Перипартальная кардиомиопатия: патогенез, клиника, диагностика, лечение, прогноз | Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Николаева М.Г., Горбачева Н.С., Отт А.В.

Введение

Перипартальная кардиомиопатия (ПКМП) — это идио­патическая кардиомиопатия, протекающая с систолической дисфункцией левого желудочка и клиникой сердечной недостаточности, возникающая в конце беременности или в первые месяцы после родов у ранее здоровых женщин [1]. По определению рабочей группы по ПКМП Европейского общества кардиологов 2016 г. (Study Group on PPCM of the European Society of Cardiology (ESC)), диагностика ПКМП возможна при верификации фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <45% [2]. Во всех диагностических случаях ПКМП является диагнозом исключения. В процессе диагностики необходимо исключить другие причины сердечной недостаточности (тромбоэмболия легочной артерии, врожденный или приобретенный порок сердца, дилатационная кардиомиопатия и т. д.) с помощью тщательного сбора анамнеза и дополнительного инструментального обследования [3].

Распространенность ПКМП значительно различается в зависимости от региональных и этнических особенностей. Точных статистических данных нет, но известно, что более часто ПКМП встречается в Нигерии и Гаити — 1 случай на 100 родов [4]. В Германии распространенность ПКМП составляет примерно 1:1000–1500 родов и сопоставима с данными из Южной Африки (1:1000) и США (1:1500) [3, 5, 6]. Уровень смертности при данной патологии колеблется от 2% до 30% [4].

К настоящему времени известны несколько факторов риска (ФР) ПКМП: экстремальный возраст матери, многоплодная беременность, экстракорпоральное оплодотворение, африканская раса, длительная токолитическая терапия, генетические факторы, дефицит питания в период беременности [7, 8].

К ФР ПКМП относят также артериальную гипертонию (АГ) в период беременности. У пациенток с ПКМП в 1,5 раза чаще встречается гестационная АГ, в 4 раза чаще — преэклампсия [9]. В экспериментальных работах на животных было показано, что в развитии ПКМП и преэклампсии важную роль играет дисбаланс ангиогенных факторов. В последнем триместре беременности плацента секретирует большое количество антиангиогенных факторов, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, вазоспазм, АГ и гипоперфузию органов. Однако не у всех пациенток с преэклампсией возникает ПКМП, вероятно, это генетическая предрасположенность [10]. В одном из исследований возникновение ПКМП ассоциировалось с наличием гестационной АГ в анамнезе, но на прогноз и восстановление систолической функции ЛЖ данный ФР не влиял [11].

Одно из крупных эпидемиологических исследований было проведено в США в период с 2004 по 2011 г. За этот период было зарегистрировано 34 219 женщин с диагнозом ПКМП в возрасте от 15 до 54 лет. Распространенность данного диагноза составила 1 случай на 968 живорожденных [5]. По данным регистра, было выявлено, что заболеваемость ПКМП увеличивалась с возрастом и была самой высокой среди женщин 40–54 лет. Наиболее часто ПКМП встречалась у афроамериканок, женщин с гипертонической болезнью, наличием эклампсии (или преэклампсии) и сахарным диабетом 2 типа [5].

К настоящему времени патогенез ПКМП до конца не изучен, было предложено несколько механизмов развития ПКМП, таких как аутоиммунная, воспалительная теория, вирусные инфекции и низкие уровни селена в крови [12]. Однако ни один из этих механизмов не нашел подтверждения.

В последние годы изучается роль оксидативного стресса как потенцирующего фактора ПКМП, одним из пусковых механизмов которого является N-терминальный 16кDa фрагмент пролактина и так называемый растворимый рецеп­тор эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) [13].

Роль пролактина в патогенезе ПКМП

Впервые данная теория была описана в 2007 г. В экспериментальном исследовании D. Hilfiker-Kleiner et al. [14] была показана важная роль пролактина при грудном вскармливании на модели мышей, отмечалось возникновение токсического влияния на кардиомиоциты и образование вследствие этого дисфункции сердечной мышцы. Так, из-за оксидативного стресса, связанного с беременностью и послеродовым периодом, происходит расщепление 23 кDa молекулы пролактина с образованием 16кDa фрагмента пролактина, который обладает антиангиогенным, провоспалительным действием. Данный фрагмент пролактина вызывает апоптоз кардиомиоцитов, имея сходные свойства с такими протеолитическими ферментами, как катепсин D и матриксные металлопротеиназы (MMPs). Причем повреждение молекулы пролактина с образованием 16KDa фрагмента может быть индуцировано. Так, у пациенток с ПКМП определялись повышенные уровни циркулирующих молекул MMPs-2, а в сердечной мышце мышей с ПКМП — высокие концентрации MMPs-3 [15].

