Дигиталисная интоксикация: диагностика, лечебная тактика и профилактика | Дядык А.И., Куглер Т.Е., Здиховская И.И., Ракитская И.В.

Памяти нашего Учителя

Введение

Сердечные гликозиды (СГ) продолжают широко применяться в клинической практике. В настоящее время в кардиологии в основном используется дигоксин, обладающий доказанной клинической эффективностью. В крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях последних лет (SENIORS [1], ROCKET-AF [2], ARISTOTLE AF NOAC [3]) приблизительно 30–40% пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и/или фибрилляцией предсердий (ФП) получали СГ в различных режимах терапии. Положительный эффект дигоксина может быть в большей степени связан с увеличением сократимости спиральных волокон миокарда, определяющих активную позднюю фазу опорожнения левого желудочка (ЛЖ) и активную раннюю фазу диастолического наполнения, чем со снижением ЧСС (особенно при синусовом ритме) [4].

В исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) [5] было показано, что у больных со сниженной (<45%) или относительно сохранной (>45%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), независимо от характера основного ритма, применение дигоксина ассоциировалось со снижением более чем на 30% частоты госпитализаций из-за декомпенсации ХСН. Более того, при субанализе этого исследования установили, что при низких концентрациях дигоксина в плазме крови (<0,9 нг/мл) отмечалось статистически значимое снижение риска смерти (p=0,05) и госпитализаций по любым причинам (p=0,007), в т. ч. у больных с сохраненной систолической функцией, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Это изменило позицию кардиологов, касающуюся оптимальных дозировок дигоксина и его сывороточных концентраций, считавшихся на протяжении многих лет «терапевтическими» в диапазоне 0,5–2,0 нг/мл [6]. По результатам исследования ARISTOTLE AF NOAC (2018) [3], включавшего 17 897 пациентов с ФП, риск смертности был повышен на 56% у пациентов с концентрацией дигоксина в плазме ≥1,2 нг/мл (скорректированное отношение рисков=1,56; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,20–2,04), по сравнению с пациентами, не принимавшими дигоксин. Эти результаты были аналогичными как для пациентов с ХСН, так и для пациентов без ХСН. В европейских, американских и российских клинических рекомендациях [4, 7–11], посвященных тактике ведения больных с ХСН при синусовом ритме или ФП, оптимальная концентрация дигоксина в плазме составляет не более 1,1 нг/мл, что соответствует дозе 0,25 мг/сут.

Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО) по диагностике и лечению острой декомпенсированной сердечной недостаточности и ХСН [1] дигоксин может применятьсяу больных ХСН с синусовым ритмом, несмотря на лечение ингибиторами ангионтензинпревращающего фермента,β-блокаторами и антагонистами альдостерона, для снижения риска госпитализации как по поводу как сердечной недостаточности, так и других причин (класс рекомендаций — IIb, уровень доказательности — B). Назначение дигоксина должно быть рассмотрено у больных ХСН II–IV функционального класса, с ФВ ЛЖ <40% при ФП, с целью урежения и упорядочения ритма, снижения риска госпитализаций (класс рекомендаций — IIа, уровень доказательности — С).

Узкое «терапевтическое окно» (соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами), присущее СГ, является одной из причин развития дигиталисной интоксикации (ДтИ) [12]. Успехи в изучении фармакокинетики СГ, механизмов их взаимодействия с другими лекарственными препаратами, применение более низких дозировок на основании изучения сывороточных концентраций, а также использование Fab-фрагментов антидигоксиновых антител существенно снизили частоту развития ДтИ, ее тяжесть и уменьшили летальность [13–16]. Вместе с тем СГ продолжают занимать одно из ведущих мест среди других лекарственных препаратов по частоте и тяжести побочных эффектов [17–22]. В связи с этим необходимо знание патофизиологии, клинической симптоматики, особенностей ЭКГ при ДтИ с целью ее своевременной диагностики, лечения и профилактики.

