Роль модификации образа жизни в формировании и прогрессировании фиброза печени при НАЖБП | Кролевец Т.С., Костоглод А.В., Костоглод Т.В., Ливзан М.А., Сыровенко М.И.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — широко распространенное хроническое повреждение печени ввиду его ассоциации с другими метаболически активными нарушениями (ожирение, сахарный диабет и др.), заболеваемость и смертность от которого, по прогнозам специалистов, растет в геометрической прогрессии. В среднем распространенность НАЖБП в России, по результатам многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), составляет 31,8% по индексу жирности печени FLI среди населения трудоспособного возраста [1]. Исследование DIREG2, проведенное в 2015 г., показало, что распространенность НАЖБП среди российских пациентов составила 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет, при этом число больных с циррозом печени в исходе НАЖБП увеличилось до 5% [2]. Глобальная распространенность НАЖБП составляет 29,8%, самые высокие показатели были зарегистрированы в Северной и Южной Америке [3].

Неалкогольную жировую болезнь печени можно назвать актуальной проблемой общественного здоровья, поскольку наличие данного заболевания не только способствует развитию фиброза и цирроза печени, но и является независимым фактором, повышающим смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. Естественное течение заболевания характеризуется сменой стадий — от доброкачественного стеатоза до стеатогепатита и фиброза печени, что, однако, не всегда происходит последовательно. Так, развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с НАЖБП возможно уже со стадии стеа-тоза, минуя другие стадии. Исследования демонстрируют, что риск быстрого перехода в фиброз и цирроз есть у 24% пациентов [5], а риск быстрого перехода в ГЦК — у 2% [6]. Кроме того, по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 5671 пациента с НАЖБП, наличие стеатоза печени способствует развитию раннего атеросклероза и его прогрессированию независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, таких как ожирение, дислипидемия, ССЗ или сахарный диабет 2 типа (СД2) в анамнезе [7]. Метаанализ, проведенный в 2016 г. G. Targher et al., показал, что риск ССЗ и смерти от них при наличии НАЖБП повышается на 64% [8].

Данные исследований о взаимосвязи НАЖБП с заболеваниями сердца, сосудов, почек, поджелудочной железы подводят нас к факту, что ее следует рассматривать как компонент метаболического континуума, индуктором которого является ожирение и ассоциированные с ним системное воспаление и фиброз. В связи с этим в 2020 г. была озвучена новая концепция НАЖБП как ожирения печени, ассоциированного с метаболической дисфункцией, или метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, от англ. Metabolic-disfunction-associated fatty liver disease). Критерии постановки МАЖБП основаны на наличии стеатоза в дополнение к одному из следующих трех критериев: избыточная масса тела (МТ) / ожирение, наличие СД2 или доказательства метаболической дисрегуляции, т. е. как минимум 2 критерия метаболического синдрома при нормальной массе тела пациента [9]. Переход от критериев НАЖБП к критериям МАЖБП позволяет выявить большее число лиц с метаболически осложненной жировой дистрофией печени. Кроме того, МАЖБП была ассоциирована со значительно более высоким 10-летним риском ССЗ (согласно оценке по шкале риска Фремингема) по сравнению с НАЖБП [10]. Эксперты предложили выделять фенотипы на основании сосуществования метаболических нарушений и других поражений печеночной ткани, алкогольных заболеваний печени, аутоиммунных заболеваний, так как патогенез жировой болезни печени гетерогенный, а морфологическое отражение патологических процессов сходное. Данный аспект диктует необходимость прежде всего учета клинических факторов, а выделение фенотипов позволит разрабатывать индивидуальные стратегии ведения пациентов.

С учетом знаний о фиброзе печени как о факторе, определяющем летальный исход у пациентов с НАЖБП, была подчеркнута необходимость его оценки, независимо от ведущего фактора — инициатора фиброгенеза [9, 11]. Так, в анализе Каплана — Мейера, который определял выживаемость во время последующего наблюдения по стадии фиброза, оцененного по баллу индекса отношения аспартат-аминотрансферазы (АСТ) к количеству тромбоцитов (AST to platelets ratio index, APRI), баллу индекса фиброза-4 (Fibrosis-4, FIB-4) и по баллу фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score, NFS), было показано снижение выживаемости при увеличении стадии фиброза по неинвазивным системам оценки [12].

