Монотерапия препаратами вальпроевой кислоты при впервые выявленной эпилепсии у взрослых | Кожокару А.Б., Орлова А.С., Шмырев В.И., Акарачкова Е.С., Лебедева Д.И.

Введение

Эпилепсия серьезно влияет на прямые и непрямые затраты в сфере здравоохранения [1], а также на качество жизни пациентов [2]. Клинические рекомендации по лечению эпилепсии предполагают назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью предотвращения возникновения приступов [3, 4]. Правильный выбор ПЭП может обеспечить раннее облегчение симптомов, уменьшение или устранение побочных эффектов, улучшить прогноз и снизить финансовое бремя для пациентов. При впервые выявленной эпилепсии лечение рекомендуется начинать с монотерапии ПЭП, при неудовлетворительных результатах проводится замена на монотерапию другим ПЭП [4]. Назначение нескольких ПЭП обычно предполагается в случаях, когда несколько попыток монотерапии ПЭП не позволили достичь контроля над приступами. При применении современных ПЭП долгосрочного контроля удается достичь у 70% пациентов с эпилепсией [5]. При установлении точного диагноза эпилепсии пациентам требуется долгосрочная терапия ПЭП.

Вальпроевая кислота (ВК) (вальпроат, препараты ВК), обладающая широким спектром противоэпилептической активности, применяется для лечения практически всех типов эпилептических приступов и синдромов, хотя максимальную ценность препарат представляет для лечения идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) [6, 7]. Хотя ВК обладает сходной или чуть меньшей эффективностью, чем карбамазепин, в отношении фокальных приступов [8], проблемы с переносимостью препарата в некоторых случаях требуют выбора другого ПЭП для лечения фокальной эпилепсии (ФЭ), особенно у женщин [9, 10]. ВК рассматривают как препарат первой линии для лечения генерализованных эпилептических синдромов [11, 12], за исключением случаев, когда имеются специфические противопоказания. В ходе крупного рандомизированного клинического исследования, включавшего детей и взрослых с впервые выявленной генерализованной или неклассифицированной эпилепсией, показатель удержания на лечении (комбинированный показатель эффективности и переносимости) был значительно лучше при применении ВК, чем при использовании ламотриджина или топирамата [13].

В России препараты ВК применяются уже более 25 лет [7], однако исследований по оценке их эффективности и переносимости при впервые выявленной эпилепсии у взрослых проведено недостаточно. Кроме того, отсутствуют работы по оценке эффективности ВК с использованием количественной оценки активности головного мозга на основании данных электроэнцефалографии (ЭЭГ).

Цель исследования: оценить эффективность и переносимость монотерапии препаратами ВК у пациентов с впервые выявленной эпилепсией.

Материал и методы

В неконтролируемое клиническое исследование было включено 63 пациента: с ФЭ — 24 (38,1%), с ИГЭ — 39 (61,9%). Среди обследованных было 37 (58,7%) мужчин и 26 (41,3%) женщин в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст 29,37±12,17 года).

Критерии включения: 1) впервые выявленная ФЭ/ИГЭ; 2) подписанное информированное согласие на участие в исследовании, в котором, в частности, были описаны все риски, связанные с приемом ВК.

Критерии невключения: 1) неподтвержденный диагноз эпилепсии и неэпилептические приступы; 2) медикаментозная/спонтанная ремиссия (отсутствие эпилептических приступов); 3) идиопатические (генетические) возраст-зависимые формы ФЭ; 4) тяжелая соматическая патология, декомпенсация хронических заболеваний; 5) онкологические, в т. ч. нейроонкологические, заболевания; 6) беременность и лактация; 7) отказ от участия в исследовании.

Продолжительность исследования составила 12 мес., включая 5 контрольных визитов (табл. 1). Суточная доза ВК составляла 18,6±3,5 мг/кг (от 11 до 28 мг/кг). Титрование проводилось по стандартной схеме (250 мг/нед.). Если возникала необходимость в смене терапии вследствие недостаточной эффективности или развивались непереносимые нежелательные явления (НЯ), то назначался дополнительный визит.

Диагноз устанавливали в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2014, 2017), принимая во внимание тип приступов, критерии эпилептического синдрома, современное определение заболевания [14, 15].