Факторы риска развития дигиталисной интоксикации

Клиническая эффективность и безопасность дигоксина определяются рядом фармакокинетических параметров, включающих абсорбцию, распределение по органам и тканям и элиминацию путем биотрансформации и экскреции [23–25]. При одинаковых режимах дозирования дигоксина изменение сывороточной концентрации может наблюдаться у пожилых пациентов, при сниженной функции почек, сердечно-сосудистой патологии, электролитных нарушениях, одновременном приеме с некоторыми лекарственными препаратами. Отмечена повышенная чувствительность мио­карда к токсическим эффектам СГ у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких, особенно при развитии правожелудочковой сердечной недостаточности, гипоксемии и гиперкапнии. Сывороточные концентрации дигоксина снижаются при гипертиреозе и повышаются при гипотиреозе [16, 26–29].

Особенности фармакокинетики дигоксина

Важным фактором, определяющим биодоступность дигоксина, является характер его абсорбции. Абсорбция дигоксина неполная и характеризуется широкими индивидуальными колебаниями, что служит одним из факторов риска развития ДтИ. Биодоступность дигоксина при пероральном приеме в лекарственной форме «таблетки» составляет 50–80% от внутривенно вводимой идентичной дозы. После перорального приема 0,25 мг дигоксина максимальная концентрация (C_max) в сыворотке крови устанавливается через 0,2–2 ч, а затем постепенно снижается по мере распределения в тканях. Процесс распределения занимает 6–12 ч. Вследствие почечной экскреции постепенно снижаются сывороточные и тканевые уровни дигоксина. В норме период полувыведения (t_1/2) составляет 26–45 ч (в среднем 36 ч), независимо от пути введения [14, 26, 27].

С целью профилактики ДтИ следует учитывать особенности фармакокинетики ди­гоксина при различных клинических ситуациях [28, 29]. Так, с возрастом наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уменьшается скелетная мышечная масса, являющаяся основным депо СГ, что приводит к уменьшению объема распределения, а следовательно, к более высоким плазменным концентрациям [16]. Наличие коморбидности и полипрагмазии определяет необходимость снижения дозировок дигоксина у лиц пожилого возраста — обычно до 0,125 мг.

Фармакокинетика дигоксина существенно не меняется у больных гепатитами, циррозом печени и тучных больных в связи с низкой концентрацией в жировой ткани. Следовательно, при ожирении дозы дигоксина должны рассчитываться не на общую массу тела, а на мышечную [25, 30].

Характер изменений в структуре сердца, их выраженность, наличие СН играют важную роль в подходах к назначению СГ, продолжительности применения, возможности и необходимости комбинаций с другими лекарственными препаратами. Ишемия миокарда ассоциируется с увеличением аритмогенных эффектов дигоксина даже при его низких плазменных уровнях. Если при отсутствии тяжелых органических поражений сердца граница между терапевтической и токсической дозами относительно большая, то «терапевтическое окно» при наличии таковых становится значительно уже, в связи с чем повышается риск развития ДтИ [21].

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Представлены убедительные доказательства изменения плазменных концентраций дигоксина при комбинированном применении с другими лекарственными препаратами [26, 27, 29]. Снижение абсорбции дигоксина происходит при одновременном приеме с антацидами, холестирамином, сорбентами, метоклопрамидом, сульфасалазином, препаратами цитотоксического действия.

Повышение концентрации дигоксина в плазме происходит при назначении противоаритмических препаратов (хинидин, амиодарон, пропафенон, новокаинамид, верапамил), препаратов с холинергическими свойствами (атропин, метацин), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжено с риском снижения СКФ, что приводит к уменьшению почечной экскреции дигоксина на 20–30%, а следовательно, к повышению его плазменного уровня [26, 29, 31].

Комбинированное применение дигоксина с диуретиками повышает риск развития ДтИ вследствие присущих им побочных эффектов: гипокалиемии, гипомагниемии (петлевые и тиазидные диуретики), гиперкалиемии (калийсберегающие диуретики), гиперкальциемии (тиазидные диуретики), метаболического алкалоза (петлевые и тиазидные диуретики). В связи с этим у больных, получающих дигоксин и диуретическую терапию, необходимо контролировать плазменные уровни электролитов и электрокардиографические показатели [25–27].

