Роль иммунотерапии в комплексном лечении женщин с хроническим циститом

Введение

Цистит – это инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, преимущественно в слизистой оболочке [1–3].

Каждый год по поводу данного заболевания регистрируют более 7 млн обращений к врачу. Наиболее распространенным является острый цистит, в течение жизни им болеют 20–25% женщин. Однако, по статистике, у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% — более двух обострений в течение 6 мес. или трех обострений в год, что говорит о переходе острой формы в хроническую рецидивирующую. Чаще всего рецидивы возникают в течение 3 мес. после лечения предшествующего эпизода. Около 60% женщин с острым неосложненным циститом остаются без адекватного лечения, что часто может приводить к рецидивам заболевания [4, 5].

Причины возникновения и механизм формирования цистита

Цистит может быть инфекционный и неинфекционный, однако в большинстве случаев заболевание имеет инфекционную природу. Основным возбудителем является кишечная палочка (E. coli), которую выявляют более чем в 75% случаев. Гораздо реже выявляются другие микроорганизмы, например Klebsiella spp., Staphylococcus saprophyticus и др. [6, 7].

Как правило, циститом страдают женщины, что связано с анатомическими особенностями строения организма, такими как короткий и широкий мочеиспускательный канал (уретра), близкое ее расположение к естественным очагам инфекции (влагалище и анус). В мочевой пузырь микроорганизмы чаще всего попадают восходящим (уретральным) путем, т. е. через мочеиспускательный канал снаружи из влагалища или с кожных покровов. Транспорту инфекции в мочевой пузырь способствует и сексуальная активность у женщин с так называемым влагалищным расположением наружного отверстия уретры или гипермобильностью ее дистального отдела [1–3].

Тем не менее сам мочевой пузырь имеет достаточно высокую устойчивость к инфекциям, которая обусловлена рядом антибактериальных механизмов, постоянно и эффективно действующих у здоровых женщин. Проникновение микробов в мочевой пузырь не является достаточным фактором для развития заболевания. Нормальный ток мочи предотвращает инфицирование мочевых путей. Своевременное опорожнение мочевого пузыря даже при наличии инфекции в моче снижает риск прикрепления бактериальной клетки к рецепторам слизистой оболочки [8, 9].

Слизистая оболочка, выстилающая нижние отделы мочевыводящих путей (уротелий), является одним из важнейших факторов, обеспечивающих защиту от инфекции. Она представляет собой защитный слой, который обладает значительной фагоцитарной активностью и способностью к выделению специфических веществ (мукополисахаридов). При этом слизистая оболочка мочевого пузыря также обладает бактериостатическими свойствами, антиадгезивным действием, вырабатывает секреторный IgA и ингибиторы роста бактерий [9,10].

Переходный эпителий мочевого пузыря (уротелий) вырабатывает и выделяет на поверхность мукополисахаридную субстанцию, которая и выступает в роли антиадгезивного фактора. Адгезия или прикрепление микроорганизмов к стенке мочевого пузыря возможно только при разрушении или изменении защитного мукополисахаридного слоя [10].

При возникновении цистита в организме человека первоначально происходит активация иммунитета в виде выработки антител. Несостоятельность врожденного иммунитета слизистых оболочек мочевыводящих путей приводит к активации инфекции и развитию острого воспаления. При этом запускается каскад биохимических реакций с участием цитокинов [6–8]. Известно, что инфекционно-воспалительный процесс в уротелии вызывает усиление синтеза цитокинов, способствующих воспалительному процессу (IL-1, IL-6), и, напротив, снижение синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-4, TGF, ИФН-γ). Не менее важная роль в развитии цистита принадлежит тучным клеткам, которые усиленно мигрируют в очаг воспаления и продуцируют фактор некроза опухоли α (TNF-α), замыкая, таким образом, «порочный круг» между повреждением эпителия и высвобождением провоспалительных цитокинов [11, 12].