Патогенетические аспекты формирования и прогрессирования НАЖБП и фиброза

В патогенез НАЖБП включено множество факторов, в числе которых инициирующими являются избыточное питание и генетические полиморфизмы. Огромное количество генов-кандидатов рассматриваются в качестве потенциальных, влияющих на различные звенья патогенеза НАЖБП. Скрининг вариантов в массиве генотипирования более чем у 300 тыс. участников выявил 444 независимых варианта в 250 локусах, значительно связанных с уровнем общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности и/или триглицеридов (ТГ). Было обнаружено, что аллели, снижающие уровень ТГ, участвующие в выработке в печени богатых ТГ липопротеинов (TM6SF2 и PNPLA3), оказывают влияние на увеличение содержания жира в печени, ассоциированы с более высоким риском развития СД2 и ГЦК, но с более низким риском ССЗ, в то время как другие аллели не влияют на содержание жира в печени, но способствуют развитию инсулинорезистентности и, наоборот, увеличению риска ССЗ [13].

Существенное значение в развитии НАЖБП имеют метаболические изменения [14, 15]. Так, инсулинорезистентность приводит к метаболической дисрегуляции на уровне адипоцитов и к избыточному липолизу ТГ с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток. Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению секреции холестерина липопротеинов очень низкой плотности, возрастанию роли β-пероксисомного и ω-микросомального окисления, что ведет к снижению роли митохондриального окисления, оксидативному стрессу, продукции активных форм кислорода и запуску перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14].

Появляется все больше данных, показывающих значительную роль в патогенезе НАЖБП оси «печень — кишечник», состава кишечной микробиоты и кишечной проницаемости [4]. Связь между печенью и кишечником двунаправленная. Печень выделяет в желчные пути первичные желчные кислоты и антимикробные молекулы (иммуноглобулин А (IgA) и ангиогенин). Молекулы достигают просвета кишечника и способствуют поддержанию кишечного эубиоза. Во время энтерогепатической циркуляции желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы, взаимодействуя с ядерным рецептором фарнезоидного х-рецептора (FXR) и рецептором желчных кислот, связанным с G-белком (GPBAR1). Это взаимодействие способствует модуляции синтеза печеночных желчных кислот, метаболизма глюкозы, липидного обмена и использования энергии из пищи. Продукты кишечника включают метаболиты хозяина и/или микробные метаболиты и микробные ассоциированные молекулярные паттерны (MAMPs). Системное кровообращение также играет определенную роль в патогенезе НАЖБП, поскольку метаболиты печени из пищевых, эндогенных или ксенобиотических веществ (СЖК, метаболиты холина и метаболиты этанола) транспортируются в кишечник через капиллярную систему. Этот механизм непрерывной циркуляции молекул по кровеносным капиллярам может существенно влиять на кишечный барьер. Бутират — короткоцепочечная жирная кислота, является защитной (т. е. улучшает защитную границу толстой кишки), в то время как ацетальдегид может активировать повреждение барьера [16].

Соответственно, нет единого патогенетического механизма развития и прогрессирования НАЖБП, на который можно было бы повлиять с терапевтической целью. С учетом вклада различных факторов (избыточное питание, ожирение, метаболический синдром) стратегия лечения в виде модификации образа жизни представляется наиболее перспективной.

Диетотерапия при НАЖБП

Четко определены три ведущих компонента неблагоприятного типа поведения по формированию и прогрессированию НАЖБП: малоподвижный образ жизни, низкая физическая активность и нерациональное питание [11, 17]. Постепенное снижение массы тела и увеличение физической нагрузки являются ведущими задачами в лечении НАЖБП [17, 18]. Установлено, что для уменьшения выраженности стеатоза требуется снижение МТ не менее чем на 3–5%, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при стеатогепатите и фиброзе необходимо снижение МТ не менее чем на 10% [11, 17]. M. Romero-Gomez et al. [19] оценили в проспективном исследовании, включавшем 293 пациента с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), влияние низкокалорийной диеты в сочетании с физическими упражнениями на гистологическую картину. Больных наблюдали в условиях обычной клинической практики 12 мес. Проанализирована связь между степенью уменьшения МТ и общим улучшением гистологических показателей. Наиболее выраженным улучшение было у пациентов с максимальным снижением МТ. Для разрешения НАСГ или уменьшения фиброза по крайней мере на 1 степень потребовалось снижение МТ на ≥10%. При таком снижении разрешение НАСГ наступило в 90% случаев, уменьшение фиброза — в 81%. Однако и при снижении МТ на 7–10% произошло уменьшение активности по шкале активности НАЖБП (NAFLD activity score, NAS) у 88% больных, а по отдельным ее компонентам — стеатозу — у 100%, по лобулярному воспалению — у 100%, по баллонной дистрофии — у 90%. Ретроспективный анализ показал, что частота гистологического разрешения НАСГ была при снижении МТ на 7–10% наименьшей при наличии неблагоприятных факторов (женский пол, СД, индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2 или наличие многочисленных клеток с баллонной дистрофией). Однако при снижении МТ на ≥10% наличие неблагоприятных факторов на частоту разрешения НАСГ не повлияло, что указывает на необходимость снижения МТ на >10% у больных с этими факторами [19].

