Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, — перспективный биологический маркер при сердечной недостаточности | Алиева А.М., Байкова И.Е., Резник Е.В., Пинчук Т.В., Шнахова Л.М., Валиев Р.К., Сарыев М.Н., Рахаев А.М., Ковтюх И.В., Никитин И.Г.

Введение

Сердечная недостаточность (СН) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой во всем мире [1]. Согласно эпидемиологическим данным от СН страдают почти 5,7 млн жителей США и более 23 млн человек во всем мире [2, 3].

Несмотря на использование лекарственных средств, доказавших свою эффективность в лечении больных хронической СН (ХСН), таких как β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, продолжительность жизни пациентов растет весьма замедленными темпами [4]. Так, в период с 2000 г. по 2012 г. в Британии абсолютная 5-летняя выживаемость при СН увеличилась лишь на 7,2% [5].

За последние десятилетия был достигнут ощутимый прогресс в изучении кардиоваскулярных биологических маркеров. Ключевым стало внедрение в широкую клиническую практику исследования концентрации натрийуретических пептидов (NUP), используемых в качестве диагностических и прогностических маркеров оценки пациентов с ХСН [6]. В настоящее время определение значений мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого предшественника (NT-proBNP) является «золотым стандартом» лабораторной диагностики СН и прогнозирования ее течения, однако отмечены ограничения, обусловленные влиянием ряда факторов на их показатели, неоднозначность пороговых значений и достаточно низкая информативность при СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (СН-сФВ) [7]. Даже специальное подисследование крупномасштабного протокола PROTECT не смогло идентифицировать единственный идеальный биомаркер среди 48 различных маркеров для прогностической оценки пациентов с острой СН (ОСН) [8]. Все это предопределяет необходимость дальнейшего поиска высокочувствительных и более специфичных маркеров.

Цель настоящего обзора: рассмотреть сердечный белок, связывающий жирные кислоты (H-FABP), в качестве диагностического и прогностического лабораторного маркера при СН.

Методология поиска источников

Анализ источников литературы проводили в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Рассматривали зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводили по следующим ключевым словам: биологические маркеры, сердечная недостаточность, сердечный белок, связывающий жирные кислоты, heart failure, biomarkers, H-FABP, а также их комбинациям.

Биологические, физиологические и патофизиологические аспекты H-FABP

Впервые описанная в 1972 г. группа цитоплазматических белков, называемых белками, связывающими жирные кислоты (FABP), продолжает активно изучаться [9]. Среди 9 цитоплазматических FABP, идентифицированных к настоящему времени, FABP-3 преимущественно распределяется в сердечных миоцитах и поэтому чаще называется белком, связывающим жирные кислоты сердечного типа (H-FABP) [10]. Однако тканеспецифичность H-FABP не является абсолютной: значительное количество H-FABP присутствует в скелетных мышцах, почках, молочных железах, семенниках, легких и желудке [10]. FABP участвуют в клеточном метаболизме жирных кислот (ЖК), поскольку они обратимо связывают и транспортируют длинноцепочечные полиненасыщенные ЖК от клеточных мембран в митохондрии. Кроме того, FABP вносят весомый вклад в процессы клеточного роста и пролиферации и могут стимулировать рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR). Следовательно, они играют функциональную роль в метаболизме липидов и энергетическом гомеостазе [11].

H-FABP кодируется геном FABP-3, расположенным в области 1p33-p32 хромосомы 1 [12]. На моделях животных ретиноид X рецептор альфа, рекомбинантный белок 15KLF15, транскрипционный фактор CREB и фактор транскрипции Sp1 были идентифицированы как сайты связывания для различных рецепторов, активируемых PPAR [12]. H-FABP в большом количестве присутствует в цитоплазме поперечнополосатых мышечных клеток и быстро высвобождается в ответ на повреждение сердца [13, 14]. H-FABP экспрессируется больше в желудочках сердца [15]. Экспрессия H-FABP регулируется микроРНК-1 (miR-1), которая также принимает участие в прогрессировании СН [16]. При повреждении миокарда H-FABP быстро высвобождается из миоцитов в системный кровоток из-за своего небольшого размера и свободной цитоплазматической локализации. Также предполагается, что временное увеличение проницаемости сарколеммальной мембраны позволяет H-FABP просачиваться в большой круг кровообращения [17, 18]. Это так называемое «ранение» миоцитов наблюдалось даже после кратковременного желудочкового стресса, и оно может играть важную роль в различных ауто- и паракринных механизмах патогенеза СН [17, 18]. Выведение H-FABP происходит через почки, что объясняет более короткое диагностическое «окно» у пациентов с нормальной почечной функцией [19].