16кDa фрагмент пролактина вызывает эндотелиальную дисфункцию и экспрессию micro-RNA 146a, оказывающую токсическое влияние с повреждением миоцитов и приводящую к развитию систолической сердечной недостаточности, которая потенциально обратима [16].

Кроме того, было показано, что повышение уровня 16кDa у пациенток с ПКМП было связано с замедлением транскрипции и активации коактиватора 1-альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма, (PGC-1α), что играет существенную роль в пролиферации и защите миоцитов от гибели [17]. Рецепторы PGC-α1 участвуют в снижении уровня антиоксидантной марганец-зависимой супероксиддисмутазы (MnSOD), это приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, оказывающих повреждающее действие на клетки, что было продемонстрировано в экспериментальных работах на грызунах. Также было показано, что повышение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), маркера окислительного стресса и повышение активности катепсина D были связаны со снижением экспрессии PGC-1α у пациенток с ПКМП [18]. До настоящего времени механизм, лежащий в основе снижения PGC-1α у пациенток с ПКМП, неизвестен.

У пациенток с ПКМП в раннем послеродовом периоде определялось повышение уровня проангиогенного плацентарного фактора роста (PLGF). Была показана эффективность введения анти-PLGF-фактора как способа профилактики дисфункции миокарда [13]. Эти результаты подчеркивают необходимость дальнейшего изучения функции эндотелия и проангиогенной системы при ПКМП, поиска новых эффективных способов ее специфической профилактики и лечения.

Роль sFlt-1 в патогенезе ПКМП

Во время беременности плацента секретирует антиангиогенные факторы, такие как sFlt-1. Этот фактор важен для регуляции образования кровеносных сосудов в различных тканях, в ряде исследований указывалось на его связь с развитием преэклампсии и сердечной недостаточности. Ранее было доказано, что sFlt-1 играет важную роль в патогенезе преэклампсии [19]. Продукция sFlt-1 происходит в том числе и в плаценте в III триместре беременности [13]. Было выявлено, что у мышей sFlt-1 вызывают нарушение сократимости миокарда и развитие ПКМП [18]. Причем введение бромокриптина приводило к улучшению функции миокарда. Результаты этих исследований еще раз подтверждают важную роль пролактина и других антиангиогенных факторов в патогенезе ПКМП.

Таким образом, возникающая эндотелиальная дисфункция и ангиогенный дисбаланс у пациенток в период беременности приводят к нарушению поступления кислорода в миоциты, что сопровождается метаболическими изменениями и нарушением сократительной функции миокарда. Развитие сердечной недостаточности идет главным образом двумя путями: первый путь — пролактин 16 кDa ингибирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, вызывает их апоптоз и разрывает ранее сформированные капиллярные структуры, усиливает вазоконстрикцию и ухудшает функцию кардиомиоцитов, второй путь — нарушение баланса между антиангиогенным фактором sFlt-1 и проангиогенным фактором VEGF.

Роль генетики в патогенезе ПКМП

Известно, что около 15% пациенток с ПКМП имеют такие же мутации в генах, как при дилатационной кардиомиопатии, что подтверждает роль генетики в развитии ПКМП [15]. Ранее было описано несколько мутаций генов, таких как тяжелая цепь сердечного миозина (MYH), титин (TSN) и SCN5 [20, 21]. У большинства носителей мутации являются бессимптомными до беременности. На последних сроках беременности, во время родов и раннем послеродовом периоде возникают гемодинамические изменения (увеличение частоты сердечных сокращений, сердечного выброса, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, перегрузка сердца объемом). Этот гемодинамический стресс может быть пусковым механизмом активации генетических поломок. Кроме того, более высокая заболеваемость в конкретных этнических группах и определенных районах мира подтверждает определенную роль генетических факторов. 

Клиника и диагностика ПКМП

Течение болезни может варьировать от незначительных изменений в состоянии пациентки с неярко выраженными симптомами до крайне тяжелых форм с клиникой кардиогенного шока [22]. Очень часто к концу беременности и в раннем послеродовом периоде даже здоровые женщины начинают предъявлять жалобы на общий дискомфорт, слабость, астению, одышку, отечный синдром, связанный с общей задержкой жидкости. Необходимо дифференцировать жалобы на патологическую одышку с явлениями ортопноэ и гипотонией. В ряде случаев ПКМП дебютирует кардиогенным шоком и отеком легких [22]. Во всех случаях возникновения ПКМП крайне важной является ранняя диагностика, которая позволит своевременно начать правильное лечение [23]. Клиника ПКМП — это клиника дебюта хронической сердечной недостаточности (ХСН), которую необходимо уметь дифференцировать при обращении пациентки в последнем триместре беременности и в ранний послеродовой период. Пациентки предъявляют жалобы на выраженную немотивированную слабость, головокружение, тяжесть и вздутие живота, отеки нижних конечностей. В одном из исследований было показано, что из 262 пациенток, обратившихся с жалобами на одышку в период беременности, только в 4% случаев это было связано с дебютом ПКМП, в 96% случаев одышка была обусловлена физиологическими изменениями в системе дыхания беременной, респираторной инфекцией, тяжелой анемией (рис. 1) [24].

