Проблемы мужского гипогонадизма при сахарном диабете 2 типа: факты доказательной медицины и реальной клинической практики | Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В.

Взаимосвязь между уровнем эндогенного тестостерона и сахарным диабетом 2 типа

Как известно, при сахарном диабете (СД) 2 типа в 25–60% случаев наблюдается снижение уровня сывороточного тестостерона в сочетании с нормальными концентрациями гонадотропных гормонов (лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)) [1]. Стимуляция гонадотропин-рилизинг гормоном (ГРГ) у таких мужчин приводила к нормальному повышению уровней гонадотропинов. По данным магнитно-резонансной томографии гипофиза структурные изменения гипоталамо-гипофизарной области не выявлялись. При этом были продемонстрированы данные об обратной взаимосвязи между уровнем тестостерона и индексом массы тела (ИМТ) пациента [2]. Австралийские ученые в своем исследовании с участием 580 мужчин с СД 2 типа показали снижение уровня общего тестостерона в 43% случаев, а расчетного уровня свободного тестостерона — в 57% случаев. Как и в большинстве исследований, концентрация тестостерона у пациентов была тем ниже, чем старше возраст и выше ИМТ, однако снижение уровня тестостерона наблюдалось в 20% случаев у молодых пациентов и у 40% мужчин с нормальной массой тела [1].

Метаанализ 20 перекрестных исследований с участием 2900 мужчин (в т. ч. 850 мужчин с СД 2 типа) показал, что у мужчин с СД отмечается умеренное снижение уровня общего тестостерона по сравнению с мужчинами без диабета (на 2,66 нмоль/л; p<0,001). Эта разница была меньше при поправке на возраст, ИМТ или соотношение объема талии и бедер, но оставалась значительной (1,61 нмоль/л; p=0,001) [3]. А по данным A.N. Tint et al., низкий уровень тестостерона являлся независимым фактором риска смертности таких пациентов [4].

Кроме убедительных данных о связи низкого уровня тестостерона с развитием инсулинорезистентности (ИР), метаболического синдрома (МС) и СД 2 типа, существуют многочисленные исследования, подтверждающие роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в развитии СД 2 типа [1]. Данные финских авторов (исследование с участием 350 мужчин) отражают обратную связь между низким уровнем ГСПГ и развитием ИР, при этом связи с уровнем общего тестостерона продемонстрировано не было [5]. Представляет интерес тот факт, что ГСПГ может не только играть роль белка-переносчика, но и оказывать влияние на метаболизм глюкозы.

Большую роль в развитии андрогенного дефицита при СД 2 типа играет взаимосвязь между уровнем тестостерона и висцеральным ожирением — как экспериментальные данные, так и эпидемиологические исследования подтвердили реципрокные изменения уровня тестостерона в крови, связанные с изменениями массы висцерального жира. Кроме того, многочисленные наблюдения демонстрируют увеличение объема висцеральной жировой ткани и риска развития СД у мужчин с раком предстательной железы на фоне андрогенной депривационной терапии [6]. С другой стороны, имеющиеся клинические данные демонстрируют снижение жировой массы тела на фоне лечения препаратами тестостерона как у молодых пациентов с гипогонадизмом, так и у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом [1].

Большинство проспективных исследований показали, что мужчины с низким уровнем тестостерона имеют вдвое повышенный риск развития МС и/или СД 2 типа. При этом у мужчин с уже имеющимся МС и СД 2 типа существует риск развития гипогонадизма [7].

Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что взаимосвязь между низким уровнем тестостерона и ИР является двунаправленной, а висцеральное ожирение служит важным медиатором этой взаимосвязи.

Патогенез развития дефицита тестостерона при СД 2 типа

На сегодняшний день известно, что патогенетические механизмы снижения уровня тестостерона при СД и ожирении реализуются на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. Но ключевым в патогенезе развития гипогонадизма признают центральное звено регуляции, на уровне гиполатамуса и гипофиза. Низкий уровень тестостерона у таких пациентов сопровождается нормальным уровнем гонадотропинов, но характеризуется снижением амплитуды импульсов ЛГ при нормальном увеличении уровня ЛГ на фоне стимуляции ГРГ [1]. Это подтверждает нарушение отрицательной обратной связи между яичками и гипоталамусом у мужчин с ожирением и СД.