Всем пациентам проводили клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Оценку уровня ВК в крови до приема препарата и через 2–2,5 ч после приема утренней дозы проводили при титровании через 1 мес. терапии, или при смене схемы терапии в связи с ее неэффективностью, или при возникновении НЯ (референсные значения 50–100 мкг/мл).

При каждом посещении проводили видеомониторинг ЭЭГ (4–24 ч), по результатам которого оценивали:

доминирующий ритм, показатели альфа-, бета-, тета- и дельта-активности, регионарное замедление в тета- и дельта-диапазоне (в период бодрствования);

наличие/отсутствие фаз и стадий сна, физиологических паттернов сна (во время сна);

фокальную, диффузную и генерализованную эпилептиформную активность с расчетом усредненного количественного ИЭА, наличие эпилептических приступов (фокальных и генерализованных) и их субклинических паттернов (в бодрствовании до сна, во время сна, после сна и во время фрагментарных пробуждений).

НЯ оценивали по шкале «Оценка побочных эффектов при лечении ПЭП» (SIDAED) [16]. При возникновении переносимых НЯ (<20 баллов) корректировали дозу ВК либо дополнительно назначали лекарственные препараты (симптоматическую терапию). При развитии непереносимых НЯ (≥20 баллов) проводили замену препарата.

Эффективность терапии ВК оценивали по следующим критериям: медикаментозная ремиссия (отсутствие приступов); выраженный ответ (респондеры; снижение частоты приступов более чем на 50%); недостаточный эффект (снижение частоты приступов менее чем на 50%); удержание на терапии (комплексный показатель эффективности/переносимости); фармакодинамическая аггравация (увеличение частоты приступов относительно исходной и/или появление нового типа приступов).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программного обеспечения SPSS 23.0, Statistica 8.0 для Windows (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения показателей оценивали по критерию Колмогорова — Смирнова. Данные представляли как M±SD (M — средняя, SD — стандартное отклонение) при нормальном распределении и как медиану (25-й и 75-й процентили) — при ненормальном. Значимость различий количественных учетных признаков между группами оценивали с помощью критерия Манна — Уитни, качественных учетных признаков — с помощью критерия χ². Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона. При значении коэффициента корреляции r≤0,19 корреляцию расценивали как очень слабую, 0,2–0,49 — как слабую, 0,5–0,69 — среднюю, 0,7–0,89 — сильную, более 0,9 — очень сильную.

Результаты исследования

У пациентов с ИГЭ основным эпилептическим синдромом была ювенильная абсансная эпилепсия (n=17; 43,6%), а также эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами пробуждения (n=14; 35,9%). Реже отмечались ювенильная миоклоническая эпилепсия (n=7; 17,9%) и фотосенситивная эпилепсия (n=1; 2,6%). У большинства пациентов с ФЭ была выявлена лобная эпилепсия (n=13; 54,2%), реже — височная (n=9; 37,5%) и теменная (n=2; 8,3%).

У трети пациентов (n=19; 30,2%) приступы были единичные (1 раз в полгода) и у второй трети — частые (≤3 в месяц; n=20; 31,7%). Редкие (1 раз в 2–3 мес.) приступы отмечались в 15 (23,8%) и очень частые (>3 в месяц) — в 9 (14,3%) наблюдениях (табл. 2).

При оценке кратности приступов было выявлено, что у большинства пациентов приступы были одиночные (n=44; 69,8%), реже встречались повторяющиеся (двукратные) (n=9; 14,3%), серийные (n=7; 11,1%) и эпилептический статус (n=3; 4,8%) (см. табл. 2).

Индекс эпилептиформной активности. До начала лечения ИЭА был высоким у пациентов как с ФЭ, так и с ИГЭ. Суммарный ИЭА у пациентов с ИГЭ до начала лечения ВК был в 2,7 раза выше, чем у пациентов с ФЭ. Уже через 1 мес. после начала лечения он уменьшился в 9,2 и 5,3 раза при ИГЭ и ФЭ соответственно (p<0,01) и продолжал снижаться в течение всего периода наблюдения. Такая же тенденция наблюдалась и при оценке ИЭА до, во время и после сна (табл. 3).

