Неалкогольная жировая болезнь печени и женское здоровье | Ливзан М.А., Сыровенко М.И., Кролевец Т.С.

Введение

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что ассоциировано прежде всего с увеличением распространенности в популяции факторов риска заболевания: ожирения, сахарного диабета, а также гипер- и дислипидемии (рис. 1). Однако актуальность изучения НАЖБП обусловлена не только высокой встречаемостью, но и возможностью прогрессирующего течения заболевания от стеатоза и стеатогепатита до фиброза и цирроза печени и ассоциированной с ним аденокарциномы, высоким уровнем коморбидности, увеличением смертности вследствие патологии печени, крупных кардиоваскулярных событий и злокачественных новообразований.

При сравнении частоты встречаемости НАЖБП и ассоциированных крупных кардиоваскулярных событий у мужчин и женщин фертильного возраста становится очевидным более высокая распространенность у первой группы, что можно связать с защитными свойствами эстрогенов. Вместе с тем для женщин в определенные периоды жизни характерен более высокий риск формирования и неблагоприятного течения НАЖБП [2].

Эпидемиология НАЖБП

Согласно данным эпидемиологических исследований распространенность НАЖБП среди взрослой популяции в мире составляет 32% [3], с различием по регионам: в США — 34%, в Европе — 46% [4], в Российской Федерации — 37% [5, 6]. Ожидается, что число случаев неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) вырастет с 16,5 млн в 2015 г. до прогнозируемых 27 млн в 2030 г., в то время как частота сопутствующих заболеваний, связанных с НАСГ, таких как декомпенсированный цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), также, вероятно, возрастет, а смертность увеличится на 178%, что оценивается как 78 300 смертей [7, 8].

Встречаемость НАЖБП выше среди мужчин, чем среди женщин, — 40% против 26% [3]. Однако в недавно опубликованных исследованиях отмечены тенденция к увеличению распространенности НАЖБП среди женщин за последние 10 лет [9], а также более резкий рост смертности по сравнению с мужчинами [10], обусловленный сердечно-сосудистыми осложнениями и злокачественными новообразованиями. Кроме того, НАЖБП в настоящее время является ведущим показанием к трансплантации печени именно у женщин, в то время как у мужчин ведущей причиной является алкогольная болезнь печени [11]. Большинство исследований, в которых диагнозы «НАСГ» и «фиброз» подтверждали гистологически, указывают на то, что риск развития НАСГ и прогрессирующего фиброза выше у женщин, чем у мужчин, независимо от метаболических факторов [12–15], при этом риск развития ГЦК значительно выше у мужчин [2].

Хотя НАЖБП может развиться у лиц любого возраста, включая детей, женщины в постменопаузе особенно подвержены развитию как НАЖБП, так и прогрессирующего фиброза по сравнению с женщинами в пременопаузе [16]. Исследование распространенности НАЖБП у 1829 женщин в зависимости от репродуктивного статуса показало, что заболеваемость выше у менопаузальных/постменопаузальных женщин, следующая по распространенности группа — это пациентки, принимающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), а самый низкий показатель — у пременопаузальных женщин (3,5%) [17].

Влияние женских половых гормонов на риск развития и прогрессирования НАЖБП

У женщин сложное взаимодействие, включающее генетические полиморфизмы, пищевые привычки, эндогенные половые гормоны, возраст наступления менархе, менопаузальный статус, дисметаболические особенности и ЗГТ, модулирует риск развития НАЖБП, НАСГ и фиброза [18] (рис. 2).

Эстрадиол является женским гормоном, который необходим для развития и функционирования женских репродуктивных органов, хотя он также влияет и на другие органы, такие как печень [20]. Он связывает и активирует два изотипа ядерных рецепторов: рецептор эстрогена α (ERα) и рецептор эстрогена β (ERβ), которые имеют общую структурную гомологию и свойства [21]. Как ERα, так и ERβ экспрессируются во многих тканях, включая матку, яичники, молочную железу и печень, но уровни их экспрессии в том или ином органе различны [22–25]. В гепатоцитах чаще встречается ERα [26–28]. Экспрессия ERβ повышена у пациентов со сформировавшимся фиброзом [24].

