Иммунопрофилактика острых респираторных инфекций: рутинная
практика и новые возможности

А. Л. Заплатников*, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Гирина**, кандидат медицинских наук
Н. С. Глухарева*
Е. И. Бурцева***, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Коровина*, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Свинцицкая*, кандидат медицинских наук
* ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва
** ГОУ ВПО ХМАО-Югры ХМГМА, Ханты-Мансийск
*** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

Острые респираторные инфекции (ОРИ) остаются
наиболее частыми инфекционными заболеваниями у детей [1, 2]. Отмечено, что среди
всех причин обращения за медицинской помощью в детские поликлиники более 70%
приходится на ОРИ, а в период сезонного подъема заболеваемости этот показатель
достигает 90%. Высокий уровень заболеваемости детей ОРИ, нередкое при этом
развитие тяжелых осложнений, а также существенный экономический и социальный
ущерб определяют необходимость разрабатывать и внедрять в практику эффективные
способы профилактики [1–3].

Доказано, что наиболее эффективным способом профилактики инфекционных
заболеваний является вакцинопрофилактика [4]. При этом, обсуждая проблему
респираторных инфекций в педиатрии, обязательно следует подчеркнуть знаковое для
России событие — включение в последние годы в Национальный календарь прививок
вакцинацию против гемофильной В (Нib) и пневмококковой инфекции [5]. Опыт стран,
где вакцинация детей против пневмококковой и Нib-инфекции проводится уже в
течение ряда лет, свидетельствует о снижении частоты тяжелых пневмоний и острых
средних отитов, вызванных данными возбудителями [6].

Существенный вклад в снижение заболеваемости острыми респираторными
инфекциями вносит и программа вакцинации против гриппа. Однако следует отметить,
что, несмотря на высокую иммуногенность современных гриппозных вакцин, их
профилактическая эффективность в ряде случаев может быть ниже ожидаемой. Это
обусловлено очень высокой антигенной изменчивостью гриппозных возбудителей, что
может приводить к несовпадению вакцинных штаммов с эпидемическими. Примером
может служить текущий эпидсезон, в течение которого отмечено появление и широкое
распространение новой разновидности вируса гриппа А (H3N2), который существенно
отличается от вакцинного штамма, что, вероятно, и определило интенсивность
эпидемического процесса в период 2014–2015 гг. [7].

Так, в России, как и во многих странах мира, по индикаторам интенсивности
эпидемический подъем заболеваемости в 2014–2015 гг. был выше по сравнению с
сезоном 2013–2014 гг. Доминирующим в структуре циркулирующих вирусов гриппа был
A (H3N2), на долю которого, по предварительным результатам, пришлось более
50,0%. В отличие от предыдущего года большую активность проявил вирус гриппа В,
долевое участие которого составило более 20%. В ряде регионов России
регистрируют случаи гриппа A (H1N1)pdm09, с которым, как и ранее, связывают
более тяжелое течение гриппозной инфекции и летальные случаи. В среднем по РФ, к
7–8 неделе 2015 г. показатели заболеваемости гриппом и острыми респираторными
вирусными инфекциями (ОРВИ) «прошли» пиковые значения и приобрели стойкую
тенденции к снижению [8].

Оперативная информация Роспотреб­надзора об эпидситуации по заболеваемости
ОРВИ и гриппом в Российской Федерации за период с 2 по 8 марта 2015 г.
свидетельствует в целом о том, что, несмотря на четкую тенденцию к снижению
недельных уровней заболеваемости, в некоторых регионах она все еще остается
высокой [9]. Так на 10-й неделе 2015 г. на территории России превышение
недельных эпидемических порогов заболеваемости гриппом и ОРВИ по совокупному
населению было зарегистрировано в 22 субъектах. При этом превышение эпидпорога
по центральному городу без превышения эпидпорога по субъекту зарегистрировано в
10 городах: Белгород, Владимир, Орел, Рязань, Тула, Уфа, Казань, Ижевск,
Чебоксары и Пенза. Среди детей в возрасте 0–2 года превышение недельных порогов
заболеваемости отмечено в 8 субъектах, среди детей 3–6 лет недельные пороги
заболеваемости ОРВИ и гриппом превышены в 18 субъектах, в возрастной группе 7–14
лет превышение недельных порогов заболеваемости зарегистрировано в 30 субъектах
Российской Федерации. Среди лиц старше 15 лет превышение недельных порогов
заболеваемости отмечено в 15 субъектах Российской Федерации. В связи с высоким
уровнем заболеваемости гриппом и ОРВИ в указанных регионах в ряде детских
образовательных учреждений в период 10-й недели (2–8 марта 2015) продолжалось
приостановление учебного процесса для снижения интенсивности циркуляции
респираторных вирусов. При этом в указанный период в структуре респираторных
вирусов продолжают доминировать вирусы гриппа А (H3N2) и В [9].

