаб в течение 3 лет с положительным эффектом.

Аллергологический анамнез: сенсибилизация к бытовым, пищевым, эпидермальным аллергенам, проявляющаяся риноконъюнктивальным синдромом и респираторными жалобами. Не переносит пенициллин, нашатырный спирт, левофлоксацин (в анамнезе — развитие крапивницы).

В клиническом анализе крови на протяжении последних 2 лет имела место эозинофилия 262–353 кл/мкл. По спирометрии — значительные нарушения проходимости дыхательных путей (ОФВ₁ 49%, индекс Тиффно 76%). Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — 48 ppb.

В 2022 г. после очередной госпитализации в стационар Санкт-Петербурга по поводу обострения БА больной рекомендовано рассмотреть вопрос о назначении таргетной терапии. Пациентке был установлен диагноз: бронхиальная астма, преимущественно атопическая (бытовая, пищевая, эпидермальная сенсибилизация), эозинофильный фенотип, тяжелое течение, неконтролируемая. Осложнение основного заболевания: дыхательная недостаточность 0-й степени. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3, ожирение 2-й степени, сахарный диабет 2 типа, желчнокаменная болезнь. Холецистэктомия от 2013 г. Постхолецистэктомический синдром: дисфункция сфинктера Одди, рефлюкс-гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (катаральный рефлюкс-эзофагит).

Врачебной комиссией экспертного центра по профилю «Пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2» 22.06.2023 пациентке назначена терапия дупилумабом: 600 мг подкожно (первое введение), потом по 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед. Терапия дупилумабом инициирована в сентябре 2023 г. Перенесла удовлетворительно, НЯ не было. На фоне применения дупилумаба в течение 1 мес. сократилась потребность в дополнительных ингаляциях короткодействующих β₂-агонистов (с 1–2 доз в сутки до 1 дозы в неделю), через 2 мес. терапии удалось снизить дозу ингаляционных ГКС (беклометазон/формотерол 6/100 мкг 4 ингаляции/сут). Сезонное осеннее обострение не потребовало введения системных ГКС. ACQ-5-тест показал достижение контроля заболевания через 2 мес. терапии дупилумабом (0,5 балла). В клиническом анализе крови отмечалось повышение количества эозинофилов относительно количества, зафиксированного до начала таргетной терапии, — до 525 кл/мкл. На фоне терапии дупилумабом возможно развитие транзиторной эозинофилии, которая, как правило, носит умеренный характер и не сопровождается клиническим эффектом [4]. Уровень FeNO снизился до 27 ppb. Показатели спирометрии на фоне терапии улучшились и достигли значений, характерных для умеренных нарушений проходимости дыхательных путей: ОФВ₁ 76%, индекс Тиффно 79%.

В ноябре 2023 г., после пятой инъекции препарата дупилумаб, в течение 2 мин после введения лекарственного средства у пациентки появились покраснение и отек (по типу крапивницы) верхней половины туловища и лица. НЯ было купировано введением антигистаминного препарата. Терапия дупилумабом была приостановлена, скорректирована базисная терапия. Пациентка находится под наблюдением врача-пульмонолога экспертного центра с целью решения вопроса о возможном возобновлении таргетной терапии другим ГИБП при отсутствии контроля.

Обсуждение

Описанные в литературе случаи появления эритемы лица или шеи, связанные с приемом дупилумаба, в большинстве случаев развивались у пациентов с атопическим дерматитом [25]. Причем в клинических исследованиях III фазы эти НЯ не регистрировали. В представленном клиническом наблюдении НЯ развилось у пациентки с ТБА в ответ на пятое введение препарата. Точные механизмы развития этого НЯ неизвестны и требуют дальнейшего изучения с целью разработки подходов к их коррекции и ведению пациентов.

Заключение

Аллергические реакции на ГИБП в реальной клинической практике встречаются чаще, чем в рандомизированных клинических исследованиях, могут развиваться как при первом, так и при последующих введениях лекарственного средства и относятся к серьезным НЯ. С целью своевременного выявления и купирования возможных осложнений необходимо тщательное наблюдение за пациентами после введения препарата в лечебно-профилактическом учреждении в течение не менее 1–2 ч. Иммунобиологические препараты должны вводиться в медицинском учреждении, способном обеспечить неотложную и интенсивную терапию, включая введение адреналина, бронхолитических препаратов, внутривенных ГКС, респираторную терапию, кислородную поддержку. Всех пациентов, получающих ГИБП, следует предупредить о риске развития аллергических реакций при применении этих препаратов и рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу в случае их возникновения.