Одним из предполагаемых факторов, подавляющих выработку гонадотропинов при ожирении, является эстрадиол, образующийся в избыточном количестве под действием ароматазы жировой ткани. Однако имеющиеся в современной литературе данные противоречивы. Появляется все больше исследований, демонстрирующих низкий уровень эстрадиола в крови, уменьшение количества рецепторов к эстрадиолу и снижение концентрации ароматазы в жировой ткани у мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом [8, 9].

Еще одним предполагаемым механизмом снижения тестостерона при СД 2 типа является ингибирование гонадотропинов высокими концентрациями провоспалительных факторов (интерлейкин ИЛ-1β, фактор некроза опухолей, С-реактивный белок и др.), что было показано еще на доклинических исследованиях. Признана важная роль резистентности к лептину в развитии гипогонадизма у мужчин с ожирением и СД 2 типа [1].

Особый интерес представляют данные, демонстрирующие резистентность к эффектам инсулина на уровне центральной нервной системы (ЦНС) у лиц с ожирением. По данным S. Kullmann et al., введение инсулина в спинномозговую жидкость мужчинам с ожирением приводило к снижению массы тела. А в исследовании на мышах с генетически детерминированным нарушением работы инсулинового рецептора в клетках ЦНС наблюдалось одновременно как развитие ИР и ожирения, так и значительное снижение концентрации тестостерона и ЛГ в крови при сохранении нормального ответа на стимуляцию ГРГ [10].
Таким образом, ИР на уровне рецепторов ЦНС может являться одним из возможных механизмов, обусловливающих развитие гипогонадизма при СД 2 типа и ожирении. Схематично патогенетические механизмы развития гипогонадизма при СД 2 типа представлены на рисунке 1.

Эффекты тестостерон-заместительной терапии у пациентов с СД 2 типа и гипогонадизмом

Углеводный обмен

Доклинические исследования показали, что тестостерон может опосредованно снижать ИР [1]. Возможными механизмами являются снижение уровня провоспалительных цитокинов [11], повышение экспрессии инсулиновых рецепторов жировой ткани, модулирование сигнальных путей инсулина в мышцах, рост числа β-адренорецепторов в адипоцитах с последующим усилением катехоламин-индуцированного липолиза [1]. Кроме того, G. Navarro et al. представили убедительные данные, демонстрирующие роль тестостерона в повышении чувствительности β-клеток поджелудочной железы к действию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и тем самым в усилении глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина [12].

Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) за последние 5 лет, как и более ранние РКИ и метаанализы, показывают, что терапия тестостероном у мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом позволяет повысить чувствительность к инсулину, а также улучшить гликемический контроль. Например, в клиническом исследовании с участием 32 мужчин с андрогенным дефицитом и впервые установленным диагнозом СД 2 типа и МС оценивалась эффективность влияния на метаболические показатели трансдермального геля тестостерона (50 мг 1 р./сут) на фоне диеты и физических упражнений по сравнению с использованием только диеты и физических упражнений. Сахароснижающие препараты до и во время исследования не назначались. После 52 нед. терапии улучшение контроля гликемии произошло в обеих группах. Однако группа тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) показала значимо большее снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) — на 1,3% по сравнению с контрольной группой — 0,5% (p<0,001). Все пациенты, использовавшие ТЗТ, достигли целевого уровня HbA1c <7,0%, а 87,5% пациентов — значений HbA1c <6,5%, в то время как в группе контроля только у 40,4% мужчин отмечался уровень HbA1c <7,0%, а показателей HbA1c <6,5% не достиг никто [13].

В одном из отечественных исследований у 80 мужчин с СД 2 типа оценивалось влияние трансдермального геля тестостерона в сочетании с диетотерапией на метаболические показатели. Применение тестостерона в течение 9 мес. привело к значимому уменьшению окружности талии, снижению индекса HOMA-IR и уровня HbA1c по сравнению с этими показателями в контрольной группе (p<0,001, p<0,02 и p<0,004 соответственно) [14].

