Розувастатин как доступное средство для эффективной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний | Колмакова Т.Е., Алексеева И.А., Ежов М.В.

Актуальность

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По оценкам экспертов ВОЗ, ежегодно от ССЗ умирают 17,5 млн человек, что составляет 31% от всех случаев смерти в мире, 85% этих смертей — следствие сердечного приступа и инсульта [1]. В России уровень смертности от болезней системы кровообращения также высокий. По данным Росстата, в 2018 г. россияне чаще всего умирали от болезней кровообращения, т. е. до 43% случаев составляли так называемые ишемические и цереброваскулярные болезни (в т. ч. инсульт), при этом абсолютные потери превысили 1 млн человек [2].

В основе профилактики ССЗ лежат мероприятия, посредством которых можно воздействовать на факторы риска атеросклероза, такие как низкая физическая активность, ожирение, липидные нарушения, повышенное артериальное давление (АД), курение. Дислипидемия, в частности повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), — основной модифицируемый фактор риска, краеугольный камень возникновения и прогрессирования ССЗ [3, 4]. В случае нарушений липидного обмена изменяются уровень и функция липопротеидов в плазме крови, что при взаимодействии с другими факторами увеличивает риск возникновения и прогрессирования атеросклероза. В последнее время все большее внимание уделяется первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО), выявлению у практически здоровых лиц основных факторов риска атеросклероза, в т. ч. дислипидемии, и оптимизации подходов к их коррекции.

Принципы доказательной медицины и последние международные и российские рекомендации по лечению дислипидемии определяют статины в качестве основной группы лекарственных препаратов, значимо снижающих уровень ХС-ЛНП крови, эффективных для первичной и вторичной профилактики ССЗ и ССО, позволяющих затормозить прогрессирование атеросклероза. Статины являются ингибиторами фермента гидрокси-метилглютарил-КоэнзимА-
редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Терапия статинами позволяет снизить уровень ХС-ЛНП в среднем на 20–60%, триглицеридов (ТГ) — на 8–15%, а также повысить уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) на 5–15% [3–6]. Согласно данным целого ряда мультицентровых международных исследований длительное (не менее 5 лет) применение статинов снижает частоту летальных исходов от ишемической болезни сердца (ИБС) и осложнений ССЗ на 25–40% [7–9].

Сравнительные исследования гиполипидемической эффективности розувастатина

На фармацевтическом рынке России класс статинов представляют шесть лекарственных препаратов — ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. В связи с разной гиполипидемической эффективностью препаратов этой группы требуется применение разных режимов дозирования для того, чтобы получить схожий терапевтический эффект. Несомненным преимуществом розувастатина является его высокая активность уже в начальной суточной дозе (5 мг/сут), активность возрастает с увеличением дозы до максимальной безопасной (40 мг/сут). Розувастатин в дозировках от 5 до 40 мг/сут снижает содержание ХС-ЛНП на 38–55%, показывая значительно бóльшую эффективность по сравнению с эквивалентными дозами других статинов [3–11]. Выраженный гиполипидемический эффект розувастатина обусловлен очень продолжительным периодом полувыведения (19 ч), что позволяет препарату в течение большего периода времени блокировать активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Еще одно принципиальное отличие розувастатина — способность влиять на содержание ХС-ЛВП путем активизации синтеза аполипопротеина А на 5–15%, в зависимости от дозы [12]. Данные более десяти контролируемых исследований, проведенных в рамках единой программы GALAXY [13, 14] с целью оценки эффективности розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и различной степенью сердечно-сосудистого риска, свидетельствуют о более высокой гиполипидемической эффективности розувастатина по сравнению с другими препаратами данной группы. Так, исследования ARIANE, ARIES, DISCOVERY Alpha [15–17] продемонстрировали более высокую гиполипидемическую активность розувастатина по сравнению с аторвастатином, а исследование SOLAR — по сравнению с симвастатином [18]. Исследования STELLAR, MERCURY-I и MERCURY-II, оценивавшие эффективность различных доз (10–80 мг) также и других препаратов этой группы (аторвастатина, симвастатина, правастатина), выявили более высокую эффективность розувастатина [19–21]. Анализ данных 37 рандомизированных исследований, объединенных в базе VOYAGER (An indiVidual patient data meta-analysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin; 32 258 пациентов), сравнивавших липидснижающие эффекты статинов, показал несомненное преимущество розувастатина перед аторвастатином и симвастатином в снижении ХС-ЛНП до целевых значений у значительной когорты пациентов высокого риска, а также его преимущество при парных сравнениях различных дозировок (10, 20, 40 мг) этих трех препаратов [22, 23].

