Особенности терапии глаукомы аналогами простагландинов в современных реалиях | Алексеев И.Б., Волкова А.В., Алексеева Л.И.

Введение

Простагландины представляют собой группу высокоактивных соединений, которые обладают широким спектром биологического действия и выполняют регуляторные функции, оказывая стимулирующие или тормозящие эффекты. В настоящий момент описаны девять разных простагландиновых рецепторов, из которых в глазном яблоке человека наиболее часто встречаются FP-рецепторы, локализующиеся в цилиарной мышце, трабекулярной ткани, меланоцитах радужки и эпителии капсулы хрусталика [1–3].

Гипотензивные аналоги простагландинов

Глазные гипотензивные аналоги простагландинов (АПГ) представляют собой пролекарства, которые проникают через роговицу и становятся биологически активными после гидролиза эстеразой роговицы. Они снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги по увеосклеральному пути и уменьшения сопротивления оттоку. Точный механизм, посредством которого происходят эти изменения, до конца не определен. Считается, что АПГ связываются с различными рецепторами, наиболее важным из которых является рецептор простагландина F_2α (PGF_2α), запуская каскад событий, активирующих матриксные металлопротеиназы. Это в свою очередь приводит к ремоделированию цилиарного тела, трабекулярной сети и, возможно, склерального внеклеточного матрикса, поэтому скорость потока водянистой влаги через эти ткани увеличивается. Местное применение АПГ приводит к увеличению пространства между мышечными волокнами в цилиарном теле, через которое происходит увеосклеральный отток внутриглазной жидкости (ВГЖ) [4].

Первое исследование, демонстрирующее снижение ВГД после местного применения АПГ, было опубликовано в 1977 г. [5]. Наиболее распространенный на сегодняшний день аналог простагландина — латанопрост. Он был одобрен для медицинского применения в США еще в 1996 г. и быстро стал самым распространенным глазным гипотензивным средством во всем мире. Переход от топических β-блокаторов к АПГ как препаратам первого ряда можно объяснить их эффективностью, простотой применения (1 р/сут), местной переносимостью и отсутствием системных побочных эффектов. АПГ доступны и наиболее эффективны при местном применении для снижения ВГД [6–9].

На сегодняшний день АПГ представлены несколькими молекулами активных веществ. Латанопрост — эстерифицированный предшественник простагландина F_2α, оказывающий высокоселективное действие на FP-рецепторы. Травопрост — синтетический аналог простагландина F_2α, полный агонист FP-рецепторов. Тафлупрост — фторированный аналог простагландина F_2α, эфир тафлупростовой кислоты. Латанопрост, травопрост и тафлупрост являются пролекарствами, гидролизирующимися до кислоты ферментом эстеразой в тканях склеры и роговицы в процессе поступления в ВГЖ. Биматопрост — это синтетический простамид, по химической структуре сходный с простагландином F_2α. Хотя рецепторы к простамидам еще до конца не изучены, однако не было показано, чтобы биматопрост реализовал свой эффект независимо от FP-рецепторов [10–12]. Травопрост и биматопрост приблизительно в 10 и от 3 до 10 раз соответственно обладают бóльшим сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост [13]. АПГ сохраняют актуальность, оставаясь препаратами первой линии терапии для пациентов с впервые выявленной глаукомой [14, 15].