Помимо важной роли в транспорте сердечных липидов, в нескольких исследованиях in vitro и in vivo изучались и другие функции H-FABP. Потенциальная роль H-FABP в дифференцировке кардиомиоцитов была предположена M. Tang et al. [20], которые описали связь между экспрессией H-FABP и снижением пролиферации кардиомиоцитов у грызунов. Аналогичные данные были получены и S. Wang et al. [21] при исследовании мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека. Кроме того, C. Zhu et al. [22], используя линию эмбриональных клеток миокарда P19, сверхэкспрессирующих H-FABP, показали, что белок может ингибировать пролиферацию клеток и способствовать апоптозу. У рыбок данио нокдаун H-FABP приводил к нарушению развития сердца и усилению апоптоза [23]. У новорожденных крыс подавление H-FABP уменьшало апоптоз клеток и структурное ремоделирование желудочковых миоцитов в условиях гипоксии. Aктивация H-FABP усиливает фосфорилирование сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и снижает уровни фосфорилированной протеинкиназы B (Akt), увеличивая апоптоз и ремоделирование [24]. Анти­апоптотическая роль H-FABP, вызванная гипоксией/реоксигенацией, была также обнаружена у кардиомиоцитов H9c2 [25]. Показано, что H-FABP увеличивает выживаемость мезенхимальных стволовых клеток, происходящих из костного мозга человека, при гипоксии [21]. Сверхэкспрессия H-FABP способствует росту и миграции гладкомышечных клеток в аорте человека [26]. Таким образом, точный механизм, с помощью которого этот белок влияет на пролиферацию кардиомиоцитов и апоптоз, остается непонятным, и необходимы дальнейшие исследования для объяснения аспектов его действия.

Плазменный H-FABP имеет малый размер (15 кДа) и в обилии присутствует в свободно растворимой форме в цитоплазме кардиомиоцитов, в отличие от тропонина, который в значительной степени связан с сократительными белками [27]. Следовательно, серьезное повреждение миокарда или даже некроз проиcходят еще до того, как тропонин попадет в плазму в количестве, определяемом стандартными анализами [27]. Обилие и легкорастворимое цитоплазматическое расположение H-FABP подтверждаются тем фактом, что концентрация H-FABP в плазме в ответ на повреждение миокарда повышается более чем в 100 раз по сравнению с уровнем тропонина в плазме, следовательно, нормальное пороговое значение составляет 5–7 нг/мл против ≈0,05 нг/мл для последнего [27]. Креатинфосфокиназа МВ и тропонин не обнаруживаются в течение примерно 4–6 ч после появления симптомов, достигают пика примерно через 12 ч и возвращаются к исходному уровню через 24–72 ч и 7–10 дней соответственно [28]. Уровень H-FABP в плазме начинает повышаться в течение 1 ч, достигает максимума через 4–6 ч и возвращается к исходному уровню примерно через 24 ч [29]. Четкий кинетический профиль плазмы обеспечивает возможность использования H-FABP в качестве более раннего биомаркера острого инфаркта миокарда (ИМ) и маркера повторного ИМ. Более того, с учетом присутствия преимущественно в растворимой форме даже незначительная ишемия и повреждение миокарда должны вызывать заметное повышение уровня H-FABP в плазме [27].

Что касается лабораторных методов, то используются различные типы анализов для обнаружения и количественного определения H-FABP в сыворотке, плазме или цельной крови: иммуноферментный, иммунотурбидиметрический, мультиплексный и иммунохроматографический. Время тестирования зависит от варианта анализа и варьирует от 5 до 120 мин [30].

H-FABP как биомаркер СН

Как упоминалось ранее, H-FABP играет важную роль в передаче клеточных сигналов, транспорте липидов и гомеостазе миоцитов [31]. Вследствие амфипатической природы ЖК их накопление и хранение на мембранах могут пагубно влиять на структурные и функциональные свойства клеток [31]. Следовательно, механический стресс, а также клеточное повреждение, в том числе в результате ишемических или воспалительных процессов, могут в дальнейшем усугубляться нарушением миоцитарного гомеостаза, снижением внутриклеточного содержания H-FABP и прогрессированием СН [11]. H-FABP является не только индикатором клеточного повреждения, но и маркером мио­цитарного дисгомеостаза и, следовательно, нарушения функции сердечной мышцы.

Многие исследования постулируют независимую связь между H-FABP и риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС), в том числе смерти [32–36]. Недавно проведенное клиническое исследование, включившее 1071 больного с ХСН, показало, что высокий уровень H-FABP явился независимым фактором риска кардиальной смерти и риска повторных госпитализаций, обусловленных декомпенсацией СН, у данной категории больных [34].