Ведущую роль в патогенезе любых хронических воспалительных заболеваний играет гипоксия тканей и преходящая дисфункция иммунной системы. Длительный инфекционно-воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря может приводить к развитию гипоксии и недостатку кислорода в уротелии с последующим нарушением проницаемости слизистой мочевого пузыря. Кроме того, все чаще встречаются устойчивые микроорганизмы, которые не чувствительны к наиболее распространенным видам антибактериальных препаратов, что приводит к неэффективности традиционных методов лечения. Во многом это связано с нерациональным использованием антибактериальных препаратов пациентами, которые могут принимать «таблетки от цистита» из домашней аптечки без консультации врача на протяжении ряда лет, прежде чем обратятся за помощью. Сами микроорганизмы также постоянно адаптируются к условиям среды и вырабатывают новые механизмы устойчивости. Некоторые бактерии могут прикрепляться с помощью ворсинок к клеткам эпителия, что позволяет им противостоять току мочи и обеспечивает их способность к образованию колоний — так называемых микробных биопленок. Микробная биопленка – это особая система, которая обеспечивает жизнеспособность и сохранность микроорганизмов, входящих в ее состав, а также их рост. Поверхностная оболочка биопленки уменьшает доступ антибактериальных препаратов, а внутри биопленки антибиотики хуже действуют [13–15]. Все эти процессы приводят к развитию хронического рецидивирующего цистита.

Особенностью хронического воспалительного процесса является невозможность завершения острого воспаления восстановлением, что связано с нарушением внутритканевого обмена веществ. В результате при хроническом воспалении происходит смена фаз затихания и обострения процесса, что накладывает отпечаток на строение слизистой мочевого пузыря. В фазе затихания происходят процессы, завершающиеся образованием соединительной ткани, т. е. склерозом и образованием рубца [10]. Таким образом, частые смены фаз обострения и затихания воспалительного процесса приводят к рубцеванию и склерозу значительной части слизистой мочевого пузыря, а вследствие этого — и нарушению ее защитных функций.

  
Хронический цистит в фазе обострения имеет такие же симптомы, как и острый цистит. При обострении заболевания наиболее частые жалобы — боль при мочеиспускании и частое мочеиспускание. Цистит также может быть причиной и частого мочеиспускания без выраженной боли, но в большинстве случаев мочевой пузырь у женщин болит. При хронических заболеваниях, в зависимости от степени поражения, боль в мочевом пузыре может быть постоянной, чаще всего она локализуется внизу живота либо в глубине малого таза. При этом боль может появляться или усиливаться при мочеиспускании. В последнем случае она возникает либо перед началом мочеиспускания вследствие растяжения стенок мочевого пузыря, но чаще всего — в конце акта мочеиспускания [1–5].

Диагностика заболевания включает сбор жалоб и анамнеза, а также лабораторные исследования, обязательной составляющей которых является бактериологическое исследование мочи, определение чувствительности флоры к антибиотикам; УЗИ и, при необходимости, рентгеновское исследование органов малого таза и верхних мочевыводящих путей, исследование пациенток на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Для выяснения причины хронизации процесса и проведения дифференциальной диагностики может быть выполнена цистоскопия [1–3].

Если диагноз хронического бактериального цистита в большинстве случаев не вызывает затруднений, то лечение не всегда оказывается эффективным. Лечение хронического цистита у женщин требует от врача широкого кругозора, знаний проблем гинекологии, неврологии, иммунологии. На начальных этапах болезни структурные изменения в тканях происходят раньше, чем возникают клинические проявления. А в процессе выздоровления все наоборот: симптомы цистита исчезают раньше, чем происходит восстановление поврежденных структур. Только зрелый эпителий устойчив к бактериям [9–10].

Что же следует делать при цистите? В первую очередь изменения касаются образа жизни и питания [1–5]. Рекомендуется придерживаться определенной диеты и питьевого режима. Необходимо обильное питье, следует употреблять в пищу большое количество овощей и фруктов, а также отказаться от острых и соленых блюд, так как они могут агрессивно воздействовать на поврежденную слизистую мочевого пузыря.