Сочетание ожирения с употреблением алкоголя увеличивает вероятность развития и тяжесть НАЖБП, оказывая синергетический эффект [20]. Рекомендовано ежедневное потребление алкоголя ниже порога риска (30 г для мужчин; 20 г для женщин) и полное воздержание, если имеются НАСГ, цирроз, для снижения риска развития ГЦК [21]. Кроме того, алкоголь очень калорийный, поэтому важно прекращение употребления алкоголя для снижения МТ [19].

Установлено, что большое количество насыщенных жиров в рационе способствует накоплению жира в печени [4, 18]. Поэтому людям с НАЖБП следует сократить употребление продуктов, богатых насыщенными жирами, такими как пальмовое масло, которое содержится в основном в обработанных пищевых продуктах; сливочное масло, молочные продукты с высоким содержанием жира [18, 20]. Исследование «случай — контроль» с участием 2974 пациентов с НАЖБП (518 с циррозом печени, 2456 без цирроза печени) и 29 474 человек из контрольной группы показало, что более высокое потребление красного мяса, переработанного красного мяса, мяса птицы является фактором риска развития НАЖБП, причем данная ассоциация была более сильной для НАЖБП с циррозом. В то же время потребление пищевых волокон имело протективный характер в отношении стеатоза печени. Вредное воздействие красного мяса частично объясняется образованием гетероциклических ароматических аминов, образующихся при применении таких методов приготовления, как жарка и приготовление на гриле. Гетероциклические амины усиливают окислительный стресс, который является ключевым этапом в патофизиологии НАСГ [22].

К увеличению количества жира в печени также приводит избыточное потребление фруктозы посредством усиления липогенеза и блокады окисления жирных кислот в печени. Кроме того, употребление фруктозы связано с изменениями микробиома толстой кишки, повышением проницаемости ее слизистой, увеличением поступления бактериальных эндотоксинов в кровоток, выработки фактора некроза опухоли гепатоцитами и ПОЛ. Снижение общего потребления фруктозы, особенно из добавленных сахаров, может иметь значительное преимущество в снижении накопления жира в печени [23].

В этом отношении средиземноморская диета характеризуется меньшей долей углеводов в обеспечении калорийности (40% против 50–60% в обычных низкожировых диетах), особенно рафинированных, и сахаров, чем, по-видимому, частично объясняется ее благоприятное влияние при НАЖБП [18, 21]. В отличие от низкожировых диет, в которых жирами обеспечивается не более 30% калорийности, в средиземноморской диете жиры (в основном мононенасыщенные (МНЖК) и ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты) составляют 40% калорийности. Как известно, наиболее благоприятно на липидный профиль действуют именно МНЖК. Кроме того, средиземноморская диета благоприятно влияет на метаболический профиль и снижает риск ССЗ и СД, весьма часто сопутствующих НАЖБП [21].

Несмотря на ограничение калоража, крайне важно обсудить с пациентами сбалансированность питания по микронутриентному составу, так как дефицит некоторых из них ассоциирован с развитием и прогрессированием заболевания. Так, дефицит витамина D в крупном исследовании с использованием когорты NASH CRN был связан с усилением долькового воспаления, наличием фиброза, независимо от ИМТ и метаболического синдрома [24]. В метаанализе, проведенном M. Eliades et al. [25], было показано, что пациенты с НАЖБП имели дефицит витамина D чаще по сравнению с контрольной группой. Поэтому включение в меню продуктов, содержащих витамин D, у пациентов с МАЖБП становится актуальной задачей. Также необходимо достаточное поступление витамина С с пищей, поскольку было показано, что его употребление имело обратную связь с распространенностью НАЖБП. Сбалансированный рацион с включением овощей, фруктов, бобовых позволяет снизить вероятность возникновения и прогрессирования НАЖБП, независимо от ИМТ и других факторов риска [26].