Пятилетнее РКИ D. Francomano et al. с участием 40 мужчин с гипогонадизмом и ожирением (20 человек получали тестостерона ундеканоат, 20 человек составляли контрольную группу) показало снижение массы тела (на 15%), окружности талии (на 10 см), уровня HbA1c (на 1,5%), а также индекса HOMA-IR (на 2,15 единицы) [15]. S. Dhindsa et al. продемонстрировали снижение ИР у 44 мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом на фоне внутримышечной терапии тестостероном в течение 24 нед. при помощи эугликемического гиперинсулинемического клэмпа [16]. Положительное влияние лечения тестостероном на ИР, измеренное с помощью HOMA-IR, было показано в РКИ с применением трансдермального геля у 220 мужчин с МС, две трети из которых имели СД 2 типа. Лечение тестостероном было ассоциировано со значительным снижением индекса HOMA-IR через 6 мес. (15,2%, 95% доверительный интервал (ДИ) 3–26, p=0,018) [17].

В 12-месячном РКИ с применением внутримышечного тестостерона ундеканоата у 55 мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом было показано, что лечение тестостероном снижает индекс HOMA-IR и уровень HbA1c [18].

Тем не менее ряд РКИ показывают, что лечение тестостероном не оказывает влияния на ИР у мужчин с СД 2 типа. Например, в 24-недельном РКИ с применением трансдермального геля тестостерона у 39 мужчин с СД 2 типа не было отмечено влияния на ИР и уровень HbA1c, несмотря на снижение жировой массы тела [19]. Противоречивые данные могут быть связаны с различными причинами, в частности с методами, используемыми для измерения ИР. Кроме того, многие из последних РКИ представлены гетерогенной группой пациентов (по возрасту, массе тела, продолжительности СД, уровню НbА1с и исходному базальному уровню тестостерона) за довольно короткий период наблюдения (менее 12 мес.). И в них не сообщается об изменениях в сахароснижающей терапии, оказывающей влияние на конечный результат гликемического контроля [16, 18–20].

Более ранний метаанализ 7 РКИ с участием 833 мужчин с СД 2 типа и/или МС показал, что лечение тестостероном незначительно улучшало ИР в исследованиях с использованием простого линейного уравнения для расчета HOMA-IR. Но в РКИ с использованием современной модели HOMA2-IR влияния на ИР не наблюдалось [18]. Также метаанализ показал, что лечение тестостероном не улучшало уровень HbA1c. Отсутствие эффекта в части исследований может также быть связано с тем, что гликемический контроль чаще всего был вторичной конечной точкой, исследованиям не хватило статистической мощности, чтобы доказать эффект. Также известно, что для достижения максимального воздействия ТЗТ на показатели метаболизма необходима длительность не менее 1 года. Многие исследования в упомянутом выше метаанализе имели продолжительность менее полугода [21]. Более того, в большинстве исходных данных пациенты имели близкий к нормальному или нормальный исходный уровень HbA1c, что ставит под сомнение возможность улучшения компенсации на фоне кратковременной терапии.

Более поздний крупный метаанализ, проведенный Corona et al., включавший 59 РКИ с участием 3029 человек в получавшей лечение тестостероном группе и 2049 мужчин контрольной группы, показал, что имеются явные доказательства снижения массы жировой ткани и увеличения мышечной массы на фоне ТЗТ. В представленные исследования были включены пациенты как с возрастным андрогенным дефицитом, так и с гипогонадизмом на фоне ожирения и/или СД 2 типа. Они также пришли к выводу, что ТЗТ улучшает чувствительность к инсулину и гликемический контроль, полученные результаты более выражены у лиц с метаболическими заболеваниями [22].

Таким образом, подавляющее большинство данных свидетельствует о положительном влиянии тестостерона на углеводный обмен. И на сегодняшний день представляет особый интерес изучение роли ТЗТ у мужчин с трудноконтролируемым СД 2 типа.

Масса и состав тела

В настоящее время хорошо известно, что лечение тестостероном уменьшает общую жировую массу в организме и увеличивает общую безжировую массу тела у мужчин с гипогонадизмом [1]. Кроме того, у мужчин с ожирением, придерживающихся строгой программы гипокалорийного питания, лечение тестостероном не только дополнительно способствовало потере жировой массы, но и предотвращало потерю сухой массы, связанную с диетой [23]. Также в этом исследовании длительностью 56 нед. показано, что терапия тестостероном приводила к уменьшению висцерального ожирения. Положительное влияние на состав тела наблюдалось и в нескольких РКИ последних лет при лечении тестостероном у мужчин с СД 2 типа [16, 18–20].