Электролитные нарушения

С нарушениями баланса ионов К⁺, Na⁺, Mg²⁺ и Са²⁺ связано как изменение эффективности СГ, так и развитие ДтИ. Среди этих нарушений важное место занимают нарушения гомеостаза К⁺. В эксперименте и клинических исследованиях показано повышение риска развития ДтИ при гипокалиемии. Этот феномен обусловлен целым рядом факторов, включая снижение связывания CГ с Na⁺-К⁺-АТФазой сарколеммы, снижение содержания Na⁺-К⁺-АТФазных единиц в скелетной мускулатуре, непосредственное влияние гипокалиемии на формирование эктопических очагов в миокарде и нарушение проводимости. Электрофизиологические механизмы, обусловленные гипокалиемией, способствуют увеличению токсических эффектов СГ и существенно повышают риск развития аритмий [16].

В отличие от гипокалиемии, гиперкалиемия не ассоциируется с увеличением риска развития ДтИ. Повышение концентрации экстрацеллюлярного К⁺ ведет к структурным изменениям Na⁺-К⁺-АТФазы, нарушающим связь с ней СГ. Кроме того, при гиперкалиемии наблюдается стимуляция активности Na⁺-К⁺-АТФазы. Повышение плазменных уровней К⁺ (более 5,5 мэкв/л) стимулирует деполяризацию проводящей ткани сердца (особенно атриовентрикулярных соединений), результатом чего может быть снижение проводимости и развитие атриовентрикулярных блокад [26–28].

Ионам Са²⁺ отводится важная роль в развитии ДтИ. Одним из факторов риска ДтИ является увеличение внутриклеточного Na⁺, что модифицирует Na⁺-Са²⁺ обмен, в результате чего повышается внутриклеточное содержание Са²⁺, ведущее к замедлению процессов проведения [12]. Сказанное выше аргументирует необходимость определения плазменных уровней электролитов при использовании дигоксина [32].

Клинические проявления дигиталисной интоксикации

Частота развития ДтИ существенно варьирует в различных сообщениях, что объясняется неоднородностью изучаемых групп больных, применением различных доз СГ и диагностических подходов. ДтИ может развиться при различных сывороточных концентрациях дигоксина (чаще свыше 2,0 нг/мл, но и при более низких уровнях). В связи с этим для верификации ДтИ у конкретного больного необходимо учитывать не только значения сывороточных концентраций дигоксина, но и клинические проявления ДтИ [13, 16–18, 28].

Широкий спектр проявлений ДтИ, как кардиальных, так и некардиальных, существенно затрудняет ее диагностику. По данным G. Ordog et al. (1987) [33], своевременная диагностика ДтИ осуществляется приблизительно в 20% случаев.

По результатам исследования М. Böhn et al. (1998) [34], при ДтИ кардиальные проявления имеют место в 67–80% случаев, желудочно-кишечные — в 20–25% случаев, неврологические — в 5–10% случаев. Нарушения сердечного ритма и проводимости нередко могут быть первыми (а иногда и единственными) проявлениями ДтИ.

I. See et al. (2014) [19] опубликовали детальный анализ данных 5165 больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии с 2005 по 2010 г. в США в связи с побочными эффектами лекарственных препаратов. Среди них был выявлен 441 случай ДтИ. Большинство составили женщины (67,8% [95% ДИ 62,9–72,6%]), лица ≥70 лет (79,1% [95% ДИ 73,5–84,7%]). Диагноз ДтИ был установлен в 5,9% случаев (95% ДИ 4,0–7,9%) госпитализаций пациентов ≥85 лет. Уровень сывороточной концентрации дигоксина ≥2,0 нг/мл имел место в 95,8% случаев. Эти данные дают реальное представление о частоте и тяжести ДтИ, ее структуре и факторах риска развития в клинической практике (табл. 1).

Кардиальные симптомы

Токсическое влияние СГ на кардиальные электрофизиологические процессы — наиболее частое и серьезное проявление ДтИ. Практически все летальные случаи ДтИ обусловлены тяжелыми нарушениями ритма и проводимости, которые не носят специфический характер, в связи с чем установление их этиологии нередко представляет существенные трудности.