Важно включать в рацион продукты, богатые холином, поскольку он является одним из ключевых компонентов в митохондриальном β-окислении печени. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается, и нейтральный жир откладывается в печени. Высокое потребление холина продемонстрировало обратную связь с повышенным риском выраженного фиброза [27]. Другими важными микроэлементами, снижающими оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах, являются цинк и селен. Было показано, что более низкие концентрации этих микронутриентов в плазме были связаны с более высокими стадиями фиброза печени у пациентов с НАЖБП [28, 29]. Кроме того, дефицит цинка связан со многими факторами риска развития стеатоза печени, такими как инсулинорезистентность, СД, дислипидемия [28].

Таким образом, при НАЖБП оптимальна низко-/изокалорийная средиземноморская диета. Нет необходимости давать сложные диетические предписания и ограничения, т. к. кроме алкоголя нет продуктов питания, напрямую повреждающих печень. Также при назначении низкокалорийной диеты необходимо обращать внимание на адекватное потребление белка, так как его низкое содержание в рационе приводит к увеличению расщепления протеинов в организме, гипераммониемии и повышению риска развития печеночной энцефалопатии. Следуя диетическим рекомендациям, важно соблюдать суточную калорийность, правильное соотношение белков, жиров и углеводов и достаточное количество микронутриентов [30].

НАЖБП и интервальное голодание

Важной и, по мнению исследователей, недооцененной темой является влияние циркадных ритмов на развитие и прогрессирование НАЖБП. A. Mukherji et al. [31] предполагают, что циркадные ритмы регулируют физио-логические функции и играют ключевую роль в поддержании метаболического гомеостаза. Генетические и геномные исследования установили, что многие гены напрямую контролируются циркадным часовым механизмом, влияя как на анаболизм, так и на катаболизм. Также суточным колебаниям концентрации подвержены базовые уровни инсулина, лептина, кортизола, регулирующих обмен глюкозы и пищевое поведение. Многие функции гепатоцитов, включая поглощение, переработку, ассимиляцию и детоксикацию питательных веществ, подвержены колебаниям активности в течение суток, соответствуя наличию питательных веществ и расходам энергии. Таким образом, ритм жизни в соответствии с циркадным часовым механизмом можно рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени стеатоза печени и НАСГ [31].

Стратегия лечения метаболических заболеваний, таких как НАЖБП, может состоять в том, чтобы дать пациентам больше запланированных пищевых привычек — так называемое хронопитание [31]. Так, ограниченное по времени питание (time-restricted feeding, TRF) – это форма интервального (прерывистого) голодания (Intermittent fasting, IF), которая допускает определенные временные окна для потребления пищи в течение дня. Самый популярный график питания TRF — 16:8, т. е. за 8-часовым окном потребления пищи следует 16-часовое окно голодания. Другой разновидностью IF является чередование дневного голодания (Alternate-day fasting, ADF), которое включает в себя чередование дня свободного потребления пищи и дня с ограничением энергии на 75% [32]. В РКИ с участием 271 пациента с НАЖБП провели оценку эффективности ограниченного по времени питания и чередования дневного голодания по сравнению с контрольной группой. После 12 нед. исследования было выявлено, что в обеих группах было статистически значимое снижение МТ по сравнению с контролем, при этом в группе ADF снижение МТ и уровня холестерина было более выраженным, чем в двух других группах. Исследователи предполагают, что разница между ADF и TRF была обусловлена большим ограничением калорий в группе ADF, поскольку испытуемым в группе TRF не требовалось контролировать количество потребляемых калорий [31]. В другом исследовании сравнивались ограниченное по времени питание (есть только с 8:00 до 16:00) с ограничением калорий и общепринятое суточное ограничение калорий. В результате после 12 мес. наблюдения изменения МТ статистически значимо не отличались в двух группах. Также не было никакой разницы при анализе окружности талии, ИМТ, жира, МТ, артериального давления и факторов метаболического риска [33].

Суммируя данные, можно сказать, что в настоящий момент нет четких доказательств протективного влияния интервального голодания, его эффекты сравнимы с низкокалорийной диетой. Поэтому важным для снижения МТ при НАЖБП является, прежде всего, ограничение суточной калорийности рациона.