Однако в ряде исследований лечение тестостероном не оказывало существенного влияния на висцеральное ожирение у мужчин с СД 2 типа, что было подтверждено в проводившемся ранее 24-недельном РКИ с применением трансдермального геля тестостерона у 39 мужчин [24]. Аналогично в 24-недельном РКИ c использованием внутримышечных инъекций тестостерона у 44 мужчин с СД 2 типа и гипогонадотропным гипогонадизмом наблюдалось значительное уменьшение массы подкожного жира без изменения массы висцерального жира по сравнению с таковым в группе плацебо, хотя в этом исследовании было отмечено снижение ИР. Оба исследования имели маленькую продолжительность, что не позволило оценить полноту влияния ТЗТ на объем висцерального жира.

Таким образом, влияние тестостерона на объем висцеральной жировой ткани все же требует дальнейшего изучения.

Эректильная функция и либидо

Эректильная дисфункция и снижение либидо являются наиболее частыми симптомами у мужчин с андрогенным дефицитом. Метаанализ 41 РКИ c применением препаратов тестостерона для лечения мужчин с гипогонадизмом (с участием 1930 мужчин) показал достоверное улучшение эректильной функции (величина эффекта 0,82; 95% ДИ 0,47–1,17; p<0,0001) [25]. Лечение тестостероном также приводило к значительному улучшению либидо, оргазма, ночной эрекции, частоты половых сношений, общего сексуального удовлетворения у мужчин. Шесть РКИ из данного метаанализа включали пациентов с СД 2 типа, у которых эффект от лечения тестостероном на эректильную функцию был ослаблен по сравнению с таковым у мужчин без СД. Однако последующий метаанализ 6 РКИ лечения тестостероном у 587 мужчин с СД 2 типа достоверно подтвердил улучшение как либидо (величина эффекта 0,314; 95% ДИ 0,082–0,546), так и эректильной функции (величина эффекта 0,203; 95% ДИ 0,007–0,399) [26]. Кроме того, в вышеупомянутом метаанализе [25] ряд исследований показал улучшение эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы на фоне терапии тестостероном. Имеющиеся данные демонстрируют, что лечение тестостероном мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом улучшает сексуальную функцию, хотя эффект может быть менее выражен по сравнению с мужчинами без СД. Вероятнее всего, это связано с вкладом нейрососудистых осложнений СД в развитие эректильной дисфункции.

Следует отметить, что проведенные на сегодняшний день исследования сильно разнятся как по базальному, так и по достигнутому на фоне терапии уровню тестостерона, формам введения и дозам используемых препаратов, а также по методикам оценки эректильной функции.

Влияние на другие неспецифические симптомы

Как известно, андрогенный дефицит может сопровождаться множеством неспецифических симптомов (перепады настроения, повышенная утомляемость и раздражительность, нарушения сна, потеря жизненной энергии, снижение когнитивных способностей, мышечной силы), которые также могут быть связаны с декомпенсацией СД или другими сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с возрастом.

По данным P.J. Snyder et al., лечение трансдермальным тестостероном в течение 1 года 790 пожилых мужчин в возрасте старше 65 лет с гипогонадизмом, треть из которых имела СД 2 типа, улучшало настроение и снижало выраженность симптомов депрессии, но не продемонстрировало уменьшения чувства усталости и не повышало жизненные силы пациентов [27]. Метаанализ 7 РКИ с участием 833 мужчин с СД 2 типа и/или МС не выявил изменений в симптомах, измеряемых по шкале симптомов старения у мужчин при лечении тестостероном [28]. Вероятно, имеющиеся у таких пациентов клинические симптомы обусловлены преимущественно сопутствующей патологией, а не андрогенным дефицитом.

Побочные эффекты терапии тестостероном

Наиболее частым нежелательным эффектом является увеличение гематокрита, особенно у мужчин пожилого возраста, что диктует необходимость контроля общего анализа крови на фоне терапии тестостероном. И хотя, по данным обсервационных исследований, уровень эндогенного тестостерона не связан с риском развития рака предстательной железы, до начала терапии тестостероном требуется предварительная оценка наличия рака предстательной железы у всех мужчин в возрасте ≥40 лет (определение простатспецифического антигена крови, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование) [29].