Эффективность розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий

Последние рекомендации по применению статинов для профилактики первичных ССЗ основаны на результатах обзоров и метаанализов. В апреле 2019 г. был представлен метаанализ (n=94 283) систематических обзоров данных индивидуальных открытых двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных до 1 января 2018 г., в которых сравнивали статины с плацебо, а также статины попарно между собой, с целью определения наиболее эффективного и безопасного из них для первичной профилактики ССЗ. По результатам метаанализа класс статинов показал статистически значимое снижение риска нефатального инфаркта миокарда (ИМ) (отношение риска (ОР) 0,62; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,72), смертности от ССЗ (ОР 0,80; ДИ 0,71–0,91), смертности от всех причин (ОР 0,89; ДИ 0,85–0,93), нефатального инсульта (ОР 0,83; ДИ 0,75–0,92), нестабильной стенокардии (ОР 0,75; ДИ 0,63–0,91) и сложных ССО (ОР 0,74; ДИ 0,67–0,81). Вместе с тем применение статинов значимо увеличивало относительные и абсолютные риски возникновения миопатии, почечной и печеночной дисфункции. Попарный анализ статинов различных поколений показал, что розувастатин наиболее эффективен в снижении риска развития ССЗ, а по частоте развития нежелательных побочных эффектов сопоставим с аторвастатином, имевшим лучший профиль безопасности [24].

В сравнительном ретроспективном исследовании, включившем более 48 000 пациентов с инициированной терапией статинами, а также в исследовании, оценивающем применение розувастатина в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых событий (ССС) более чем у 100 000 пациентов, было отмечено преимущество розувастатина в первичной профилактике ССС, кроме этого, выявлены более низкие показатели смертности от всех причин на фоне терапии розувастатином по сравнению со статинами предшествующих поколений (симвастатин, аторвастатин) [25, 26].

Наиболее ярко продемонстрировано преимущество розувастатина в первичной профилактике ССС в крупномасштабном исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), по данным которого, розувастатин в дозе 20 мг, применяемый в течение двух лет, оказался без­опасным и весьма эффективным в первичной профилактике ССС у пациентов без ИБС или сахарного диабета (СД), с базовым уровнем ХС-ЛНП менее 130 мг/дл и уровнем C-реактивного белка (СРБ), равным или превышающим 2 мг/л. В число участников JUPITER вошли 6801 женщина в возрасте ≥60 лет и 11 001 мужчина в возрасте ≥50 лет. В целом было показано, что снижающий эффект розувастатина относительно уровня СРБ значительно коррелирует с его снижающим эффектом относительно уровня ХС-ЛНП. Индуцированное розувастатином снижение ХС-ЛНП и СРБ снизило риск развития серьезных ССС, таких как ИМ, инсульт, повторные реваскуляризации, госпитализации и сердечно-сосудистая смерть, примерно на 50%, а также риск смертности от всех причин на 20% [27, 28]. Кроме того, было установлено, что первичная профилактика розувастатином обусловливала значимое уменьшение числа ССС как у мужчин, так и у женщин. В дальнейшем это нашло подтверждение в метаанализе, объединившем исследования роли статинов в первичной профилактике ССЗ у женщин (n=13 154) и показавшем так же, как и в исследовании JUPITER, значительное (примерно на треть) снижение частоты ССС на фоне приема статинов (ОР 0,63; 95% ДИ 0,49–0,82; p<0,001) [29]. В исследовании JUPITER были продемонстрированы противовоспалительные эффекты розувастатина и доказано, что воспаление принимает активное участие в развитии атеросклероза и его тромботических осложнений [30]. После досрочного завершения исследования ввиду явного преимущества розувастатина в снижении количества и частоты ССО в группе активной терапии были проведены популяционные исследования с целью уточнения количества лиц, имеющих показания к назначению статинов для первичной профилактики ССЗ. Так, исследователи из США, используя данные базы NHANES (Национального исследования состояния здоровья и питания) за 5 лет, выявили в общей сложности 3,9 млн мужчин в возрасте 50 лет и старше и 2,6 млн женщин в возрасте 60 лет и старше, удовлетворяющих критериям включения в исследование JUPITER и имеющих уровень ХС-ЛНП <130 мг/дл, CРБ ≥2 мг/л. Таким образом, было показано, что значительная часть популяции — примерно 6,5 млн человек являются потенциальными кандидатами для терапии статинами [31].