T. Niizeki et al. [35] в исследовании с участием 186 пациентов продемонстрировали превосходство комбинированного анализа BNP и H-FABP для стратификации риска у пациентов с ХСН. В исследовании от 2008 г., в котором участвовали 113 пациентов с ХСН, те же авторы снова связали устойчиво высокие уровни H-FABP с нежелательными явлениями при последующем наблюдении за пациентами. Было предложено серийное измерение концентраций H-FABP для мониторинга терапии, поскольку отмечено изменение показателей маркера на фоне проводимого лечения [36]. Значительное снижение уровней H-FABP описано в работе P. Jirak et al. [37], в которой показано снижение содержания нескольких биомаркеров у 50 пациентов с ХСН, получавших терапию ивабрадином. Аналогичная тенденция отмечена и у детей с СН на фоне лечения карведилолом [38].

U. Hoffmann et al. [33] констатировали хорошую специ­фичность и положительную прогностическую ценность для диагностики ОСН при использовании H-FABP в дополнение к BNP; уровни H-FABP также коррелировали с неблагоприятными ССС у данной категории больных. E. Kazimierczyk et al. [39] отметили высокую концентрацию H-FABP у пациентов с ОСН и ее ассоциацию с эхокардиографическими (ЭхоКГ) критериями ремоделирования ЛЖ [39].

Целью исследования M. Lichtenauer et al. [40] было изучение роли новых сердечно-сосудистых биомаркеров: растворимого фактора подавления онкогенности (ST2), фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15), растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназы (suPAR) и H-FABP у пациентов с ишемической кардиомиопатией (ИКМП) или идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). В исследование было включено 200 человек: 65 — с диагнозом ДКМП и 59 — с ИКМП. Контрольную группу составили 76 пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) и симптомов СН. Уровни ST2, suPAR и H-FABP были значительно выше у пациентов с ИКМП и ДКМП по сравнению с уровнями в контрольной группе (p<0,0001). Однако не отмечено значимых различий между концентрациями биомаркеров у пациентов с ИКМП и ДКМП. Обнаружена обратная корреляционная связь ФВ ЛЖ с уровнями биомаркеров (ST2 p<0,0001, GDF-15 p=0,0394, suPAR p=0,0029, H-FABP p<0,0001). Также отмечены статистически значимые прямые связи уровня С-реактивного белка (СРБ) с данными маркерами. Авторы резюмировали, что ST2, GDF-15, uPAR и H-FABP обладают большим потенциалом для лабораторного выявления пациентов с данными патологическими состояниями. Согласно полученным в ходе данного исследования результатам H-FABP был наиболее многообещающим маркером, за ним следовали ST2, uPAR и GDF-15.

Относительно больных с СН-сФВ D. Kutsuzawa et al. [41] описали независимую корреляцию между более высокими уровнями H-FABP и возникновением неблагоприятных ССС [41]. W. Dinh et al. [42] обнаружили значимо более высокие значения тропонина Т и H-FABP у пациентов с бессимптомной диастолической дисфункцией ЛЖ и у пациентов с СН-сФВ по сравнению с группой здоровых людей.

В 2012 г. Y. Otaki et al. анализировали концентрации H-FABP и высокочувствительного тропонина T у 402 пациентов с ХСН и постоянной формой фибрилляции предсердий и у 201 пациента с ХСН и синусовым ритмом. Пациенты с фибрилляцией предсердий имели более высокие значения H-FABP и тропонина Т. Многофакторный статистический анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что уровни обоих маркеров независимо предсказывали последующие неблагоприятные ССС. Анализ Каплана — Мейера продемонстрировал, что частота неблагоприятных ССС была выше у пациентов с повышенными уровнями H-FABP и тропонина T [43].

В 2013 г. Y. Sun et al. [44] провели исследование по оценке H-FABP у 36 пациентов детского возраста с ХСН (16 пациентов с эндокардиальным фиброэластозом и 20 — с ДКМП). Контрольную группу составили 30 здоровых детей. Средние уровни H-FABP в группе СН были значительно выше, чем в контрольной группе (21,7±4,3 нг/мл против 6,2±1,7 нг/мл; p<0,01). Концентрации H-FABP у больных СН отрицательно коррелировали с ФВ ЛЖ, сердечным индексом (СИ) и фракцией укорочения ЛЖ (r=-0,65, -0,64 и -0,71 соответственно; p<0,01). Авторы сделали выводы, что уровни H-FABP в сыворотке повышаются у детей с ХСН и тесно связаны с тяжестью состояния; H-FABP может быть использован в качестве биомаркера для диагностики СН и оценки ее тяжести [44].