Современные тенденции гипотензивной терапии глаукомы

Терапия глаукомы требует тщательной оценки рисков и пользы местных антиглаукомных препаратов, назначаемых каждому конкретному пациенту с учетом его исходного состояния и стадии заболевания, возможного возникновения непереносимости, аллергических реакций и осложнений при длительной терапии глаукомы [16]. Двумя основными векторами развития современной фармакотерапии глаукомы являются фиксированные комбинации (ФК) и бесконсервантные формы гипотензивных препаратов. К преимуществам ФК по сравнению с одновременным применением отдельных активных ингредиентов можно отнести: более низкую стоимость, снижение риска вымывания одного препарата другим, меньшее количество инстилляций (что упрощает выполнение предписанного режима терапии и экономит время). Все это в совокупности улучшает приверженность лечению. Важным аспектом является также уменьшение количества консервантов, контактирующих с глазной поверхностью [17, 18], так как частота и выраженность нежелательных явлений при применении офтальмологических препаратов может зависеть не только от действующих веществ [15, 19]. Побочные эффекты гипотензивных препаратов, обусловленные в большинстве своем консервантами, являются второй по распространенности причиной замены препарата [20, 21].

Воздействие консервантов на ткани глаза

До недавних пор добавление в глазные капли антимикробного агента или консерванта рекомендовалось для предотвращения и ограничения микробного обсеменения содержимого флакона после его вскрытия [22–24], однако исследования показали, что консерванты токсичны для глазной поверхности, особенно при длительном применении. Консерванты приводят к развитию синдрома сухого глаза (ССГ) у пациентов с глаукомой, предрасположенных к этому нарушению [25]. Так, было установлено наличие ССГ легкой и средней степени выраженности у пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой еще до назначения местной гипотензивной терапии, что подтверждалось объективным исследованием функционального состояния прекорнеальной слезной пленки и морфологическим исследованием роговицы [26].

Свое деструктивное действие консервант начинает оказывать сразу после инстилляции препарата в конъюнктивальную полость, разрушая все слои слезной пленки: липидный, водный и муциновый [27]. Помимо нарушения структуры слезной пленки, провоцирует выброс провоспалительных медиаторов, стимулирующих серию трофических изменений тканей поверхности глаза, усугубляя течение ССГ и запуская таким образом порочный круг развития патологии [28, 29].

В августе 2017 г. Международное сообщество экспертов по слезной пленке и глазной поверхности (TFOS) представило отчет, где рекомендует реже применять глазные капли с консервантами, а в идеале — использовать только бесконсервантные средства [30].

Все применяющиеся на сегодняшний день консерванты подразделяют на детергенты и окислители; недавно появившаяся группа ионно-буферных консервантов по механизму действия сходна с окисляющими консервантами [31].

Первой и наиболее распространенной группой являются детергенты — поверхностно-активные вещества, разрушающие липидную пленку. В качестве консервантов эти вещества используются благодаря способности разрушать клеточную мембрану; также детергенты применяются в бытовой химии, антисептических и гигиенических средствах.

Окисляющие консерванты воздействуют на липидную мембрану бактерий иначе, проникая внутрь клетки и воздействуя на ее ДНК, белковые и липидные компоненты. Меньшее воздействие этих веществ на слезную пленку и клетки конъюнктивы позволило отнести их к консервантам второго поколения. По такому же принципу действуют ионно-буферные консерванты, оставаясь, однако, неактивными при контакте с катионами слезной пленки [25, 32].

Наиболее распространенным консервантом в офтальмологических препаратах является бензалкония хлорид (БАХ), относящийся к группе детергентов. Многочисленные исследования позволили установить, что систематические инстилляции глазных капель, содержащих БАХ, оказывают дозозависимое цитотоксическое действие на клетки конъюнктивы и роговицы, способствуют развитию воспалительных явлений, уменьшают время разрыва слезной пленки, разрушая липидный слой [33, 34]. БАХ оказывает токсическое воздействие на глазную поверхность посредством большого количества механизмов, включая апоптоз, нейротоксичность, повреждение ДНК. [35–37]. Помимо вышеперечисленных дистрофических изменений тканей глазной поверхности, консервант оказывает токсическое действие на состояние зоны трабекулы, угла передней камеры и повышает риск прогрессирования глаукомы [38, 39]. Изменения переднего отрезка глаза, индуцированные БАХ, позволяют рассматривать его как одну из причин неудач антиглаукомной хирургии [40].