Эффективность терапии розувастатином у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, артериальной гипертонией

Целый ряд исследований был посвящен оценке эффективности розувастатина у пациентов с метаболическим синдромом и СД. Исследование COMETS (Cоmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrom) — первое проспективное рандомизированное исследование по сравнению липидснижающей активности розувастатина и аторвастатина у пациентов с метаболическим синдромом. Сравнивались эквивалентные дозы статинов (10 мг и 20 мг). Уже через 6 нед. розувастатин в стартовой дозе 10 мг превосходил аторвастатин по степени снижения и частоте достижения целевого уровня ХС-ЛНП (41,7% против 35,7%; р<0,001). Такая же динамика сохранилась и при увеличении дозы препаратов до 20 мг через 12 нед. (48,9% против 42,5%; р<0,001). Оба статина сопоставимо снижали уровень ТГ в плазме крови [32]. В 16-недельном исследовании ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare Rosuvastatin [10 &20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 mg] in patiEnts with type II DiAbetes), участниками которого стали 494 пациента с СД 2-го типа и уровнем ТГ более 5,32 ммоль/л, было выявлено, что на терапии розувастатином 10 мг и 20 мг снижение уровня ХС-ЛНП составило 51,3% и 57,4% соответственно и было достоверно выше, чем на фоне приема эквивалентных доз аторвастатина — 39% и 46% соответственно (p<0,001). Таким образом, целевой уровень ХС-ЛНП был достигнут уже на фоне приема начальной дозы розувастатина у большего числа больных СД, кроме того, розувастатин достоверно чаще снижал уровень СРБ [33]. Исследования CORALL и URANUS также подтвердили значительную эффективность розувастатина у пациентов с СД и гиперхолестеринемией [34, 35].

Эффективность розувастатина в снижении риска ССО у больных артериальной гипертонией (АГ) была доказана в исследовании HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3). Его участниками стали 12 705 больных с показателями: систолическое АД 136,6±14,6 мм рт. ст., диастолическое АД 81,6±9,3 мм рт. ст., общий холестерин 5,2±1,0 ммоль/л, ХС-ЛНП 3,2±0,9 ммоль/л, ХС-ЛВП 1,3±0,4 ммоль/л. Наблюдение проводилось в течение 5,6 года. Исследование ставило своей целью определить, можно ли снизить риск развития ССО у пациентов без ССЗ, имеющих средний (умеренный) риск их возникновения, при помощи статинов (розувастатин 10 мг) и препаратов, снижающих АД (комбинация: кандесартан 16 мг и гидро­хлортиазид 12,5 мг). Оценивали эффект от применения статинов и снижающих АД препаратов по отдельности, а также их комбинированное воздействие. Было показано, что и розувастатин отдельно, и комбинация препаратов (розувастатин + кандесартан + гидрохлортиазид) в изучаемой группе достоверно снижали риск ССО [36]. Анализ вклада разных компонентов терапии в снижение риска первичной конечной точки исследования показал, что основной вклад вносит именно розувастатин. Частота первой первичной комбинированной конечной точки — ССС (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и инсульт) была значимо ниже в группе розувастатина (3,7%), чем в группе плацебо (4,8%). Частота второй первичной комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, реваскуляризация, сердечная недостаточность или успешная реанимация по поводу остановки сердца) также была достоверно ниже в группе розувастатина (4,4% против 5,7%) [36].

Профиль безопасности розувастатина

Опыт активного применения розувастатина демонстрирует, что препарат имеет наилучший профиль безопасности среди статинов [7]. В отличие от ловастатина, симвастатина и аторвастатина розувастатин подвергается минимальному метаболизму в печени, он существенно менее липофилен [10], в связи с чем миопатия и рабдомиолиз при назначении розувастатина наблюдаются редко. Частота новых случаев миопатии и рабдомиолиза не превышает 0,1% и 0,01% соответственно [11], а встречаемость прочих нежелательных эффектов розувастатина сопоставима с таковой для других представителей класса статинов [37].

Дженерики

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость розувастатина, подтвержденную в целом ряде международных клинических испытаний, можно рекомендовать его активное применение для снижения уровня ХС-ЛНП у разных групп пациентов. Это позволит добиваться целевых значений липидов на стартовой дозе лечения, снизит частоту побочных эффектов, связанных с применением высоких доз других статинов, а также повысит приверженность лечению. Вместе с тем широкое применение розувастатина ограничивается его высокой стоимостью, и частота достижения целевых уровней ХС-ЛНП даже среди пациентов, получающих лечение статинами, низка [38].

Однако сейчас на фармацевтическом рынке появились более доступные по цене препараты — дженерики. Это воспроизведенные лекарственные препараты, содержащие то же действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат, сопоставимые с ним по показаниям к назначению, фармакологическим свойствам, лекарственной форме, силе действия, способу применения и качеству. При выборе дженериков предпочтение следует отдавать препаратам, произведенным в строгом соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика), для которых доказана терапевтическая эквивалентность оригинальному препарату. Такой подход позволит решить сразу две проблемы: обеспечение пациента эффективным средством для снижения уровня ХС-ЛНП и повышение приверженности пациента длительному лечению за счет доступной стоимости препарата.