В США текущий эпидсезон (2014–2015 гг.) по данным Центров по контролю и
профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) также
характеризуется преобладанием вирусов гриппа А (H3N2) в этиологической структуре
гриппозной инфекции [7]. При этом среди 1150 штаммов вируса гриппа, выделенных
от пациентов и антигенно верифицированных, вирусы гриппа А (Н3N2) составили
78,4%, вирусы гриппа В — 21,4%, а вирусы гриппа А (Н1N1) обнаруживали в
единичных случаях (0,2%). Следует отметить, что среди вирусов гриппа А (Н3N2)
значительно (73,6%) преобладал вирус гриппа А/Швейцария/9715293/13 (Н3N2),
антигены которого существенно отличаются от вакцинного штамма сезона 2014–2015
гг. В то же время текущий сезон (2014–2015 гг.) характеризуется значительным
совпадением между эпидемическими и вакцинными штаммами вируса гриппа В. Так,
процент совпадения по вирусу гриппа В/Массачусетс/2/2012 (линия Ямагата)
составляет более 92%, а по вирусу гриппа В/Брисбен/60/2008 (линия Виктория) —
более 93% [7].

Таким образом, одной из причин большей интенсивности эпидемии 2014–2015 гг.
стало появление, а затем широкое распространение дрейф-варианта вируса гриппа A
(H3N2), штамма А/Швейцария/9715293/13, который по своим биологическим свойствам
значительно отличается от свойств вируса, входившего в состав гриппозных вакцин,
рекомендованных для стран Северного полушария (А/Техас/50/2012). Однако хотя
новый вариант и изменил свои свойства, вакцинный штамм относился к этому же
подтипу вируса гриппа и, следовательно, мог обеспечить защиту привитых, в
частности, от тяжелых форм гриппозной инфекции и развития осложнений. Такие же
различия были получены и в отношении вируса гриппа В, который также изменил свои
свойства по сравнению с вакцинным (В/Пхукет/3073/2013 и В/Массачусетс/2/2012
соответственно). Все из циркулирующих штаммов чувствительны к препаратам с
антинейраминидазной активностью (осельтамивир, занамивир, перамивир) и
продолжают оставаться резистентными к ремантадину.

Учитывая высокую антигенную изменчивость вирусов гриппа и отсутствие прививок
против других острых респираторных вирусных инфекций, существенным дополнением к
программе вакцинопрофилактики является комбинация ее с неспецифическими
иммунопрофилактическими средствами. Особое значение указанный подход приобретает
для детей с рекуррентными респираторными инфекциями, которых в отечественной
педиатрической практике принято называть «часто болеющими» [2, 10, 11]. Для
неспецифической иммунопрофилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций
используют препараты природного и рекомбинантного интерферона, химические и
биологические индукторы эндогенного интерферона, а также иммуномодуляторы
бактериального происхождения, которые имеют наиболее высокий уровень
доказательности. К иммуномодуляторам бактериального происхождения относятся
бактериолизаты (Исмиген, Бронхо-Ваксом, Бронхо-мунал, ИРС 19, Имудон),
рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) и синтетические аналоги
компонентов клеточной мембраны бактериальной стенки (Ликопид) [12].