Печень является не только органом-мишенью для эстрогена, но и источником синтеза эстрадиола путем превращения из эстрона [21]. Эндогенные эстрогены являются главными регуляторами липидного обмена и снижают риск формирования эндотелиальной дисфункции, формирования и прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов у женщин в пременопаузе [29]. Снижение содержания эстрогенов, которое происходит в пост-менопаузе, связано с повышением уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при отсутствии изменений или небольшом снижении уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Прием эстрогенов снижает уровни холестерина ЛПНП и липопротеина(а) при одновременном повышении уровней триглицеридов и холестерина ЛПВП, но эти эффекты зависят от дозы и способа введения [30]. Кроме того, эстрогены уменьшают выраженность системного воспаления, связанного с метаболической дисфункцией [31]. Исследование, проведенное на здоровых мужчинах, показало, что эстрадиол снижает риск развития НАЖБП [32]. Оварэктомия у крыс связана с усилением внутрипеченочного стеатогенеза, который снижается при заместительной терапии эстрадиолом [33].

Согласно [34] раннее наступление менархе связано с повышением уровня аланинаминотрансферазы, С-реактивного белка, триглицеридов, индекса массы тела, увеличением окружности талии, развитием сахарного диабета у взрослых, сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, прогрессирующим заболеванием печени и ГЦК. Кроме того, длинный (более 40 дней) или нерегулярный менструальный цикл ассоциируется с повышенным риском НАЖБП у женщин в пременопаузе [35].

Хорошо известно, что повышение содержания ИЛ-6 свидетельствует о наличии системного воспаления, в том числе при НАСГ [36]. Уровень ИЛ-6 в системном кровотоке выше у пациентов с НАСГ по сравнению с пациентами со здоровой печенью или стеатозом [37]. Связь этого цитокина с гендерными различиями у пациентов с НАЖБП была изучена на животных моделях. Уровень ИЛ-6 был повышен в печени самок рыбок данио в постменопаузе по сравнению с теми же особями в пременопаузе, хотя обе группы получали высококалорийную диету в течение одинакового периода времени [38]. Добавки с эстрадиолом снижали экспрессию печеночного ИЛ-6 и снижали уровень системного воспаления как у мышей-самцов, так и у мышей-самок, которым выполняли оварэктомию. При развитии НАСГ у самцов-мышей развиваются более выраженные воспалительные реакции с более высокой инфильтрацией иммунных клеток, чем у самок. Оварэктомия сама по себе способствует активации каскада воспаления в печени без каких-либо предшествовавших ее повреждений [39].

Прогестерон играет важную роль в регуляции менструального цикла у женщин. Доказано, что как у девочек, так и у взрослых женщин он является независимым предиктором инсулинорезистентности, которая является одним из патогенетических механизмов развития НАЖБП [40, 41].

Андрогены играют важную биологическую роль у молодых женщин, влияя на костную и мышечную массу, здоровье сосудов, когнитивные способности, настроение, самочувствие и либидо. Саркопения, которая развивается с возрастом, была связана с дефицитом как 17β-эстрадиола, так и тестостерона, которые действуют на клетки-сателлиты [42]. Однако основная масса исследований влияния этого гормона на развитие НАЖБП проведена на мужчинах. В исследовании, проведенном в Китае, тестостерон не показал значимой корреляции с НАЖБП [32]. Кроме того, это независимый фактор риска инсулинорезистентности у мальчиков [40].