Очевидные недостатки экспозиции глазных капель с консервирующим веществом являются предпосылкой к использованию лекарственных форм без консервантов. Производство бесконсервантных препаратов в свою очередь требует подходящих носителей для доставки лекарственного вещества — особых флаконов, не разгерметизирующихся при использовании, либо монодоз [21, 41].

При применении бесконсервантных препаратов в стандартных флаконах для многоразового использования уровень их контаминации достигает 8,4%, а в каплях, не являющихся антибиотиками (в том числе и антиглаукомных), — 19%. Среди семи обнаруженных микроорганизмов только один относился к нормальной микрофлоре конъюнктивы (коагулазонегативный стафилококк). При этом контаминация стандартных флаконов с бесконсервантными препаратами происходит в первые 10 ч. Как при использовании консервантов, так и без них многоразовые флаконы чаще всего обсеменяются золотистым стафилококком [42–44].

В настоящее время разработаны многоразовые полимерные флаконы-капельницы, снабженные клапаном, контролирующим отсутствие обратного забора жидкости, насадкой с антибактериальными элементами (чаще используются ионы серебра) и встроенным стерилизующим фильтром для воздуха. При сдавливании полимерного флакона под давлением внутреннего воздуха происходит открытие клапана, доза лекарственного средства в виде капли проходит через насадку с антибактериальным покрытием и собирается на наконечнике. После окончания компрессии воздух проходит через стерилизующий фильтр и восполняет разность давлений вне и внутри упаковки [45]. На сегодняшний день данное решение является инновационным и наиболее перспективным.

Травопрост в терапии глаукомы

На фармацевтическом рынке сегодня представлен травопрост в лекарственной форме капли глазные 0,04 мг/мл, в которой реализуется вышеописанный механизм хранения и доставки лекарственного средства. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что травопрост снижал ВГД на 25–32% и обеспечивал его контроль в течение 24 ч [46, 47]. Монотерапия травопростом, применяемым 1 р/сут, снижает ВГД на 6,5–9,0 мм рт. ст. [48].

В 2001 г. группа авторов из США оценила безопасность и эффективность двух концентраций травопроста (0,0015% и 0,004%) по сравнению с 0,005% латанопростом и 0,5% тимололом у пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией. Были сделаны выводы, что травопрост (0,0015% и 0,004%) равен или превосходит латанопрост 0,005% и превосходит тимолол 0,5% в снижении ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией. Кроме того, травопрост 0,004% значительно лучше, чем латанопрост или тимолол, снижал ВГД у представителей негроидной расы [49].

R.L. Fellman et al. [50] рандомизировали 605 пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией для лечения травопростом 0,0015% или 0,004% 1 р/сут вечером или тимолола малеатом 0,5% 2 р/сут. На всех визитах в течение 6 мес. лечения среднее снижение ВГД варьировало от 6,5 до 8,0 мм рт. ст. при использовании травопроста 0,004% и от 5,2 до 7,0 мм рт. ст. при использовании тимолола 0,5%. В целом травопрост 0,004% обеспечил снижение ВГД на 0,9–2,4 мм рт. ст. больше, чем тимолол, во всех 13 временных точках. У пациентов, получавших травопрост 0,004%, ВГД снижалось на 25% и больше по сравнению с теми, кто получал тимолол 0,5% (62,0–64,6% против 37,6–47,9% соответственно); эта разница была особенно заметна в 16:00 (64,6% против 37,6% соответственно) по сравнению со снижением давления в утренние часы — 8:00 и 10:00.