При осмотре должны обращать на себя внимание такие симптомы, как влажные хрипы в легких, периферические отеки, увеличение печени, набухшие яремные вены [23].

При подозрении на ПКМП необходимо в кратчайшие сроки определить уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) или неактивного фрагмента —
N-терминального промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [25]. Повышенные уровни BNP не всегда являются патогномоничным фактором ПКМП, его нормальные значения позволят быстро исключить острую сердечную недостаточность. Также необходимо выполнить трансторакально эхокардиографию (ЭхоКГ), которая доступна и информативна для диагностики дисфункции миокарда. Определение снижения ФВ ЛЖ <45% позволит быстро поставить диагноз.

Для диагностики ПКМП в рутинной клинической практике МРТ не используется, так как отсутствуют патогномоничные признаки. Но возможности МРТ для оценки состояния ткани миокарда и систолической функции в рамках дифференциальной диагностики миокардита или ишемического повреждения сердца являются востребованными. Коронарная ангиография может быть проведена только в случае подозрения на наличие коронарного атеросклероза у пациенток с наличием ФР ИБС (возраст, АГ, курение, ожирение, отягощенная наследственность и т. д.) [22]. Использование эндомиокардиальной биопсии миокарда также не рекомендовано в связи с отсутствием данных о дальнейшей тактике лечения при получении результатов биопсии в период беременности [26].

Лечение ПКМП

Терапия ПКМП — это в первую очередь терапия синдрома ХСН согласно современным рекомендациям ESC (2016) и рабочей группы по ПКМП [27]. Пациентки с клиникой острой сердечной недостаточности (систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт. ст., SpО₂ <90% или повышение уровня лактата в крови >2,0 мм/л) должны быть немедленно госпитализированы в палату интенсивной терапии специализированного центра. При САД >110 мм рт. ст. для снижения постнагрузки во время беременности предпочтительно введение гидралазина. При нестабильной гемодинамике рекомендована инотропная поддержка и/или вазопрессоры, однако было показано, что катехоламины (особенно добутамин) отрицательно влияли на прогноз при ПКМП, поэтому их назначения необходимо избегать, когда это возможно [27]. В случае критической сердечной недостаточности у пациенток с ПКМП предпочтение должно быть отдано внутривенному введению левосимендана [28]. При отсутствии эффекта от консервативного лечения нужно рассмотреть методы экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), механической поддержки ЛЖ. Одновременно должен решаться вопрос о досрочном родоразрешении абдоминальным путем в любом сроке дебюта заболевания.

При стабилизации состояния пациентки и после родоразрешения должна быть продолжена терапия ХСН, которая включает назначение β-адреноблокаторов, блокаторов РААС, при наличии задержки жидкости — диуретиков [29].

Кроме того, в лечении ПКМП, помимо стандартной терапии ХСН, применяется бромокриптин, который назначают, преследуя несколько целей: во-первых, исключение лактации, во-вторых, необходимость ингибирования высвобождения пролактина в рамках патогенетической терапии ПКМП.

Бромокриптин для лечения ПКМП был внедрен в клиническую практику после проведения ряда экспериментальных работ, доказавших пользу препарата при этой патологии [4, 7]. В одном из исследований был выполнен сравнительный анализ 2 групп пациенток с ПКМП, принимающих бромокриптин, причем группа плацебо не была допущена к исследованию локальным этическим комитетом из-за явно положительных эффектов бромокриптина при данной патологии в ряде ранее проведенных работ [30]. В данное исследование было включено 63 пациентки с ПКМП и ФВ ЛЖ <35%, которые были разделены на 2 группы: получавшие бромокриптин 2,5 мг 1 р/сут в течение 7 дней; получавшие бромокриптин 2,5 мг 2 р/сут в течение 14 дней, затем 2,5 мг 1 р/сут в течение еще 42 дней.

В исследовании было выявлено, что ФВ ЛЖ в группе женщин, получавших терапию бромокриптином длительно, была на 3% выше в период наблюдения, чем в группе женщин, получавших терапию бромокриптином краткосрочно. При субанализе группы женщин, имевших более тяжелое поражение миокарда (ФВ ЛЖ <30%), различия были более выраженными и составили 6%. В данном исследовании не было смертельных исходов и необходимости имплантации вспомогательных устройств. Применение бромокриптина не сопровождалось какими-либо неблагоприятными явлениями [30].