При проведении корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между величиной ИЭА до сна и возрастом пациентов (r=0,347; p=0,005), а также кратностью приступов (r=0,252; p=0,046). ИЭА во время сна также коррелировал с кратностью приступов (r=0,310; p=0,013). ИЭА во время фрагментарных пробуждений и после сна был взаимосвязан с эпилептическим синдромом (r=-0,356; p=0,004 и r=-0,357; p=0,04).

Изменения схемы терапии. На другой препарат было переведено 6 (9,5%) пациентов, дуотерапия была назначена 6 (9,5%) больным. В итоге на монотерапии ВК остался 51 (81%) пациент: 15 (62,5%) с ФЭ и 36 (92,3%) с ИГЭ (табл. 4).

Эффективность терапии. Как видно из представленных в таблице 5 данных, в целом ремиссия на фоне монотерапии ВК была достигнута в 61,6% наблюдений. Снижения частоты приступов на 50% и более удалось достичь у 19% пациентов.

Показатель удержания на терапии является производ­ным от эффективности и переносимости ВК. Он включает пациентов в ремиссии и респондеров за минусом пациентов, у которых были выполнены отмена ВК и/или перевод на дуотерапию (табл. 6). Удержание на монотерапии констатировали у 51 (81%) пациента, из них 15 (62,5%) с ФЭ и 36 (92,3%) с ИГЭ.

Переносимость терапии. У 6 (9,5%) пациентов на визитах 2 и 3 на фоне лечения констатировали непереносимые НЯ, потребовавшие замены терапии (табл. 7). У 1 пациента с ФЭ непереносимые НЯ наблюдались на двух визитах (в обоих случаях проводилась замена препарата). Чаще НЯ развивались при ФЭ (n=5; 20,8%), реже — при ИГЭ (n=1; 2,6%). Среди НЯ были нарушения когнитивных функций, депрессии и поведенческие нарушения, реже возникали цефалгический синдром, диспепсические явления и аллергические реакции.

Фармакомониторинг ВК. При проведении фармакомониторинга выявлено, что у пациентов с ФЭ концентрация препарата до начала его приема и через 2 ч после приема составляла 73 (62,7; 79,0) мкг/мл и 80 (71,45; 87,5) мкг/мл соответственно, а у пациентов с ИГЭ — 69 (65,0; 78,0) мкг/мл и 79 (72,5; 86,5) мкг/мл соответственно.

Обсуждение

Будучи представленными на рынке ПЭП с 1960-х гг., препараты ВК более чем за 60 лет экспериментальных исследований и клинического применения зарекомендовали себя как одни из наиболее эффективных ПЭП [17]. ВК действует не только на уровне синаптической щели, но и за счет прямой и непрямой стимуляции конформационной адаптации нейронов. В частности, эффект ВК реализуется за счет модулирующего действия на глутаматергическую и ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, в сочетании с эпигенетическими механизмами, реализующимися путем прямого модулирующего действия на деацитилазы гистонов. Благодаря обширному терапевтическому потенциалу ВК ее препараты считаются препаратами выбора не только при эпилепсии с генерализованным началом, но также и при других типах эпилептических приступов, от фокальных до синдрома Леннокса — Гасто [17].

Наблюдавшаяся в ходе данного исследования частота достижения ремиссии без приступов (81%) была выше, чем в исследованиях других авторов [18–21], где данный показатель варьировал от 47 до 70%, и ниже, чем в исследовании, проведенном B.J. Steinhoff et al. [22], — 83,3%. В исследовании К.Ю. Мухина [23] эффективность ВК составила 80%: 71% при симптоматической ФЭ, 86% при идиопатической и 90% при ИГЭ.

В настоящем исследовании удержание на монотерапии отмечалось у 81% пациентов, из них 62,5% с ФЭ и 92,3% с ИГЭ, что сопровождалось снижением суммарного ИЭА в 9,1 раза при ФЭ и в 35 раз при ИГЭ (с 30,35 [12,16; 65,09] до 1,33 [0; 4,83] на визитах 1 и 5 среди всех пациентов, включенных в исследование), что подтверждает эффективность применения вальпроатов.

Связанные с лечением НЯ сильно коррелируют с качеством жизни пациентов. Успех или недостаточная эффективность лечения преимущественно определяется профилем НЯ препарата, а наиболее важным показателем исхода является прекращение приема препарата вследствие непереносимых или фатальных побочных эффектов [24]. В настоящем исследовании непереносимые НЯ, потребовавшие смены препарата, развились у 6 (9,5%) пациентов. Полученные данные согласуются с результатами исследования П.Н. Власова и соавт. [25], в котором частота НЯ при приеме ВК составила 16%.