Что касается сердечно-сосудистых событий, то исследователи уже давно предположили положительные эффекты тестостерона: фармакологические дозы препарата, как было установлено, вызывают вазодилатацию коронарной артерии во время коронарной ангиографии или нагрузочного тестирования и были связаны со снижением частоты развития стенокардии у пожилых мужчин [1, 30]. В литературе также представлены данные о способности тестостерона усиливать агрегацию тромбоцитов, снижать уровень фибриногена, липопротеина А, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, что может играть существенную роль в развитии атеросклероза [31]. Но вопрос сердечно-сосудистой безопасности долгосрочной терапии тестостероном вплоть до сегодняшнего дня остается спорным.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) провело обширный обзор, изучающий потенциальную сердечно-сосудистую опасность лечения тестостероном, и пришло к выводу, что существующие в настоящее время исследования имеют «существенные ограничения, которые ослабляют их доказательную ценность для подтверждения причинно-следственной связи между лечением тестостероном и сердечно-сосудистыми исходами» [32]. Такому выводу послужили
4 публикации [33–36]. Но ни одно из упомянутых 4 исследований, приведенных в качестве подтверждающих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне ТЗТ, не предоставило убедительных доказательств повышенного риска. Публикации подверглись значительной критике ввиду наличия множества методологических и статистических неточностей. Например, в одном из указанных исследований — ретроспективном анализе R. Vigen et al. были изучены данные более 8 тыс. мужчин с гипогонадизмом, из которых 1223 получали ТЗТ [33].
Однако большинство включенных в группу пациентов (n=1132), получавших тестостерон, уже имели в анамнезе сердечно-сосудистые события, что повышало риск повторных эпизодов до 70% вне зависимости от назначения ТЗТ. Также исследователями не было предоставлено данных, подтверждающих у пациентов гипогонадизм, информации о соблюдении режима терапии. Кроме того, в анализ по ошибке были включены 104 женщины [33, 37].

Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что убедительные доказательства повышенного риска ССЗ при лечении тестостероном отсутствуют [38]. И к настоящему времени накоплены данные о конечных исходах на фоне терапии тестостероном, а именно о снижении общей и сердечно-сосудистой смертности и МАСЕ (Major Adverse Cardiovascular Events — основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) в обсервационных исследованиях. Так, с 1996 по 2011 г. были изучены данные 4736 мужчин с изначально низкой концентрацией тестостерона, которые получали ТЗТ. Период наблюдения составил 3 года. В качестве первичной конечной точки оценивали MACE (совокупность смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта). Коэффициенты риска рассчитывались по регрессии Кокса для групп со стойко низким, нормальным и высоким уровнем тестостерона. У пациентов, достигших нормальной концентрации тестостерона (212–742 нг/дл), отмечено снижение риска MACE (0,74; 95% ДИ 0,56–0,98, p=0,04) по сравнению с группой со стойко низким уровнем тестостерона. Риск снижался преимущественно за счет снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Коэффициент риска для нефатального ИМ и инсульта составил 0,73 (95% ДИ 0,40–1,34), p=0,32, и 1,11 (95% ДИ 0,54–2,28), p=0,78 соответственно. В группе с высоким уровнем тестостерона отмечалась тенденция к более высокому риску развития инсульта, риски MACE и ИМ значимо не отличались от таковых в группе с нормальным уровнем тестостерона [39].

По данным F. Saad et al., 141 человек c СД 2 типа и гипогонадизмом получал тестостерона ундеканоат в среднем в течение 7 лет, 170 мужчин составили группу контроля. Исследование продемонстрировало, что долгосрочная ТЗТ у мужчин с гипогонадизмом и СД 2 типа улучшила показатели углеводного обмена и снизила MACE по сравнению с таковыми в группе контроля. Уровень HbA1c постепенно снижался с 9,0±1,2 до 5,9±0,3%. В группе контроля уровень HbA1c увеличился с 7,8±0,7 до 10,6±1,7% (p<0,0001). На ТЗТ уровень инсулина крови натощак снизился с 29,6±4,1 до 13,5±5 мкЕд/мл (p<0,0001) в течение первых 6 лет, индекс HOMA-IR — с 10,2±2,1 до 3,3±1,2 через 10 лет (p<0,0001). В группе контроля уровень инсулина крови натощак увеличился с 26,1±2,7 до 36,7±2 мкЕд/мл (p<0,0001), HOMA-IR — с 7,5±1,3 до 17,1±6,3 (p<0,0001). Стоит отметить, что в данном исследовании инъекции тестостерона осуществлялись в кабинете врача, ни один из пациентов не выбыл из исследования, всеми соблюдался режим терапии. В группе ТЗТ умерли 8 пациентов (5,7%). В контрольной группе произошло 47 ИМ (27,6%), 37 инсультов (21,8%) и 41 смерть (24,1%) [40].