В 2015 г. китайскими врачами проведено исследование по оценке H-FABP и BNP у больных с ХСН. Концентрации H-FABP и BNP в крови у пациентов с ХСН были значительно выше, чем в контрольной группе (21,7±4,3 нг/мл против 6,3±1,7 нг/мл, 582,4±180,6 пг/мл против 31,2±9,8 пг/мл, во всех случаях p<0,01), положительно коррелировали с функциональным классом СН согласно Нью-Йоркской классификации СН (NYHA) (во всех случаях p<0,01). Концентрация H-FABP у больных с ХСН была положительно связана с уровнем BNP (r=0,78, p<0,01), но отрицательно — с ФВ ЛЖ, фракцией укорочения ЛЖ и СИ (r=-0,65, -0,64 и -0,71 соответственно; все p<0,01). Показатели BNP также отрицательно коррелировали с ФВ ЛЖ, фракцией укорочения ЛЖ и СИ (r=-0,75, -0,61 и -0,79 соответственно; все p<0,01) [45].

По результатам наблюдения 322 пациентов с ХСН было зафиксировано 27 сердечно-сосудистых смертей и 90 повторных госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от уровня H-FABP и длительности комплекса QRS по данным ЭКГ (≥120 мс). Многофакторный анализ показал, что высокие уровни H-FABP и удлинение комплекса QRS были независимыми предикторами неблагоприятных ССС. Анализ Каплана — Мейера продемонстрировал, что сочетание высоких уровней H-FABP и удлинения QRS может использоваться для надежной стратификации пациентов с высоким риском неблагоприятных ССС [46].

В 2020 г. были опубликованы результаты проспективного исследования, включившего 80 пациентов с сепсисом, поступивших в отделение реанимации в период с октября 2016 г. по январь 2018 г. Авторы констатировали, что показатели ЭхоКГ в сочетании с H-FABP имеют весомое значение в диагностике нарушений функции сердца, возникающих при сепсисе [47].

Заслуживает внимания исследование, проведенное в 2021 г. профессором Y. Lu и коллегами. Было обследовано 249 пациентов с СН ишемического генеза. Множественный регрессионный анализ показал, что холестерин липопротеинов высокой плотности, высокочувствительный СРБ, количество лейкоцитов, висфатин, адипонектин, FABP-4, частота сердечных сокращений, длительность интервала QTc, диаметр левого предсердия, индекс массы мио­карда ЛЖ, конечный систолический объем ЛЖ (КСО ЛЖ), индекс КСО ЛЖ, фракционное укорочение и ФВ ЛЖ были независимо связаны с уровнем FABP-3 (все p<0,05). Пациенты с удлиненным интервалом QTc имели более высокое усредненное значение FABP-3 в плазме, чем пациенты с пограничным и нормальным интервалом QTc. С увеличением тертилей FABP-3 у больных наблюдалась более частая встречаемость удлинения интервала QTc, систолическая дисфункция ЛЖ и летальность от всех причин, постепенное снижение ФВ ЛЖ, повышенное количество лейкоцитов крови и более высокие концентрации высокочувствительного СРБ, висфатина, адипонектина и FABP-4 [48].

Заключение

К настоящему времени проведено довольно много исследований, посвященных изучению H-FABP при кардио­васкулярной патологии. Однако остается неизвестным, влияет ли и каким именно образом H-FABP, высвобождающийся из поврежденных миоцитов, на прогрессирование СН и других сердечно-сосудистых заболеваний [49].

На сегодняшний день одним из возможных вариантов применения H-FABP, по-видимому, является диагностирование ранних стадий ишемии и воспаления сердца. H-FABP можно использовать в качестве инструмента скрининга, например, при плановых медицинских осмотрах, поскольку данные лабораторные тесты недороги и легко исполнимы. T. Takahashi et al. [50] продемонстрировали сильные положительные корреляции между повышением уровня пульсового давления, BNP и H-FABP у 3504 человек при ежегодном медицинском осмотре. С другой стороны, быстрое обнаружение ишемии может ускорить выявление пациентов с острой ишемией как основной причиной ОСН на ранней стадии. Поскольку было показано, что уровни H-FABP в сыворотке хорошо коррелируют с размером зоны некроза у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST [51], измерение H-FABP может позволить своевременно назначить процедуры реваскуляризации и, следовательно, даже предотвратить развитие СН в отдаленном периоде. Вследствие того, что H-FABP и сердечные тропонины демонстрируют разную кинетику высвобождения [51], соотношение H-FABP/тропонин может быть полезным для дифференциации острой ишемии от хронического повреждения миокарда у пациентов с декомпенсированной СН.