В проспективном перекрестном обсервационном исследовании [51] с ретроспективным сбором данных сравнивалась эффективность травопроста и латанопроста в отношении снижения ВГД. В исследовании учитывали время с момента последней инстилляции и время измерения ВГД. Всего в исследовании приняли участие 2052 пациента, получавших травопрост (n=1704) или латанопрост (n=348). Когда интервал между последней инстилляцией препарата и измерением ВГД составлял <24 ч (n=1241), 82% пациентов, получавших травопрост, достигали заданного целевого ВГД по сравнению с 67% пациентов, получавших латанопрост (p<0,0001). Эта разница была наибольшей после 16:00, когда среднее ВГД составляло 16,5 мм рт. ст. для пациентов, получавших травопрост, и 17,7 мм рт. ст. для пациентов, получавших латанопрост (p=0,0025). Когда интервал между лечением и измерением ВГД был >24 ч (n=461), травопрост превосходил латанопрост, т. е. у большего числа пациентов, применявших травопрост, достигалось предопределенное целевое ВГД (78,5% против 68,3%; p=0,0344), а среднее значение ВГД было ниже в группе травопроста (16,8 мм рт. ст. против 17,8 мм рт. ст.; p=0,0016). После поправки на искажающие факторы были получены аналогичные результаты.

W.A. Franks et al. [52]. сравнили снижение ВГД, обеспечиваемое травопростом, со снижением ВГД, обеспечиваемым ФК латанопроста 0,005% и тимолола 0,5%. В шестинедельном исследовании 110 пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией были рандомизированы для инстилляции либо травопроста 1 р/сут вечером, либо латанопроста/тимолола 1 р/сут утром; маскировка была достигнута использованием плацебо утром или вечером, в зависимости от рандомизации. Травопрост снижал ВГД на 7,0 мм рт. ст. в 9:00 по сравнению с 6,4 мм рт. ст. для латанопроста/тимолола; в 17:00 снижение ВГД для травопроста и латанопроста/тимолола составило 6,8 и 6,1 мм рт. ст. соответственно.

Группа исследователей из Бразилии [53] оценила относительное снижение ВГД при применении травопроста по сравнению с ФК дорзоламида 2% и тимолола 0,5%. Пятьдесят шесть пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией были рандомизированы для получения либо травопроста 1 р/сут вечером, либо дорзоламида/тимолола 2 р/сут. Среднее ВГД на всех визитах и во всех временных точках было статистически значимо ниже в группе травопроста, чем в группе дорзоламида/тимолола (p<0,01). Через 3 и 6 нед. среднее ВГД при использовании травопроста колебалось от 7,1 до 7,5 мм рт. ст. по сравнению с 4,5–4,8 мм рт. ст. при использовании дорзоламида/тимолола.

H.B. Dubiner et al. [54] провели два исследования по оценке продолжительности снижения ВГД после применения травопроста. В первом небольшом неконтролируемом открытом пилотном исследовании 21 пациент с открытоугольной глаукомой получал травопрост 1 р/сут вечером в течение 2 нед. После последней дозы вечером 14-го дня ВГД оценивали каждые 4 ч в течение 36 ч, затем снова через 60 и 84 ч после введения дозы. Пиковое снижение ВГД по сравнению с исходным уровнем находилось в диапазоне 10,2–11,2 мм рт. ст., ВГД ниже исходного сохранялось в течение всех 84 ч после приема последней дозы (p<0,001). Среднее снижение ВГД через 60 и 84 ч после применения препарата составило 7,2 и 6,6 мм рт. ст. соответственно. В последующем исследовании 35 пациентов с открытоугольной глаукомой были проспективно рандомизированы для получения либо травопроста, либо латанопроста 1 р/сут в течение 2 нед. Завершили исследование 34 пациента. ВГД оценивали каждые 4 ч в течение 44 ч после применения последней дозы. И травопрост, и латанопрост статистически значимо снижали ВГД по сравнению с исходным уровнем во все моменты времени (p≤0,001). Латанопрост обеспечивал статистически значимо более низкое ВГД, чем травопрост (на 2,5 мм рт. ст.), через 4 ч после последней дозы (р=0,04), а травопрост обеспечивал статистически значимо более низкое ВГД, чем латанопрост (на 3,3 мм рт. ст.), через 24 ч после последней дозы (р=0,006). Травопрост также обеспечивал более низкое ВГД, чем латанопрост (на 2,5 мм рт. ст.), при оценке ВГД в 20:00 непосредственно перед введением последней дозы (p=0,041). Латанопрост обеспечивал статистически значимо более низкое ВГД, чем травопрост (на 2,5 мм рт. ст.), через 4 ч после последней дозы (р=0,04), а травопрост обеспечивал статистически более низкое ВГД, чем латанопрост (на 3,3 мм рт. ст.), через 24 ч после последней дозы (р=0,006). Травопрост также обеспечивал более низкое ВГД, чем латанопрост (на 2,5 мм рт. ст.), при оценке ВГД в 20:00 непосредственно перед применением последней дозы (p=0,041). Латанопрост обеспечивал статистически значимо более низкое ВГД, чем травопрост (на 2,5 мм рт. ст.), через 4 ч после последней дозы (р=0,04), а травопрост обеспечивал статистически значимо более низкое ВГД, чем латанопрост (на 3,3 мм рт. ст.), через 24 ч после последней дозы (р=0,006). Травопрост также обеспечивал более низкое ВГД, чем латанопрост (на 2,5 мм рт. ст.), при оценке ВГД в 20:00 непосредственно перед введением последней дозы (p=0,041).