Известно, что в 50% случаев при ПКМП встречается внутрисердечный тромбоз, что сопровождается высоким риском тромбоэмболических осложнений. Беременность и ранний послеродовой период ассоциируются с явлениями гиперкоагуляции вследствие повышенного уровня прокоагулянтных факторов свертывания крови. При ПКМП снижение сократимости ЛЖ является мощным ФР, приводящим к возникновению тромба на фоне существующей гиперкоагуляции [32]. В литературе описаны ряд случаев внутрисердечного тромбоза при ПКМП (рис. 2) [31]. Кроме стандартной терапии ХСН и лечения бромокриптином необходимо назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений [28].

На основании исследований, доказавших эффективность и безопасность применения бромокриптина в лечении ПКМП, в США в систему здравоохранения была внедрена схема BOARD (рис. 3) [28]. Схема включает 5 пунктов: терапия бромокриптином, пероральные препараты для терапии ХСН в максимально переносимых дозировках, антикоагулянтная терапия, вазодилататоры при АД>110 мм рт. ст. с целью снижения постнагрузки, диуретики при задержке жидкости [33, 34].

У пациенток с ПКМП и ФВ ЛЖ <35% часто встречаются желудочковые нарушения ритма высоких градаций, которые являются причиной неблагоприятного прогноза и внезапной сердечной смерти [35]. В одном из исследований, проведенном в Германии, 12% пациенток имели желудочковые нарушения ритма [36]. У большинства пациенток с ПКМП в течение 3–6 мес. после родоразрешения происходит восстановление ФВ ЛЖ и снижается риск внезапной смерти, поэтому имплантация постоянного кардио-
вертера-дефибриллятора (КВД) нецелесообразна. В этих случаях с целью профилактики внезапной смерти используют временное устройство в виде переносного КВД [37, 38]. Когда не происходит восстановление ФВ ЛЖ >35%, несмотря на адекватную лекарственную терапию или в случае рецидивирующей желудочковой тахикардии, показана имплантация КВД и, при наличии показаний, ресинхронизирующая терапия [38].

Прогноз

Несмотря на то, что пациентки с ПКМП могут иметь разное клиническое течение заболевания, в большинстве случаев прогноз благоприятный. В 50% случаев происходит восстановление функции ЛЖ с достижением ФВ ЛЖ >55% и стабилизации ХСН на уровне I функционального класса (ФК) по NYHA, в 35–40% случаев — частичное восстановление с увеличением ФВ ЛЖ на 10% [7]. В оставшихся 10–15% случаев не происходит восстановление функции ЛЖ, сохраняется III–IV ФК ХСН по NYHA, что требует имплантации вспомогательных устройств ЛЖ и/или трансплантации сердца.

В исследовании IPAC (Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy) были выявлены неблагоприятные ЭхоКГ-признаки, связанные с плохим прогнозом, к которым были отнесены ФВ ЛЖ <30% и конечный диастолический размер ЛЖ >60 мм [6].

После перенесенной ПКМП риск возникновения декомпенсации ХСН в последующую беременность очень высокий. Таким образом, всем пациенткам рекомендуется использовать безопасную контрацепцию и не планировать следующую беременность ввиду высокого риска осложнений [39]. В одном из исследований было показано, что назначение бромокриптина женщинам, перенесшим ранее ПКМП, с профилактической целью в период подготовки к следующей беременности приводило к лучшему прогнозу данной беременности, чем в группе не получающих с целью подготовки бромокриптин [33]. Поэтому в настоящее время рабочая группа по ПКМП Европейского общества кардиологов рекомендует принимать бромокриптин женщинам в период подготовки к беременности, если предыдущая беременность осложнилась ПКМП [40].

Заключение

Таким образом, ПКМП — редкое и потенциально опасное для жизни матери и ребенка заболевание. В связи с этим необходима ранняя диагностика на основе оценки ЭхоКГ и уровня натрийуретического пептида у пациенток, предъявляющих жалобы на одышку, слабость, гипотонию на последних сроках беременности и в послеродовом периоде. Госпитализация данных пациенток должна проводиться в специализированный центр, имеющий опыт ведения и лечения ПКМП. При верификации диагноза может быть использована схема BOARD-терапии, которая помимо стандартной терапии ХСН включает назначение бромокриптина, антикоагулянтов, вазодилататоров и, при необходимости, диуретиков.

Несмотря на это, необходимы дополнительные исследования по изучению распространенности ПКМП в разных этнических группах и регионах, этиологии, ФР, оптимальной терапии, включая бромокриптин, с оценкой длительных исходов и продолжительности лечения после восстановления функции ЛЖ.