Аритмогенные эффекты СГ являются комплексными и недостаточно изученными. К механизмам их развития относят постдеполяризационные потенциалы, усиленную диастолическую реполяризацию и механизмы re-entry. Важное место также отводится внутриклеточной перегрузке Са²⁺ [16, 18].

В зависимости от генеза выделяют две группы аритмий, развивающихся при ДтИ [25, 26]:

аритмии, обусловленные преимущественно повышением парасимпатической активности (синусовая брадикардия, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, узловой ритм, а также частота желудочковых комплексов менее 50 в минуту при ФП);

аритмии, обусловленные повышением эктопической активности (предсердная и желудочковая экстрасистолия, узловая тахикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков).

В ряде случаев усиленная эктопия сочетается с повышенным вагусным тонусом, что проявляется предсердной тахикардией с атриовентрикулярной блокадой или атриовентрикулярной тахикардией с атриовентрикулярной блокадой. Сочетание пароксизмальной предсердной тахикардии с атриовентрикулярной блокадой 2:1 считается классическим типом аритмии при ДтИ [19, 26, 35].

Частота развития атриовентрикулярной блокады при ДтИ уступает только желудочковым аритмиям и составляет 30–40% всех нарушений проводимости. Блокада 1-й степени нередко развивается при «терапевтических» дозах СГ и может быть отражением присущего им дромотропного эффекта. Развитие атриовентрикулярной блокады 2-й степени типа Мобитц II при ДтИ наблюдается редко. При тяжелой ДтИ возможно развитие атриовентрикулярной блокады 3-й степени. Иногда у одного и того же больного при ДтИ наблюдается прогрессирование нарушения атриовентрикулярной проводимости от 1-й до 3-й степени.

У больных с ФП при передозировке СГ атриовентрикулярный узел может вырабатывать импульсы с высокой частотой, что приводит к непароксизмальной атриовентрикулярной тахикардии. Это проявляется как парадоксальное «упорядочение» желудочкового ритма, несмотря на сохраняющуюся ФП [26, 27]. Сочетание повышенного автоматизма с нарушением проводимости (т. е. ускоренный узловой ритм с атриовентрикулярной блокадой) обычно свидетельствует о наличии ДтИ даже в тех случаях, в которых выявляются «терапевтические» концентрации СГ в плазме.

Наиболее частым проявлением ДтИ является развитие желудочковой эктопии, что проявляется полиморфной желудочковой экстрасистолией как с фиксированными, так и с разными интервалами сцепления. Желудочковая экстрасистолия часто носит характер бигеминии. Проявлениями ДтИ также могут быть пробежки желудочковой тахикардии (3 и более последовательных желудочковых комплекса). Характерной считается ее редкая форма — двунаправленная (или бифасцикулярная) желудочковая тахикардия. При ДтИ возможно также развитие фибрилляции желудочков [34, 35].

На ЭКГ наряду с регистрацией описанных выше нарушений ритма и проводимости могут выявляться изменения сегмента ST, зубца Т, а также укорочение интервала QT. Эти изменения проявляются депрессией сегмента ST «корытообразной» или «ковшевидной» формы. Зубец Т приобретает пологий вид, становится изоэлектрическим или отрицательным. Отрицательный зубец Т может быть остроконечным, напоминая таковой при инфаркте миокарда.
Укорочение потенциала действия может приводить к уменьшению продолжительности интервала QT, а также к появлению зубца U и/или увеличению его амплитуды [34, 36].

Некардиальные симптомы

Некардиальные симптомы ДтИ многообразны и неспецифичны, плохо коррелируют с сывороточными уровнями дигоксина и обычно не носят жизнеопасный характер. Среди них превалируют симптомы со стороны ЖКТ, ЦНС и зрительного аппарата [19, 26–28]. Аллергические реакции (кожная сыпь, эозинофилия, лихорадка) при приеме СГ наблюдаются редко.

Частыми и нередко ранними проявлениями ДтИ (до 80% случаев) являются анорексия, тошнота и рвота, имеющие центральное происхождение. Довольно часто наблюдается абдоминальная боль и диарея. Практически у всех больных с ДтИ развивается слабость, недомогание, снижение толерантности к физической нагрузке и головная боль. В 2/3 случаев наблюдаются различные психические нарушения, включающие раздражительность, нервозность, спутанность сознания, реже — дезориентацию, галлюцинации и психоз [17, 29, 31]. Нарушения зрения включают изменение цветовосприятия, ретробульбарный неврит и глазной паралич [37].