Основными препаратами для лечения цистита являются антибиотики [1–3]. Перед началом лечения антибиотиками нужно убедиться, что женщина не беременна. Это связано с тем, что многие препараты этой группы обладают тератогенными свойствами, т. е. могут привести к серьезным врожденным порокам развития. Кроме того, при назначении антибактериальной терапии желательно знать результат посева мочи на флору и чувствительность к антибиотикам. Назначение препарата, чувствительного к возбудителю, — залог адекватного лечения. Однако, учитывая то, что данный анализ выполняется в течение 3–5 дней в лаборатории, чаще всего лечение приходится назначать эмпирически, основываясь на статистических данных по распространенности и чувствительности возбудителей, которые не всегда могут отражать реальную картину у конкретного пациента [7].

Согласно имеющимся данным полное восстановление зрелых поверхностных клеток эпителия мочевого пузыря после их повреждения длится не менее 3 нед. [8]. Таким образом, при отсутствии адекватного лечения очередной рецидив может наслоиться на восстановительную фазу предыдущего процесса. Это, в свою очередь, приводит к усилению образования коллагена и склерозу слизистой оболочки и подслизистых структур [12]. Таким образом, возникает замкнутый круг: неадекватное лечение — хроническое воспаление — рубцевание подслизистых структур — гипоксия ткани — незавершенное восстановление эпителия — очередное обострение процесса.

В механизме развития многих заболеваний значительная роль отводится нарушениям в системе иммунитета. По современным представлениям, воспалительные гинекологические заболевания характеризуются развитием вторичной иммунной недостаточности. При этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в определенных звеньях иммунитета: страдает функциональная активность моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, наблюдается дефект системы интерферонов, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов [16].

В связи с этим в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов в качестве лекарственных средств. Все более широкое применение в клинике находят препараты патогенетического действия, осуществляющие терапевтические эффекты посредством регуляции патологических процессов в организме. Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия. По своей сути цитокины являются универсальными посредниками межклеточных взаимодействий, т. е. теми молекулами, при помощи которых клетки иммунной и других систем организма «общаются» друг с другом. Биологическая роль этих регуляторных пептидов неоспорима при развитии процессов повреждения и воспаления тканей, а также репарации и регенерации [12].

В комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы и, в частности, цистита важную роль также играют средства с репаративным действием на слизистую оболочку, способствующие предотвращению грубого рубцевания и спаек. На развитие и исход процесса регенерации поврежденных тканей во многом влияет локальная реакция клеток воспаления и местного звена иммунитета. Цитокинотерапия улучшает заживление, регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов [16].

Иммунотропный препарат Суперлимф^® представляет собой стандартизованный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ)-1, -2, -6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов, трансформирующего фактора роста [17]. Суперлимф^® является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Препарат оказывает прямое противомикробное действие. Молекулярный механизм заключается в увеличении концентрации внутриклеточных ионов кальция, в модуляции кислородного метаболизма фагоцитарных клеток с последующей их активацией. Суперлимф^®, содержащий природные цитокины, обладает репаративным действием, стимулирует регенерацию и эпителизацию тканей, предупреждая грубое рубцевание [18, 19].

Кроме того, важно отметить, что это отечественный препарат, разработанный на кафедре иммунологии РГМУ (сегодня — РНИМУ им. Н.И. Пирогова), что гарантирует его стабильное присутствие на фармацевтическом рынке [17].
  
Клинические исследования, проведенные за последние несколько лет, доказали, что включение препарата Суперлимф^® в состав комплексной терапии женщин с хроническим рецидивирующим циститом позволяет повысить эффективность лечения, увеличивает длительность периода между обострениями и улучшает качество жизни пациенток [12, 16–19].

Стандартизированный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф^® обладает прямым противовирусным, противогрибковым и противомикробным действием, в том числе в отношении E. coli; является универсальным стимулятором иммунной системы; способствует снижению активности воспалительного процесса; стимулирует регенерацию поврежденного эпителия, препятствуя образованию грубого рубца, и имеет высокий профиль безопасности [16–19].

Заключение

Включение препарата Суперлимф^®, содержащего цитокины и противомикробные пептиды, в комплексную терапию хронического цистита может способствовать повышению эффективности лечения, улучшению регенерации стенки мочевого пузыря, увеличению длительности между обострениями и улучшению качества жизни пациенток.