Высокая профилактическая и клинико-иммунологическая эффективность
бактериальных иммуномодуляторов доказана результатами целой серии
рандомизированных, контролируемых исследований, а также представлена в
систематических обзорах и метаанализах [13–16]. В основе механизма действия
препаратов данного класса лежат процессы, инициирующие естественную активацию
иммунитета. Так, входящие в состав бактериальных иммуномодуляторов универсальные
«маркеры чужеродности» (фрагменты клеточной мембраны, содержащие
липополисахариды и/или протеогликаны), распознаются Toll-подобными рецепторами
гранулоцитов и дендритных клеток, что является первоначальным импульсом для
активации врожденного иммунитета. При этом усиливается фагоцитоз в исполнении
нейтрофилов, моноцитов и тканевых макрофагов, повышается активность дендритных
клеток и натуральных киллеров, усиливается продукция интерферона и других
цитокинов. Благодаря стимуляции факторов врожденного иммунитета повышается
противоинфекционная резистентность, что активно препятствует размножению как
вирусных, так и бактериальных возбудителей, в случае их проникновения в
организм.

Кроме этого бактериолизаты и рибосомально-протеоглика­новые комплексы,
благодаря антигенам, содержащимся в их составе, активируют адаптивный иммунитет,
вызывая вакциноподобный эффект. При этом отмечено, что специфическая
антителопродукция осуществляется преимущественно в системе местного иммунитета.
Увеличение концентрации специфических иммуноглобулинов в секретах (слюна,
назальная и трахеобронхиальная слизь) против тех пневмотропных бактериальных
возбудителей, антигены которых представлены в препаратах, определяет высокий
профилактический потенциал терапии, существенно снижая риск рецидивов
респираторных бактериальных инфекций. Учитывая, что современные бактериальные
иммуномодуляторы являются высокоочищенными препаратами, изготовленными из
инактивированных возбудителей, их применение характеризуется не только
клинико-иммунологической эффективностью, но и высоким профилем безопасности
[13–16].

При изучении фармакологических эффектов бактериальных иммуномодуляторов было
установлено, что позитивное влияние на адаптивный иммунитет оказывают только те
препараты, в которых антигены возбудителей не повреждены и представлены в
достаточной концентрации. При этом активация приобретенного иммунитета напрямую
зависит от иммуногенности препаратов. В связи с этим особые надежды возлагаются
на Исмиген — иммуномодулятор бактериального происхождения с более высоким
уровнем иммуногенности [12]. Последнее достигается за счет особенностей
технологии производства препарата — Исмиген получают за счет разрушения бактерий
под действием высокого давления, а не путем химической инактивации, как другие
лизаты. Считается, что благодаря этому в препарате Исмиген большая часть
антигенов сохраняется неповрежденными, что и определяет высокую
клинико-иммунологическую эффективность.

Исмиген содержит продукты лизиса как грамположительных (Streptococcus
pneumoniae (6 серотипов), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus viridans), так и грамотрицательных возбудителей (Klebsiella
pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae b, Moraxella catarrhalis).
Исмиген, как и другие бактериальные лизаты, обладает комбинированным
иммунологическим эффектом, характеризующимся одновременной активацией
врожденного и адаптивного иммунитета. Препарат выпускается в таблетках для
сублингвального применения и разрешен для лечения и профилактики острых
респираторных инфекций у взрослых и детей старше 3 лет [12]. Таблетки Исмиген
принимаются сублингвально для улучшения контакта антигенов со слизистой ротовой
полости (часть слизистой всей дыхательной системы). При этом было доказано, что
сублингвальный прием препарата может дополнительно способствовать более высокой
эффективности. За счет непосредственного взаимодействия бактериальных
компонентов, входящих в Исмиген, со слизистой полости рта, устраняется риск
снижения иммуногенности препарата под действием ферментов желудочно-кишечного
тракта [17].