C.J.D. Wallis et al. проанализировали данные 10 311 мужчин, получавших ТЗТ, и 28 029 мужчин контрольной группы за 5 лет. Авторы показали, что пациенты, получавшие ТЗТ, имели более низкую смертность, чем в контрольной группе (отношение рисков (ОР) 0,88, 95% ДИ 0,84–0,93). Пациенты с самым низким уровнем тестостерона имели повышенный риск смерти (ОР 1,11, 95% ДИ 1,03–1,20) и сердечно-сосудистых событий (ОР 1,26, 95% ДИ 1,09–1,46) по сравнению с таковым в группе контроля. Напротив, у лиц с наиболее высоким уровнем тестостерона риск смерти (ОР 0,67, 95% ДИ 0,62–0,73) и сердечно-сосудистых событий (ОР 0,84, 95% ДИ 0,72–0) снижался. Таким образом, длительное воздействие ТЗТ было связано со снижением риска смерти и сердечно-сосудистых событий, в то время как короткая продолжительность ТЗТ увеличивала риск смерти и сердечно-сосудистых событий. При этом авторы подтверждают, что ввиду ограниченности данных наблюдений и возможной ошибки отбора эти результаты требуют подтверждения в РКИ [41].

В обзоре 2018 г. был проведен обширный ретроспективный анализ 25 клинических исследований (12 РКИ и 13 не-РКИ с общим количеством 729 927 участников) среди мужчин с гипогонадизмом и СД 2 типа и/или МС, получающих ТЗТ. Снижение риска развития ИМ наблюдалось в 2 РКИ, остальные продемонстрировали отсутствие влияния на сердечно-сосудистые события. В 7 не-РКИ наблюдали снижение смертности от всех причин и/или серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе ТЗТ по сравнению со смертностью в группе плацебо [42].

Представляет интерес ретроспективный анализ R. Sharma et al. Пациенты (83 010 мужчин) с подтвержденным андрогенным дефицитом были разделены на 3 группы: 1-я достигла нормализации уровня тестостерона на фоне ТЗТ, 2-я не достигла нормального уровня тестостерона крови, 3-я не получала ТЗТ. Смертность от всех причин (ОР 0,44, 95% ДИ 0,42–0,46), риск ИМ (ОР 0,76, 95% ДИ 0,63–0,93) и инсульта (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,96) были значительно ниже в 1-й группе по сравнению с 3-й. Точно так же смертность от всех причин (ОР 0,53, 95% ДИ 0,50–0,55), риск ИМ (ОР 0,82, 95% ДИ 0,71–0,95) и инсульта (ОР 0,70, 95% ДИ 0,51–0,96) были значительно ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й. Разницы в риске ИМ или инсульта между 2-й и 3-й группами не наблюдалось. Представленные данные продемонстрировали, что нормализация уровня тестостерона связана со значительным снижением общей смертности, риска ИМ и инсульта [43].

В 2019 г. опубликованы данные O.A. Oni et al., демонстрирующие частоту повторного ИМ и смертность от всех причин на фоне ТЗТ и без ТЗТ у мужчин с гипогонадизмом. Было обследовано 1470 мужчин: в 1-й группе тестостерон достиг нормального уровня (n=755), во 2-й группе уровень тестостерона не нормализовался (n=542), 3-я группа не получала ТЗТ (n=173). Смертность от всех причин была ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й (ОР 0,76, 95% ДИ 0,64–0,90, p=0,002) и с 3-й (ОР 0,76, 95% ДИ 0,60–0,98, p=0,031). Значительной разницы в риске смерти между 2-й и 3-й группами не было (ОР 0,97, 95% ДИ 0,76–1,24, p=0,81). Достоверных различий в риске повторного ИМ между группами не выявлено [44].

В отсутствие крупных проспективных плацебо-контролируемых РКИ продолжительностью в несколько лет невозможно дать окончательные комментарии относительно абсолютной безопасности или риска ТЗТ в отношении исходов ССЗ.

Тем не менее обзор литературы ясно показывает тесную взаимосвязь между физиологическими уровнями сывороточного тестостерона, достигнутыми при помощи ТЗТ, и снижением риска сердечно-сосудистых событий.