Особый интерес вызывают пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), ведь именно для них характерна гиперандрогения. Недавно опубликованный метаанализ, в который были включены 11 исследований, продемонстрировал повышенный риск развития НАЖБП у пациенток репродуктивного возраста с СПКЯ в разных странах. A.L.L. Rocha et al. [43] провели метаанализ 17 исследований с участием 2734 пациенток с СПКЯ и 2561 пациентки из контрольной группы аналогичного возраста и индекса массы тела, направленный на поиск главного патогенетического звена НАЖБП при СПКЯ. Самая высокая распространенность НАЖБП была среди женщин с СПКЯ и гиперандрогенией. У женщин с НАЖБП и СПКЯ уровень общего тестостерона и индекс свободных андрогенов в сыворотке крови выше, чем у женщин с СПКЯ без НАЖБП. В исследованиях, в которых использовался многофакторный анализ, было отмечено, что сывороточные андрогены являются независимыми предикторами развития НАЖБП у этой категории пациенток [43]. Несмотря на значимость таких факторов риска, как ожирение и инсулинорезистентность, в развитии НАЖБП гиперандрогения, по-видимому, является наиболее существенным фактором у пациенток с СПКЯ [44]. Согласно метаанализу [45] у пациенток в пременопаузе с СПКЯ риск развития НАЖБП повышается в 2,5 раза. M. Sarkar et al. [46] сообщили, что СПКЯ ассоциирован с тяжелым НАСГ и фиброзом, предполагая, что женщины с СПКЯ должны проходить скрининг на НАЖБП.

Андрогены играют двунаправленную роль в патогенезе инсулинорезистентности. Скелетная мускулатура является метаболическим органом-мишенью действия андрогенов и ответственна за большую часть утилизации глюкозы. Растет интерес к изучению взаимосвязи между скелетными мышцами, избытком андрогенов и митохондриальной дисфункцией в патогенезе СПКЯ. Молекулярные механизмы, лежащие в их основе, еще предстоит изучить [47, 48].

Учитывая, что фиброз печени является основным независимым фактором риска смерти пациентов с НАЖБП как от декомпенсированной печеночной недостаточности, так и от прочих причин, ключевым является ответ на вопрос, зависит ли риск возникновения и распространенность фиброза при НАЖБП от пола. Большое количество исследований подтверждает, что эстроген, активируя ERβ, ингибирует активацию и пролиферацию звездчатых клеток печени, а значит, и фиброз [49–51]. M. Tobari et al. [52], обследовав 762 пациента (53% мужчин) с подтвержденной гистологически НАЖБП, обнаружили, что прогрессирующий фиброз значительно чаще встречался среди мужчин с тяжелым ожирением, чем среди женщин с тяжелым ожирением (p<0,01). До 50 лет мужчины имеют более распространенную стадию фиброза по сравнению с женщинами, в то время как после 50 лет эта разница становится несущественной [53].

Беременность и НАЖБП

Распространенность НАЖБП у женщин детородного возраста ниже, чем у взрослого населения в целом, и составляет 10% [54].

Беременность — это период быстрого изменения массы тела и колебаний уровня эстрогена, и влияние этих факторов на развитие или прогрессирование НАЖБП пока остается малоизученным вопросом. Недавно опубликованный метаанализ 22 исследований с участием 13 641 пациентки фертильного возраста показал, что НАЖБП — это независимый фактор риска гестационной гипертонии, гестационного сахарного диабета (ГСД) и преэклампсии. Также у этих пациенток чаще регистрировали прежде-временные роды и случаи невынашивания беременности в анамнезе. Беременность, связанная с НАЖБП, более чем в 2 раза увеличивала вероятность послеродового кровотечения [55]. M. Sarkar et al. [56] показали, что число случаев цирроза печени в исходе НАЖБП у пациенток фертильного возраста растет и является наиболее распространенной причиной цирроза печени во время беременности. Ожирение и диабет у матерей были связаны с более высоким риском НАЖБП у младенцев и подростков [57].

Возникновение НАЖБП в период беременности ассоциировано с инсулинорезистентностью [8]. Взаимосвязь между ГСД и НАЖБП во время беременности подробно изучена в различных исследованиях. Было установлено, что ГСД ассоциирован с риском развития НАЖБП внутриутробно и в послеродовом периоде [59, 60]. Несмотря на прогрессирующий рост заболеваемости НАЖБП, только в последние годы эта патология печени во время беременности и ее влияние на мать и плод стали центром внимания различных обсервационных исследований.

Контрацепция и НАЖБП

Женщины с хроническими заболеваниями печени или предшествующей трансплантацией имеют риск осложнений во время беременности, включая декомпенсацию основного заболевания печени, увеличение акушерских и/или перинатальных осложнений, а также потенциальное воздействие лекарственных средств, влияющих на печень, которые могут быть небезопасны при беременности или кормлении грудью. Особенно тщательный контроль репродуктивной функции необходим пациенткам с циррозом печени, ГЦК и печеночным трансплантатом.