Клинико-иммунологическая и профилактическая эффективность Исмигена были
доказаны в многочисленных исследованиях, результаты некоторых из которых
представлены в настоящей публикации. Так В. Morandi и соавт. (2011) при
исследовании иммунологической активности Исмигена, проведенной in vitro,
показали что созревание и активация дендритных клеток более значимы при
использовании Исмигена, представляющего собой комбинированный поливалентный
механический бактериолизат по сравнению с молекулярными дериватами бактериальной
стенки [18]. При этом было отмечено, что под действием Исмигена не только
усиливается экспрессия CD⁸⁰⁺, CD⁸³⁺, CD⁸⁶⁺ и
антигенов главного комплекса гистосовместимости, но и изменяется профиль
секретируемых цитокинов, характерный для зрелых дендритных клеток. Учитывая, что
CD⁸⁰⁺ и CD⁸⁶⁺ относятся к молекулам ко-стимуляции
Т-лимфоцитов, повышая их чувствительность к интерлейкину-2, а CD⁸³⁺
является маркером зрелости дендритных клеток, авторы делают вывод о высокой
иммунологической активности Исмигена, направленой на созревание дендритных
клеток. В. Morandi et al. указывают, что выявленные при исследовании
иммунологические эффекты Исмигена могут быть использованы не только с
терапевтической целью, но и в качестве адъюванта для потенцирования иммунного
ответа на низкоиммуногенные антигены [18].

G. F. Rossi (2003) изучал влияние Исмигена на состояние местного иммунитета,
а также его клиническую эффективность у 34 детей и взрослых c рекуррентными
респираторными инфекциями [19]. При этом исходное состояние местного иммунитета
против таких наиболее частых бактериальных возбудителей респираторного тракта,
как Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и Streptococcus
pneumonia, характеризовалось низкими уровнями или полным отсутствием
специфических s-IgA в слюне у подавляющего большинства обследованных. При этом
если к Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonia
специфические s-IgA выявляли у 24–29% пациентов соответственно, то к остальным
возбудителям еще реже — не выше 12–15%.

Особо было отмечено, что у детей титр штамм-специфических s-IgA в слюне
обнаруживали в единичных случаях — у 6,3% обследованных. Проанализировав
полученные результаты, G. F. Rossi и соавт. (2003) предположили, что вероятной
причиной рекуррентных инфекций является инертность местного иммунитета. В связи
с этим была предпринята попытка активизировать штамм-специфический местный
иммунитет с помощью поливалентного механического бактериального лизата (Исмиген).
При этом было установлено, что курсовое применение препарата Исмиген приводило к
существенному повышению концентрации специфических s-IgA в слюне у большинства
детей и взрослых [19].

Аналогичные результаты, свидетельствующие о высокой иммунологической
эффективности поливалентного механического бактериального лизата (Исмиген) у
часто болеющих детей и взрослых, были получены также и другими авторами [20–27].
Так, в исследовании G. Lanzilli еt al. (2006) было установлено, что при
использовании у пациентов с рекуррентными респираторными инфекциями Исмиген
быстро вызывал специфический иммунный ответ, что сопровождалось снижением
частоты инфекций верхних дыхательных путей [20]. При этом было отмечено, что
применение препарата Исмиген в строгом соответствие с рекомендуемым режимом
дозирования (сублингвально, по 1 таблетке в сутки, натощак, ежедневно в течение
10 дней, всего — три 10-дневных цикла с интервалом в 20 дней между ними)
способствовало увеличению CD²⁴⁺/CD²⁷⁺, а также CD²⁵⁺
клеток. Принимая во внимание, что CD²⁴⁺/CD²⁷⁺ клетки
рассматриваются в качестве В-лимфоцитов памяти, авторы делают вывод об активации
препаратом Исмиген специфического иммунитета. Одновременное увеличение в
периферической крови CD²⁵⁺ клеток (активированные Т- и В-лимфоциты, а
также дифференцирующиеся Т-лимфоциты и гранулоциты, на которых экспрессированы
альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-2) позволило G. Lanzilli с соавт.
(2006) констатировать, что Исмиген стимулирует не только адаптивный, но также и
врожденный иммунитет. При этом выявленные в ходе исследования позитивные
иммунологические эффекты Исмигена сопровождались и положительной клинической
динамикой — у пациентов на фоне терапии снижалась частота эпизодов респираторных
инфекций и рецидивов заболеваний ЛОР-органов [20].

