Исследование, проведенное исследователями из Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (MSK) и Weill Cornell Medicine, обнаружило новую связь между раковыми клетками и иммунной системой и показывает, как рак может эгоистично захватывать обычно полезный иммунный путь.
Обычно активация этого ключевого иммунного пути — называемый путь STING — вызывает сильную воспалительную реакцию, которая защищает организм от чужеродных и нездоровых клеток. Но исследователи обнаружили, что длительная активация того же пути приводит к снижению чувствительности и, в конечном итоге, к «перенастройке» клеточной сигнализации, что способствует распространению рака.
Результаты, опубликованные в журнале Nature, помогают объяснить, почему препараты, активирующие STING (известные как агонисты STING), оказались безуспешными в клинических испытаниях на пациентах с поздними стадиями рака, и предполагают, как это ни парадоксально, что многие пациенты действительно могут получить пользу от лекарств, блокирующие активацию STING (ингибиторы STING).
«В лекарства, которые активируют путь STING для борьбы с раком, были вложены миллионы долларов, и до сих пор в клинических испытаниях они не показали значительной противораковой эффективности», — сказал доктор Бахум. «В лаборатории эти препараты были многообещающими, но в одном исследовании с участием 47 пациентов только у двоих рак показал даже частичный ответ. общий уровень ответа составил 10 процентов. Таким образом, вопрос, лежащий в основе этого исследования, заключался в следующем: «Почему они не работают, несмотря на такие многообещающие результаты в доклинических условиях?»
Открытия команды стали возможными благодаря разработке инновационного вычислительного инструмента в лаборатории другого старшего автора исследования, доктора Эшли Лоуни, доцента кафедры физиологии и биофизики и члена Института вычислительной биомедицины в Weill Cornell Medicine. Этот подход, получивший название ContactTracing, прогнозирует межклеточные взаимодействия, а также исследует, как различные клетки реагируют на стимулы в растущих опухолях. Сопоставляя взаимодействия в виде мандалы, инструмент показал, что долгосрочная активация пути STING приводит к изменениям в клеточной передаче сигналов, которая привлекает клетки, подавляющие иммунный ответ, в область внутри и вокруг опухоли.
«Это не просто еще один инструмент для документирования того, могут ли клетки типа А взаимодействовать с клетками типа B», — сказал доктор Лоуни. «Мы изучаем, влияют ли эти взаимодействия на клетку, получающую сигнал, и если да, то как».
Исследование проводилось под руководством группы из четырех соавторов из лабораторий Бахума и Лони: научного сотрудника доктора Джун Ли и старшего научного сотрудника Мерседес Дюран из лаборатории Бахума; ученый-компьютерщик доктор Мелисса Хубиш и аспирант трехинституционального отделения вычислительной биологии и медицины Итан Эрли из лаборатории Лоуни.
Центральное место в исследовании занимает явление, известное как хромосомная нестабильность. «Это особенность рака, особенно поздних стадий рака, когда нормальный процесс деления клеток нарушается», — сказал доктор Бахум, чья лаборатория является частью программы онкологии и патогенеза человека в MSK.
Если хромосомы являются руководством по эксплуатации организма, то это похоже на то, что некоторые клетки имеют множество дублированных и/или отсутствующих страниц, объясняет он.
«Мы знали, что хромосомная нестабильность является важной движущей силой способности рака распространяться, иначе называемого метастазированием», — сказал доктор Бахум. «Мы обнаружили, что иммунная система играет центральную роль в этом процессе».
Предыдущее сотрудничество между исследователями из MSK и Weill Cornell Medicine, которое также было опубликовано в журнале Nature, показало, что сложная цепочка событий, вызванная хромосомной нестабильностью, приводит к изменениям в клетках, которые приводят к метастазам рака.
«Это исследование было проведено на мышах с частично ослабленным иммунитетом», — сказал доктор Бахум. «Так что на самом деле это было ни то, ни другое с точки зрения понимания роли иммунной системы»
Чтобы выяснить роль иммунной системы, в новом исследовании использовались модели рака на мышах, у которых либо была полностью функциональная иммунная система, либо значительно ослабленная иммунная система. Они также изучали опухолевые клетки как с высоким, так и с низким уровнем хромосомной нестабильности, а также клетки, в которых отсутствует ген STING1, который производит белок STING, который активирует воспалительную реакцию при обнаружении чужеродных молекул ДНК в цитоплазме.