Поскольку сильная и независимая корреляция H-FABP с индивидуальным прогнозом была показана в нескольких исследованиях, его можно использовать при среднесрочном и долгосрочном планировании лечения. Это может быть особенно полезно при применении инвазивных и дорогостоящих подходов, таких как имплантируемые устройства для повторной синхронизации сердца, замена клапана или механические устройства кровообращения. Например, M. Cabiati et al. [52] продемонстрировали связь между высокими концентрациями H-FABP и плохим прогнозом у пациентов, которым было имплантировано желудочковое вспомогательное устройство (LVAD).

Таким образом, на сегодняшний день в биомедицинской практике доступно большое количество биологических маркеров, дающих понимание патогенеза СН, активности систем нейрорегуляции, выраженности повреждения миокарда, аспектов течения процессов воспаления и формирования фиброзной ткани в сердце, а также характера поражения других органов и систем человеческого организма [7]. Представленный обзор литературы указывает на потенциально важную диагностическую и прогностическую значимость оценки H-FABP. Ожидается, что дальнейшие исследования дадут ответ на вопрос о возможности его использования в качестве дополнительного лабораторного инструмента для диагностики, стратификации риска и прогнозирования неблагоприятных ССС у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

Сведения об авторах:

Алиева Амина Магомедовна — к.м.н., доцент кафедры гос­питальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5416-8579.

Байкова Ирина Евгеньевна — к.м.н., доцент кафедры гос­питальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0886-6290.

Резник Елена Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; врач-терапевт, кардиолог, врач функциональной диагностики, ультразвуковой диагностики ГБУЗ «ГКБ № 31 ДЗМ»; 119415, Россия, г. Москва, ул. Лобачевского, д. 42; ORCID iD 0000-0001-7479-418X.

Пинчук Татьяна Витальевна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7877-4407.

Шнахова Лидия Мухамедовна — врач ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 8, стр. 2.

Валиев Рамиз Камраддинович — к.м.н., заведующий онкохирургическим отделением № 2 ГБУЗ МКНЦ имени
А.С. Логинова ДЗМ; 111123, Россия, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; ORCID iD 0000-0003-1613-371.

Сарыев Мухамметсахет Нурбердиевич — онколог ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ; 111123, Россия, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; ORCID iD 0000-0003-1794-9258.

Рахаев Алик Магомедович — д.м.н., профессор кафедры детских болезней, акушерства и гинекологии медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова; 360004, Россия, г. Нальчик, д. 173.

Ковтюх Ирина Владимировна — заведующая кардиологическим отделением, врач-кардиолог ЦКБ РАН; 117593, Россия, г. Москва, Литовский б-р, д. 1А; ORCID iD 0000-0002-9176-1889.

Никитин Игорь Геннадиевич — д.м.н., заведующий кафед­рой госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117437, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-1699-0881.

Контактная информация: e-mail: amisha_alieva@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.11.2021.

Поступила после рецензирования 01.12.2021.

Принята в печать 24.12.2021.

About the authors:

Amina M. Alieva — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy No. 2 of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5416-8579.

Irina E. Baykova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy No. 2 of the Faculty of Medicine, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0886-6290.

Elena V. Reznik — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; general practitioner, cardiologist, physician of functional diagnostics and ultrasound diagnostics, City Clinical Hospital No. 31; 42, Lobachevsky str., Moscow, 119415, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7479-418X.

Tatiana V. Pinchuk — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Faculty Therapy of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7877-4407.

Lidia M. Shnakhova — doctor, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8/2, Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation.

Ramiz K. Valiev — C. Sc. (Med.), Head of Department of Oncosurgery No. 2, A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center; 86, Entuziastov road, Moscow, 111123, Russian Fedration; ORCID iD 0000-0003-1613-371.

Mukhammetsakhet N. Saryev — oncologist, A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center; 86, Entuziastov road, Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1794-9258.

Alik M. Rakhaev — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Pediatric Diseases, Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Kh.M. Berbekov Kabardian-Balkar State University; 173, Chernyshevskogo str., Nalchik, 360004, Russian Federation.

Irina V. Kovtyukh — Head of the Cardiology Department, cardiologist, Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences; 1A, Litovskii boulevard, Moscow, 117593, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9176-1889.

Igor G. Nikitin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy No. 2, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1699-0881.

Contact information: Amina M. Alieva, e-mail: amisha_alieva@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 08.11.2021.

Revised 01.12.2021.

Accepted 24.12.2021.