Данные о применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у пациенток с НАЖБП ограниченны. В некоторых исследованиях сообщается о повышении уровня печеночных ферментов [61] или холестатических поражениях печени, особенно при приеме более высоких доз эстрогенов [62]. Принимая во внимание влияние КОК на систему цитохрома Р450, необходима тщательная оценка лекарственных взаимодействий.

Пременопауза и НАЖБП

В период пременопаузы у женщин наблюдается рост заболеваемости НАЖБП. Согласно данным ежегодных медицинских осмотров, проводимых в Японии, распространенность НАЖБП среди мужчин составляет около 30% во всех возрастных группах старше 30 лет, однако у женщин этот показатель постепенно увеличивается с 7% в возрасте от 30 лет до 23% в возрасте старше 60 лет. Женщины с НАЖБП примерно на 10 лет старше мужчин [63].

Женщины с НАЖБП характеризуются значительно более высокой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с поправкой на возраст, 5-летней смертностью от всех причин и 5-летней сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с женщинами без НАЖБП [64].

Было отмечено, что некоторые осложнения беременности могут являться предикторами развития НАЖБП в пременопаузе. Несколько исследований доказали связь между некоторыми состояниями, такими как ГСД или эклампсия, и НАЖБП у пожилых женщин [65]. Исследование с участием 5911 женщин показало связь между абортами в анамнезе и НАЖБП у китаянок среднего и пожилого возраста [66]. V. Ajmera et al. [67] обнаружили связь между увеличением продолжительности лактации (в среднем более 6 мес.) и снижением распространенности НАЖБП у женщин в пременопаузе. Они изучали 844 женщины в течение 25 лет после родов и грудного вскармливания. Эти женщины были разделены на группы в соответствии с продолжительностью периода грудного вскармливания, и большинство женщин в пременопаузе с НАЖБП были выявлены в группе, которая кормила грудью менее 1 мес. У женщин, которые кормили грудью в течение длительного периода, были обнаружены более низкие значения индекса массы тела, HOMA-IR, триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП.

Постменопауза и НАЖБП

Начиная с шестого десятилетия жизни, проявляются многие хронические заболевания, влияющие как на качество, так и на продолжительность жизни женщины. Истощение запасов половых стероидных гормонов является естественным следствием нормального старения. Наиболее распространенными нарушениями обмена веществ в период менопаузы являются дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, гиперинсулинемия и сахарный диабет 2 типа.

Несколько популяционных исследований последовательно продемонстрировали, что распространенность НАЖБП выше у мужчин, чем у женщин в репродуктивном возрасте, в то время как распространенность НАЖБП среди женщин после менопаузы (или после 50 лет) превышает таковую у мужчин [68–71]. Женщины с синдромом Тернера, у которых не вырабатываются эндогенные эстрогены, имеют более высокий риск НАЖБП, чем здоровые женщины [72]. Кроме того, некоторые исследователи утверждают, что стадия фиброза печени и скорость прогрессирования до цирроза и ГЦК у пациентов с НАЖБП выше у женщин в постменопаузе, чем у женщин в пременопаузе и мужчин [73].

Эпидемиологические исследования четко показывают, что пол и репродуктивное состояние связаны с риском и тяжестью фиброза печени у пациентов с НАЖБП/НАСГ [74, 75]. M. Yoneda et al. [76] показали, что женщины в постменопаузе имеют более высокую стадию фиброза печени, чем женщины в пременопаузе, предполагая, что эстрадиол связан с защитой печени от фиброза. Интересно, что женщины, у которых менопауза наступила в возрасте до 40 лет, имеют на 90% выше риск тяжелого фиброза по сравнению с женщинами с возрастом менопаузы ≥40 лет [77].