«Мы обнаружили, что эффект во многом зависел от иммунной системы», — сказал доктор Бахум. «По сути, существует зловещее сотрудничество между раковыми клетками с хромосомной нестабильностью и иммунными клетками, и это сотрудничество обусловлено STING».
Результаты мышиных моделей рака затем были проверены на здоровых клетках и образцах опухолей от пациентов-людей.
Например, исследователи обработали простой тип клеток, известный как фибробласт, агонистом STING — основа лекарств, разработанных для пациентов-людей — и наблюдали сильный первоначальный иммунный ответ.
«Но к пятому дню у вас практически не осталось иммунного ответа», — сказал доктор Бахум. «Клетки очень быстро потеряли чувствительность к этому провоспалительному пути, что отражает реакцию, которую мы видели в раковых клетках. Вместо этого клетки начали сигнализировать о путях реакции на стресс, которые ослабляли иммунный ответ, оказывая таким образом противоположный эффект».
Ученые использовали метод, называемый секвенированием отдельных клеток, чтобы понять все различные клеточные игроки внутри и вокруг опухоли (также называемое микроокружением опухоли). Этот метод позволяет провести детальный анализ всех задействованных типов клеток; такие как макрофаги, Т-клетки, В-клетки, нейтрофилы и опухолевые клетки; а также лиганды и рецепторы, которые они экспрессируют. Примечательно, что для взаимодействия клетки обычно выделяют лиганды, которые связываются с комплементарными рецепторами на поверхности клеток-мишеней, тем самым вызывая изменение поведения клетки-мишени. Хотя большинство методов предсказывают межклеточные взаимодействия, основываясь только на взаимной экспрессии комплементарных пар лиганд-рецептор, исследовательская группа сосредоточилась на том, действительно ли их взаимодействие меняет клетку, получающую сигнал.
«Одним из наших наиболее важных открытий было то, что изменение уровня хромосомной нестабильности или активации STING резко меняет реакции в среде внутри и вокруг опухоли», — сказал доктор Лоуни.
И чтобы понять эти важные взаимодействия между раковыми клетками и различными иммунными клетками, исследователи разработали ContactTracing. По замыслу этот инструмент использует изменчивость реальной биологии без необходимости предварительных знаний.
Метод основан на простой предпосылке, что данной опухоли присуще биологическое разнообразие; не каждая раковая клетка будет секретировать одну и ту же связывающую молекулу или лиганд. И не каждая иммунная клетка будет экспрессировать правильный рецептор для этого лиганда, объяснил доктор Лоуни.
Таким образом, сравнивая клетки, которые взаимодействуют, с клетками, которые не взаимодействуют, инструмент дает ученым более четкое представление о том, что именно меняется в результате взаимодействия между ними.
«Когда вы смотрите на эффекты, которые вызывают ответную реакцию в микроокружении рака, вы увидите, что все лиганды этих хромосомно нестабильных раковых клеток были связаны со специфической клеточной реакцией на стресс, которая, как оказалось, включает в себя STING», — говорят исследователи.
И когда те же самые взаимодействия были исследованы в контексте низкой хромосомной нестабильности или там, где STING был истощен раковыми клетками, они вызывают другую реакцию — сильный иммунный ответ, атаковавший раковые клетки.
Новый метод ContactTracing может также помочь пролить свет на другие области биологии и болезней, где межклеточные взаимодействия имеют решающее значение. Кроме того, результаты исследования открывают возможность улучшить лечение многих пациентов с запущенным раком, вызванным хромосомной нестабильностью.
«Похоже, что причина, по которой активация STING у этих пациентов не очень эффективна, заключается в том, что клетки большинства пациентов уже десенсибилизированы к нему из-за постоянной активации пути из-за хромосомной нестабильности», — сказал он. «Как ни странно, эти пациенты могут получить пользу от подавления STING».
Лечение исследуемых мышей ингибиторами STING уменьшало метастазы, вызванные хромосомной нестабильностью, на моделях меланомы, рака молочной железы и колоректального рака. Кроме того, выявив подгруппу пациентов, чьи опухоли все еще могут давать сильный ответ на активацию STING, врачи смогут выбрать лучших кандидатов для агонистов STING.
Иллюстрация к статье:
материал med2.ru
Загрузка...