На начальном этапе ПЭП следует титровать до исходных целевых доз, что приводит к неустойчивой эффективной концентрации препарата в крови в период титрования [26]. ВК характеризуется непредсказуемой связью между дозой и концентрацией препарата в крови. Есть пациенты, у которых контроль над приступами достигается при более низких концентрациях. Таким образом, существует необходимость индивидуального подбора терапии с контролем концентрации препарата в крови [27]. При проведении фармакомониторинга (на визите 2) у пациентов как с ФЭ, так и с ИГЭ концентрация препарата через 2 ч после приема утренней дозы увеличивалась в 1,1 раза и не превышала референсных значений. Также не было выявлено корреляции между возникновением НЯ и дозой препарата. Развитие НЯ, вероятнее всего, связано с наличием индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики.

К ограничениям настоящего исследования можно отнести небольшой объем выборки, который не позволил провести анализ результатов в зависимости от дозировки ВК, а также отсутствие контрольной группы.

Заключение

Таким образом, количественная оценка ЭЭГ у пациентов с впервые выявленной эпилепсией выявила высокий ИЭА до, во время, после сна, а также суммарный ИЭА. Препараты ВК — это ПЭП с наиболее широким спектром активности и хорошим терапевтическим эффектом в виде ремиссии по приступам (удержание на монотерапии составило 81%) для инициального лечения ФЭ и ИГЭ в монотерапии, на фоне приема которых наблюдаются значимое снижение ИЭА (p<0,001) и незначительная частота НЯ (9,8%), преимущественно со стороны нервной системы и желудочно-кишечного тракта. С целью оптимизации подбора ПЭП рекомендовано проведение фармакомониторинга и оценки ИЭА.

Сведения об авторах:

Кожокару Анжела Борисовна — к.м.н., заведующая лабораторией клинической нейрофизиологии,^{ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 123182, Россия, г. Москва, ул. Живописная, д. 46; доцент кафедры неврологии, ФГБУ ДПО «ЦГМА». 121359, Россия, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А; ORCID iD 0000-0001-9306-1686.}

Орлова Александра Сергеевна^{— к.м.н., доцент кафедры патологии человека Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8,
стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9725-7491.}

Шмырев Владимир Иванович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии, ФГБУ ДПО «ЦГМА», 121359, Россия, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А; ORCID iD 0000-0002-6802-2789.

Акарачкова Елена Сергеевна — д.м.н., профессор, президент, АНО^{Международное общество «Стресс под контролем», 115573, Россия, г. Москва, ул. Мусы Джалиля, д. 40; ORCID iD 0000-0002-7629-3773.}

Лебедева Джинна Ивановна — доцент кафедры медицинской профилактики и реабилитации института непрерывного профессионального развития, ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, 625023, Россия, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54; ORCID iD 0000-0003-2478-9619.

Контактная информация: Кожокару Анжела Борисовна, e-mail: angela.neural@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.07.2020, поступила после рецензирования 24.07.2020, принята в печать 07.08.2020.

About the authors:

Angela B. Kozhokaru — Can. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Clinical Neurophysiology,^{Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological
Agency: 46, Zhivopisnaya str., Moscow 123182, Russian} Federation; Associate Professor of the Department of Neuro-logy, Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation:
1A build., 19, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9306-1686.

Alexandra S. Orlova — Can. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Human Pathology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University): 2 build. 8, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9725-7491.

Vladimir I. Shmyrev — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology, Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation: 1A build., 19, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6802-2789.

Elena S. Akarachkova — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Chairman, International Society “Stress Under Control”: 40, Musy Jalilya str., Moscow, 115573, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7629-3773.

Jinna I. Lebedeva — Associate Professor of the Department of Preventive & Rehabilitation Medicine at the Institute of Continuing Professional Education, Tumen State Medical University: 54, Odesskaya str., Tumen, 625023, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2478-9619.

Contact information: Angela B. Kozhokaru, e-mail: angela.neural@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.07.2020, revised 24.07.2020, accepted 07.08.2020.