Влияние противодиабетической терапии на уровень тестостерона

Как известно, в основе лечения СД 2 типа лежит коррекция образа жизни, направленная на нормализацию массы тела. В проспективных исследованиях среди мужчин с ожирением потеря веса на 10% увеличила уровень общего тестостерона в среднем на 3 нмоль/л, тогда как более выраженная потеря веса (до 30% после бариатрической хирургии) повысила уровень тестостерона более чем на 10 нмоль/л. Сообщалось, что даже незначительная (5 кг) потеря веса у мужчин с избыточной массой тела значительно увеличивает концентрацию циркулирующего тестостерона [1]. В недавнем РКИ по лечению тестостероном в сочетании с жесткой программой по снижению веса у мужчин среднего и пожилого возраста наблюдалось увеличение концентрации сывороточного тестостерона у мужчин, получавших плацебо, на 2,9 нмоль/л, на фоне потери массы тела в среднем на 11% [45]. Однако зачастую такое повышение уровня тестостерона является недостаточным для достижения эугонадного состояния и требует назначения ТЗТ.

Появляются данные и о влиянии противодиабетической терапии на уровень тестостерона в крови. В многоцентровом 12-недельном обсервационном исследовании 176 мужчин с ожирением и плохо контролируемым СД 2 типа назначение эксенатида и метформина привело к значительному повышению уровня тестостерона по сравнению с таковым на фоне приема глимепирида и метформина, несмотря на сопоставимые улучшения гликемического контроля [46]. Данные о влиянии сульфонилмочевины и метформина на уровни тестостерона у мужчин с СД 2 типа противоречивы, тогда как лечение пиоглитазоном продемонстрировало снижение уровня тестостерона у мужчин с СД 2 типа [1].

Заключение

Согласно имеющимся данным убедительно доказано развитие андрогенного дефицита на фоне СД 2 типа, распространенность гипогонадизма при этом может превышать 50%. И на сегодняшний день неоспорима необходимость назначения ТЗТ у пациентов с наличием клинических симптомов (преимущественно снижение либидо и эректильная дисфукция) и лабораторно подтвержденным гипогонадизмом. Некоторые зарубежные и отечественные клинические рекомендации отражают схожий подход при функциональном гипогонадизме (как при СД 2 типа и ожирении) — предварительно достичь целевого гликемического контроля, провести коррекцию сопутствующей патологии и при сохранении гипогонадизма следующим шагом назначить терапию тестостероном. В случае невозможности добиться целевых параметров терапия тестостероном также может быть рассмотрена при отсутствии противопоказаний и полной информированности пациента о преимуществах и рисках терапии [6, 47]. Но данный подход неоднозначен. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов совместно с Американским колледжем эндокринологии 2016 г. по лечению пациентов с ожирением мужчинам с гипогонадизмом и ожирением следует сразу же рассмотреть возможность лечения тестостероном в дополнение к изменению образа жизни [48]. Европейская и Американская урологические ассоциации также предлагают незамедлительную инициацию ТЗТ у пациентов с подтвержденным андрогенным дефицитом (при отсутствии противопоказаний) [49].

Но вопрос ТЗТ у мужчин с декомпенсацией углеводного обмена (в дебюте заболевания или на фоне плохо контролируемого СД) требует дальнейшего изучения. Текущие РКИ не являются окончательными, в частности из-за небольшой выборки, короткой продолжительности и включения мужчин с преимущественно хорошим исходным гликемическим контролем.

Таким образом, необходимость скрининга и лечения гипогонадизма у мужчин с CД 2 типа признана медицинскими сообществами всего мира. На необходимость обследования пациента на предмет гипогонадизма указано и в клинических рекомендациях Минздрава России «СД 2 типа у взрослых» 2019 г. [50]. И на сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что назначение тестостерона абсолютно показано при сохраняющемся гипогонадизме, несмотря на достижение целевых показателей гликемии.

Сведения об авторах:

Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Скуридина Дарья Викторовна — ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6899-4457.

Контактная информация: Скуридина Дарья Викторовна, e-mail: shurpesha@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.08.2020, поступила после рецензирования 03.09.2020, принята в печать 19.09.2020.

About the authors:

Tat’yana Yu. Demidova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Dar’ya V. Skuridina — assistant of the Department of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6899-4457.

Contact information: Dar’ya V. Skuridina, e-mail: shurpesha@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.08.2020, revised 03.09.2020, accepted 19.09.2020.