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти у женщин (50%) [78]. Хотя ишемическая болезнь сердца у женщин развивается на 7–10 лет позже, чем у мужчин, в основном из-за защитного действия эстрогенов в отношении атеросклеротического процесса, наблюдается устойчивое увеличение этого риска после менопаузы [79]. Это в основном характерно для женщин с ранней менопаузой (<45 лет) или преждевременной недостаточностью яичников [80]. Менопауза увеличивает риск ССЗ из-за висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, формирования инсулинорезистентности, НАЖБП и гипертонии. Однако связана ли менопауза сама по себе с более высоким риском развития ССЗ, до сих пор остается неясным [81].

Подходы к терапии НАЖБП у пациенток разного возраста

В клинических рекомендациях описаны немедикаментозные меры (диета и физическая активность) и фармакотерапия, направленные на достижение двух основных целей терапии НАЖБП:

на профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;

снижение кардиометаболических рисков.

В настоящее время наиболее часто используемой молекулой для лечения НАЖБП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) как за счет своего влияния на стеатоз и стеатогепатит, так и за счет наличия плейотропных эффектов [36].

Урсодезоксихолевая кислота благоприятно влияет на стеатоз печени: выводит избыток свободных жирных кислот из гепатоцитов через регуляцию аутофагии, воздействуя на AMP-активируемую протеинкиназу. Назначение монотерапии УДХК в суточной дозе 10–15 мг на 1 кг массы тела рекомендовано пациентам с НАЖБП на любой стадии с целью уменьшения стеатоза, профилактики прогрессирования поражения печени и снижения кардиометаболических рисков НАЖБП. Одновременное влияние на обе цели лечения НАЖБП было продемонстрировано в международном несравнительном многоцентровом исследовании «УСПЕХ», проведенном в условиях реальной клинической практики, — УДХК (Урсосан^® в дозе 15 мг на 1 кг массы тела) как средство профилактики атеросклероза, стеатоза и фиброза печени у пациентов на разных стадиях НАЖБП [82]. На сегодняшний день именно УДХК обладает способностью двунаправленного действия на печень и сердечно-сосудистую систему. В комбинации с сахароснижающими средствами и статинами УДХК оказывает дополнительные гипогликемический и гиполипидемический эффекты.

Согласно практическому руководству по репродуктивному здоровью и заболеваниям печени Американской ассоциации по изучению заболеваний печени молекула УДХК относится к категории В по классификации FDA, рекомендована при беременности и кормлении грудью и в проведенных исследованиях на животных подтвердила отсутствие ее влияния на фертильность [57]. Исследование 60 женщин от 45 до 60 лет с менопаузальным метаболическим синдромом и НАЖБП показало, что комбинированная терапия УДХК и низкодозированным КОК привела к улучшению показателей липидного спектра и снижению уровня печеночных трансаминаз [83]. Экспериментальное исследование на животных с СПКЯ показало, что терапия УДХК улучшает морфологию яичников и нормализует гормональный фон, показатели углеводного обмена [84].

Заключение

Представленные в данном обзоре сведения свидетельствуют о том, что гендерное отличие при НАЖБП есть и, вероятно, обусловлено различиями в уровне половых гормонов, а также о том, что женщины более устойчивы к прогрессированию НАЖБП, чем мужчины, из-за высокой концентрации эстрогена. Однако точный механизм его влияния на печень и на прогрессирование НАЖБП требует дальнейшего изучения. Необходимо отметить, что в большинстве исследований не проводилось четкого различия между женщинами в период до и после менопаузы, что может, по крайней мере частично, затруднять их анализ. По нашему мнению, исследователям при дальнейшей работе в этой области необходимо делать акцент на возрастных различиях женщин-респондентов и их менопаузальном статусе для более точного анализа и формулировки выводов.

Сведения об авторах:

Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии, ректор ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Сыровенко Мария Ильинична — аспирант кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-6300-367X.

Кролевец Татьяна Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7452-7230.

Контактная информация: Сыровенко Мария Ильинична, e-mail: mariapli@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 29.03.2023.

Поступила после рецензирования 21.04.2023.

Принята в печать 19.05.2023.

About the authors:

Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, rector, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Maria I. Syrovenko — postgraduate student of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6300-367X.

Tatyana S. Krolevets — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7452-7230.

Contact information: Maria I. Syrovenko, e-mail: mariapli@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 29.03.2023.

Revised 21.04.2023.

Accepted 19.05.2023.