НАЖБП и физическая активность

Согласно результатам 10-летнего ретроспективного когортного исследования, выполненного M. Lee et al. [34] и включавшего 4398 участников, постепенное увеличение жировой массы и уменьшение тощей МТ (саркопения), которые происходят с возрастом, достоверно ассоциированы с развитием НАЖБП. Саркопения отрицательно влияет на количество и тяжесть осложнений, качество жизни и общую выживаемость пациентов с прогрессирующим заболеванием печени [30]. У пациентов с избыточной МТ или ожирением может наблюдаться саркопеническое ожирение, когда на фоне увеличения жировой массы снижается количество мышечной массы. Определение наличия саркопении по ИМТ может привести к неточностям, поэтому для выявления недостаточности питания и саркопении у пациентов с НАЖБП возможно использование простых и эффективных альтернативных подходов: антропометрии (окружность мышц средней части руки или кожная складка трицепса), тетраполярного анализа биоэлектрического импеданса (BIA) или силы захвата кисти [30].

Была определена связь между низкой мышечной массой, жировой инфильтрацией в мышцах (миостеатозом) и наличием и тяжестью НАЖБП. На мышиной модели было выявлено синхронное развитие миостеатоза как самого раннего изменения в мышцах, гепатоцеллюлярного повреждения, воспаления и возникновения НАСГ. В дальнейшем у 185 человек с подтвержденным биопсией НАСГ с помощью компьютерной томографии был выявлен мио-стеатоз, что дает возможность использования миостеатоза в качестве неинвазивного маркера НАСГ [35]. В другом исследовании тяжелый миостеатоз был значительно связан с развитием НАСГ и прогрессированием фиброза у пациентов с НАЖБП [36]. Таким образом, малоподвижный образ жизни является независимым фактором риска для НАЖБП, модулирующим развитие и прогрессирование заболевания [18, 37]. Более того, наиболее стойкий и быстрый эффект в снижении МТ как косвенного маркера эффективности лечения достигается сочетанием низкокалорийной диеты и физической нагрузки в отличие от моностратегии или в условиях выраженной элиминации суточного калоража питания [38].

Физическая активность способствует уменьшению потери мышечной массы, которая обычно наблюдается при НАЖБП [20], уменьшению проявления стеатоза, НАСГ и фиброза [39]. В мультицентровом ретроспективном исследовании, проведенном H.S. Chun et al. [40] и включавшем 11 690 пациентов с НАЖБП, было установлено, что при средней активности 600 метаболических эквивалентных задач в неделю (150 мин/нед. и более) риск фиброза снизился линейно у пациентов с саркопенией и/или высокой вероятностью ССЗ: на 10% у людей с саркопенией и высоким сердечно-сосудистым риском, на 15% у людей с высокой вероятностью ССЗ, на 16% у людей с саркопенией и на 25% у тех, у кого нет саркопении или высокой вероятности ССЗ. Метаанализ 14 исследований показал, что физические упражнения в 3,5 раза чаще приводят к клинически значимому ответу на лечение при МРТ-измерении жира в печени по сравнению со стандартной схемой ведения пациентов без данного фактора. Доза упражнений ≥750 метаболических эквивалентов нагрузки (например, 150 мин/нед. быстрой ходьбы) приводила к значительному ответу на лечение [41]. При этом разные типы упражнений (аэробные, с сопротивлением, высокоинтенсивные перемежаю-щиеся) влияют на стеатогепатоз одинаково. Энергичные аэробные упражнения не оказывали дополнительного благоприятного действия по сравнению с обычными [42].

Следовательно, пациентам с НАЖБП должна быть рекомендована физическая активность в объеме более 150 мин/нед. умеренной интенсивности в течение 3–5 занятий [21].

Заключение

Неалкогольная жировая болезнь печени имеет мультисистемный характер и является наиболее часто встречающейся причиной хронического поражения печени (стеатоза) с постоянно растущей распространенностью. Модификация образа жизни у пациентов с НАЖБП на сегодняшний день считается единственной стратегией лечения заболевания в условиях коморбидности и профилактики развития прогрессирующих форм (фиброза, цирроза печени). Снижение МТ или ее поддержание — приоритетное направление немедикаментозной терапии НАЖБП. Низкокалорийная средиземноморская диета, полноценная по микронутриентному составу, исключение подслащенных напитков и продуктов питания, разумная регулярная физическая активность — основные задачи модификации образа жизни пациентов с НАЖБП. Многопрофильная диетологическая помощь должна включать мониторинг состояния питания и четкие рекомендации по достижению целей в области питания.

Источник финансирования

Работа подготовлена в рамках гранта Российского научного фонда № 22-75-00014 (соглашение № 22-75-00014 от 27 июля 2022 г.), https://rscf.ru/project/22-75-00014.