Лечебная тактика при дигиталисной интоксикации

Характер лечебных мероприятий при ДтИ и их эффективность определяются целым рядом факторов, включающих своевременную диагностику, установление тяжести состояния, суммарного количества принятого препарата и времени приема последней дозы, наличие нарушений электролитного баланса, функции почек, а также взаимодействия СГ с другими лекарственными препаратами [38–41]. Так, при ДтИ, проявляющейся синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой 1-й степени, редкими желудочковыми или предсердными экстрасистолами, достаточно временно отменить СГ, проводить мониторинг ЭКГ и АД. В последующем необходим подбор адекватных дозировок дигоксина для предотвращения повторных эпизодов ДтИ [41, 42].

В то же время серьезные жизнеопасные нарушения сердечного ритма и проводимости требуют немедленного проведения лечебных мероприятий. Так, при выраженной синусовой брадикардии, брадиаритмии при ФП или атриовентрикулярной блокаде 2-й степени применение атропина нередко обеспечивает хороший клинический эффект. При отсутствии эффекта от атропина, а также в случаях более тяжелой дисфункции синусового узла с атриовентрикулярной блокадой 3-й степени необходима установка кардио-стимулятора. Это может быть как временной мерой — в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоянной мерой — при сохраняющейся высокой степени блокады [16, 18, 29].

Развитие тяжелых жизнеопасных аритмий служит основанием для назначения специальных антидигоксиновых фрагментов антител (Fab-фрагментов). До назначения Fab-фрагментов или в ходе их применения необходимо срочное проведение других лечебных мероприятий, включающих коррекцию калиевого и/или магниевого гомеостаза и/или назначение противоаритмических препаратов (новокаинамид, пропафенон, лидокаин, амиодарон) [38, 39, 43].

Fab-фрагменты связываются с внутрисосудистым дигоксином, а также с дигоксином, находящимся в интерстициальном пространстве, куда он поступает путем диффузии. В результате этого происходит снижение концентрации свободного дигоксина во внеклеточном пространстве почти до нулевых уровней. Устанавливаемый при этом концентрационный градиент способствует выходу дигоксина из тканей и быстрому соединению с Fab-фрагментами. Благодаря этому наблюдается заметное повышение суммарной концентрации внеклеточного дигоксина, являющегося фармакологически неактивным, т. к. он находится в связанном состоянии с Fab-фрагментами. Связанный с Fab-фрагментами дигоксин элиминируется преимущественно почками. Таким образом, Fab-фрагменты антидигоксиновых антител быстро и эффективно устраняют проявления ДтИ [21, 39, 43]. По мнению E. Antman et al. (1990) [44], продолжение дигиталисной терапии возможно через 7 дней после устранения ДтИ и коррекции дозировок дигоксина. Гемодиализ и перитонеальный диализ не способны существенно элиминировать дигоксин из организма, т. к. он находится в связанном состоянии в различных (прежде всего в мышечных) тканях [45].

Заключение

Подходы к снижению частоты развития и тяжести клинических проявлений ДтИ должны базироваться на комплексе факторов, включающих знание фармакологических характеристик СГ, показаний и противопоказаний к их применению. Быстрая дигитализация должна применяться только в случаях развития жизнеопасных суправентрикулярных аритмий, когда использование других лекарственных средств противопоказано или неэффективно [46]. Кроме того, важное место в профилактике ДтИ отводится определению сывороточных концентраций дигоксина. Клиницистам следует рассматривать применение дигоксина с концентрацией в плазме не более 1,1 нг/мл (0,25 мг/сут и менее). Выбор дозы дигоксина должен осуществляться с учетом факторов риска развития ДтИ, т. е. особенностей кардиальной патологии, возраста, мышечной и жировой массы тела больного, сопутствующих заболеваний, состояния функции почек, а также возможного взаимодействия с другими лекарственными препаратами.