F. Braido и соавт. (2011) при изучении клинико-иммунологической эффективности
поливалентного механического бактериального лизата Исмиген у 33 взрослых
пациентов с рекуррентными респираторными инфекциями отметили позитивный
результат лечения в 78,8% случаев [21]. При этом у 25 из 27 пациентов с
положительной клинической динамикой уменьшение частоты респираторных инфекций
сопровождалось увеличением в слюне концентрации специфических антител, а также
ее опсонизирующей активности против возбудителей, лизаты которых содержатся в
препарате. Авторы при этом отметили корреляцию между положительной клинической
эффективностью и высоким содержанием в слюне штаммо-специфических IgA и IgG, в
то время как зависимости от титров IgМ выявлено не было [21].

Очень интересные данные были получены G. Lanzilli и соавт., которые в серии
работ, проведенных как in vitro [22], так и in vivo [23],
показали высокую клинико-иммунологическую эффективность поливалентного
бактериального лизата Исмиген, в том числе и у пожилых пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких. При этом было отмечено, что на фоне применения
препарата Исмиген в периферической крови значительно увеличивалось количество
Т-лимфоцитов (преимущественно CD³⁺⁴⁺ клеток) и натуральных киллеров.
Авторы обратили внимание на тот факт, что количество В-клеток памяти, а также CD³⁺CD⁸⁺
при этом оставалось неизменными, в то время как увеличилось количество ранних и
переходных форм В-клеток памяти. Одновременно было отмечено, что терапия
Исмигеном сопровождалась усилением синтеза интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12) и
гамма-интерферона. Позитивные сдвиги иммунитета сопровождались модификацией
течения заболевания — отмечено уменьшение частоты респираторных инфекций и
рецидивов основного заболевания.

Аналогичные клинические результаты были получены M. Cazzola и соавт. (2011)
при 12-месячном контролируемом рандомизированном исследовании у 63 взрослых
пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [24]. Установлено, что
3-месячный курс терапии Исмигеном повышал эффективность базисной терапии, что
позволило снизить частоту обострений, применения глюкокортикоидов и
антибиотиков, а также уменьшить число госпитализаций. На основании полученных
данных авторы делают вывод о необходимости включать Исмиген в комплексную
терапию при хронической обструктивной болезни легких [24].

R. Ricci и соавт. (2014) при проведении многоцентрового, рандомизированного,
двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования также отметили высокую
клинико-иммунологическую эффективность у пожилых пациентов с хронической
обструктивной болезнью легких [25]. При этом было установлено, что позитивные
иммунологические эффекты Исмигена (активация дендритных клеток, усиление
фагоцитоза, повышение титров штамм-специфических антител с опсонизирующей
активностью в слюне) сопровождались четким клиническим улучшением — у пациентов
на фоне терапии снижалась заболеваемость острыми респираторными инфекциями и
уменьшалась частота рецидивов [25].

Особый интерес представляют данные о клинико-иммунологической эффективности
Исмигена у детей [19, 26, 27]. Так, F. Rosaschino и L. Cattaneo (2004) в
пилотном, рандомизируемом, открытом, контролируемом исследовании провели
изучение переносимости и клинической эффективности Исмигена у 89 детей с
рекуррентными респираторными инфекциями. Период наблюдения составил 12 месяцев:
3 месяца во время лечения и 9 последующих месяцев после окончания терапии. Было
установлено, что применение Исмигена способствовало значительному сокращению
числа респираторных инфекций. При этом в осенне-зимний период частота
респираторных инфекций в группе детей, получавшей Исмиген, была на 40% ниже, чем
у пациентов из группы контроля пациента (p < 0,05). Особо авторы обращают внимание на то, что препарат хорошо переносился, побочных и нежелательных явлений отмечено не было [26].

О. Aksic и соавт. (2005) в рандомизированном, плацебо-контролируемом
исследовании изучали терапевтические возможности препарата Исмиген у 180
организованных детей (возраст 5–10 лет) с рекуррентными респираторными
заболеваниями. При этом было установлено, что на фоне терапии Исмигеном
существенно — на 54% по сравнению с группой контроля — уменьшалась
заболеваемость респираторными инфекциями (р < 0,01). Более редкие случаи эпизодов инфекции в основной группе определили и значительное сокращение случаев пропуска детских коллективов. Так, в период наблюдения дети, получавшие Исмиген, меньше пропускали занятия (р < 0,01).