J. García-Feijoo et al. [55] сравнили продолжительность действия травопроста и латанопроста у 62 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией. В этом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании пациенты получали лечение 1 р/сут в 20:00 в течение 14 дней, а затем им проводили оценку ВГД в положении сидя и лежа (с помощью тонометра Перкинса) каждые 4 ч вплоть до 48 ч после применения препарата. В положении сидя травопрост вызывал более низкое среднее ВГД, чем латанопрост, как в первые, так и во вторые 24 ч после применения последней дозы, но эти различия не достигли уровня статистической значимости. В положении лежа ВГД было ниже в группе травопроста при каждом измерении ВГД в течение 48 ч после последней дозы; эти различия достигли статистической значимости через 12, 16, 20, 24, 36, 40 и 48 ч после применения последней дозы.

Переход пациентов, получающих латанопрост 0,005% с БАХ, на травопрост 0,004% без БАХ может привести к значительному улучшению симптомов заболевания глазной поверхности при глаукоме или внутриглазной гипертензией [56, 57].

3аключение

Глазные гипотензивные АПГ являются эффективным, безопасным и хорошо переносимым классом гипотензивных препаратов. Можно рассмотреть возможность использования АПГ без консервантов, особенно при плохой переносимости лечения, развитии связанных с ним ССГ или изменений глазной поверхности. Травопрост, капли глазные 0,04 мг/мл, без консерванта расширяет линейку доступных противоглаукомных препаратов. Минимизация местных негативных симптомов и улучшение качества жизни в целом могут повысить приверженность лечению и обеспечить постоянство терапии глаукомы, а в долгосрочной перспективе — сохранить зрение пациента.

Сведения об авторах:

Алексеев Игорь Борисович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-4506-4986.

Волкова Алина Владимировна — клинический ординатор второго года обучения хирургического факультета кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0001-9079-9765.

Алексеева Любовь Игоревна — студентка 1-го курса лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-8068-040X.

Контактная информация: Волкова Алина Владимировна, e-mail: ali3551@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 26.05.2022.

Поступила после рецензирования 21.06.2022.

Принята в печать 14.07.2022.

About the authors:

Igor B. Alekseev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Ophthalmology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4506-4986.

Alina V. Volkova — Second Year Clinical Resident at the Surgical Faculty of the Department of Ophthalmology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, build. 1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9079-9765.

Lyubov I. Alekseeva — 1st year student of the Faculty of Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8068-040X.

Contact information: Alina V. Volkova, e-mail: ali3551@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 26.05.2022.

Revised 21.06.2022.

Accepted 14.07.2022.