Аналогичные данные были получены I. La Mantia и соавт. (2007) при изучении
сравнительной эффективности и переносимости Исмигена и классического
бактериального лизата, изготовленного химическим способом, у 120 детей в
возрасте 4–9 лет с рекуррентными респираторными инфекциями. При этом авторами
было отмечено, что благодаря использованию Исмигена удалось не только снизить
заболеваемость респираторными инфекциями и уменьшить их продолжительность, но и
существенно (на 67%) сократить применение антибиотиков, жаропонижающих и др.
лекарственных средств. В то время как в группе сравнения (дети, получавшие
классический бактериолизат), снижение заболеваемости и частоты использования
антибиотиков и симптоматических средств было менее значимым, в группе контроля
значения анализируемых показателей оставались практически на исходном уровне
[27].

M. L. Cazzola и соавт. (2012) провели метаанализ рандомизированных,
контролируемых исследований, посвященных безопасности, переносимости и
эффективности Исмигена при лечении детей и взрослых с рекуррентными
респираторными инфекциями, а также у пациентов с туберкулезом и хронической
обструктивной болезнью легких [28]. Всего для анализа было отобрано 15
рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований по изучению
клинико-иммунологической эффективности Исмигена, в которые было включено 2557
пациентов. Проведенный мета­анализ свидетельствовал о том, что Исмиген
максимально эффективен у пациентов с рекуррентными инфекциями. При этом было
отмечено, что наибольший терапевтический эффект имел место у пациентов
педиатрического профиля (RR –2,204; 95% CI –3,260–1,147). Авторы обращают
внимание на высокий уровень безопасности и хорошую переносимость препарата.
Проведенный метаанализ позволил авторам сделать вывод о том, что Исмиген может
быть рекомендован для профилактики рекуррентных респираторных инфекций и
предупреждения рецидивов при хронических заболеваниях органов дыхания [28].

Появление в арсенале педиатров нового иммуномодулятора бактериального
происхождения, характеризующегося хорошей переносимостью и высокой
клинико-иммунологической эффективностью, позволяет надеяться, что его применение
в комплексной (вакцинация + неспецифическая иммунопрофилактика) программе
иммунопрофилактики детского населения позволит существенно снизить
заболеваемость ОРИ и частоту обострений у пациентов с рецидивирующими
заболеваниями респираторного тракта.

Литература

1. Учайкин В. Ф., Шамшева О. В., Нисевич Н. И. Инфекционные болезни
   у детей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и
   профилактика/Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.:
   Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
3. Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Острые респираторные вирусные
   инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра. М.: Медпрактика, 2004, 64 с.
4. Вакцины и вакцинация. Национальное руководство / Под ред. В. В. Зверева,
   Б. Ф. Семенова, Р. М. Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. Об утверждении
   национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических
   прививок по эпидемическим показаниям. Приказ Министерства здравоохранения
   Российской Федерации от 21 марта 2014 г. N 125 н г., Москва.
5. Ending Preventable Child Deaths from Pneumonia and Diarrhoea by 2025 (GAPPD)/World
   Health Organization/The United Nations Children’s Fund (UNICEF) 2013.
6. 2014–2015 Influenza Season Week 9 ending March 7, 2015 // Weekly U. S.
   Influenza Surveillance Report (http://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm#OISmap).
7. Ситуация по гриппу в России и мире (23.02.2015–01.03.2015). Федеральный
   Центр по гриппу (http://www.influenza.spb.ru/system/epidemiological_situation/situation_on_a_flu/).
8. Об эпидситуации по заболеваемости ОРВИ и гриппом в Российской Федерации за
   10-ю неделю (02.03.2015–08.03.2015), 11 марта 2015 г. (http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?
   ELEMENT_ID=3194).
9. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные
   аспекты. Пути оздоровления. Изд-во Саратовского университета, 1986, 183 с.
10. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Чебуркин А. В, Захарова И. Н. Часто и
    длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации:
    руководство для врачей. М., 2001.
11. Государственный реестр лекарственных средств. М.: Минздрав России (http://www.drugreg.ru).
12. Заплатников А. Л. Иммунокорректоры бактериального происхождения в
    профилактике и лечении респираторных инфекций у детей // Российский
    педиатрический журнал. 2002. № 1. С. 45–48.
13. Boyle P., Bellanti J. A., Robertson C. et al. Meta-analysis of published
    clinical trials of a ribosomal vaccine in prevention of respiratory infections
    // ВioDrugs, 2000, vol. 14 (6): 389–408.
14. Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra-Monge J. J.
    Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children //
    Cochrane Database Syst Rev. 2006, Oct 18; (4): CD004974.
15. Cazzola M. L., Anapurapu S., Page C. P. Polyvalent mechanical bacterial
    lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis
    // Pulm Pharmacol Ther. 2012, Feb; 25 (1): 62–68.
16. Alecsandru D., Valor L., Sanchez-Ramon S. et al. Sublingual therapeutic
    immunization with a polyvalent bacterial preparation in patients with
    recurrent respiratory infections: immunomodulatory effect on antigen-specific
    memory CD4+ T cells and impact on clinical outcome // Clin Exp Immunol. 2011,
    164 (1): 100–107.
17. Morandi B., Agazzi A., D’Agostino A. et al. A mixture of bacterial
    mechanical lysates is more efficient than single strain lysate and of
    bacterial-derived soluble products for the induction of an activating
    phenotype in human dendritic cells // Immunol Lett. 2011, vol. 138 (1): 86–91.
18. Rossi G. A, Peri C., Raynal M. E. et al. Naturally occurring immune
    response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract
    infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA levels // Immunol
    Lett. 2003, Mar 3; 86 (1): 85–91.
19. Lanzilli G., Falchetti R., Cottarelli A. et al. In vivo effect of an
    immunostimulating bacterial lysate on human B-lymphocytes // Int J
    Immunopathol Pharmacol. 2006 Jul-Sep, 19 (3): 551–559.
20. Braido F., Schenone G., Pallestrini E. et al. The relationship between
    mucosal immunoresponse and clinical outcome in patients with recurrent upper
    respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate // J
    Biol Regul Homeost Agents. 2011 Jul-Sep; 25 (3): 477–485.
21. Lanzilli G., Falchetti R., Tricarico M. et al. In vitro effects of an
    immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function // Int J
    Immunopathol Pharmacol. 2005, vol. 18 (2): 245–254.
22. Lanzilli G., Traggiai E., Braido F. et al. Administration of a polyvalent
    mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on
    circulating T, B and NK cells // Immunol Lett. 2013, vol. 149 (1–2): 62–67.
23. Cazzola M., Noschese P., Di Perna F. Value of adding a polyvalent
    mechanical bacterial lysate to therapy of COPD patients under regular
    treatment with salmeterol/fluticasone // Ther Adv Respir Dis. 2009, Apr; 3
    (2): 59–63.
24. Ricci R., Palmero C., Bazurro G. et al. The administration of a polyvalent
    mechanical bacterial lysate in elderly patients with COPD results in
    serological signs of an efficient immune response associated with a reduced
    number of acute episodes // Pulm Pharmacol Ther. 2014, Feb; 27 (1): 109–113.
25. Rosaschino F., Cattaneo L. Strategies for optimizing compliance of
    paediatric patients for seasonal antibacterial vaccination with sublingually
    administered Polyvalent Mechanical Bacterial Lysates // Acta Biomed. 2004, Dec;
    75 (3): 171–178.
26. La Mantia I. Immunoprophylaxis of recurring bacterial infections of
    respiratory tracts in pediatric age: clinical experience through a new immune
    stimulating vaccine. GIMMOC, 2007.
27. Cazzola M., Anapurapu S., Page C. P. Polyvalent mechanical bacterial
    lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis
    // Pulm Pharmacol Ther. 2012, Feb; 25 (1): 62–68.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач