Современные возможности применения натрия гиалуроната в слезозаместительной терапии больных с синдромом «сухого глаза» | Бржеский В.В., Попов В.Ю.

Современные возможности применения натрия гиалуроната в слезозаместительной терапии больных с синдромом «сухого глаза»

    На протяжении уже многих лет не теряет актуальности проблема синдрома «сухого глаза» (ССГ). Согласно сведениям, представленным Международной рабочей группой по исследованию ССГ (DEWS-II), в последние годы появились новые данные о деталях патогенеза ксеротического процесса, развивающегося в тканях глазной поверхности, послужившие стимулом к дальнейшему совершенствованию лечебно-диагностических мероприятий, осуществляемых таким больным [1, 2]. В частности, известно, что основными элементами патогенеза ксероза роговицы и конъюнктивы служат дефицит влаги в конъюнктивальной полости, нарушение гомеостаза (состава и стабильности) слезной пленки, а также воспалительный процесс, развивающийся в тканях глазной поверхности [1]. Безусловно, связующими звеньями этих патогенетических факторов (рис. 1) служат прочие патологические процессы (гиперосмолярность слезной пленки, оксидативный стресс, дисфункция мейбомиевых желез и др.), также закономерно требующие соответствующих корригирующих мероприятий [1, 3–5].

    Лечение пациентов с ССГ 

    На сегодняшний день достигнут достаточно существенный прогресс и в лечении больных с ССГ. Активно используются консервативные методы лечения, базирующиеся сегодня на слезозаместительной терапии, которую дополняют инстилляциями аутосыворотки больного, системным и местным введением стимуляторов продукции слезы, муцинов и липидов, закапыванием противовоспалительных, иммунокорригирующих, метаболических и других препаратов [3–5]. В случае отсутствия эффекта от перечисленных мероприятий подключают обтурацию слезоотводящих путей и, наконец, хирургические вмешательства (рис. 2 [4]), 
направленные как на удержание (или создание дополнительного объема) влаги в конъюнктивальной полости (пересадка слюнных желез, имплантация так называемых дакриорезервуаров; блокирование слезоотводящих путей и др.), так и на ограничение площади глазной щели (различные варианты тарзорафии и др.) [3, 5]. Не теряют также значимости и хирургические методы, призванные купировать осложнения ксеротического процесса и их исходы: биологическое покрытие роговицы, кератопротезирование и многое другое [4, 6, 7].

    Тем не менее, как показывает практика, весь арсенал методов лечения больных с ССГ на протяжении многих лет базируется на слезозаместительной терапии, направленной на восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости и повышение стабильности слезной пленки [3, 4, 8].
    Фармакологический эффект этих препаратов обусловлен их замещающим действием, главным образом на муциновый и водянистый компоненты прероговичной слезной пленки. Входящие в их состав гидрофильные полимеры искусственного происхождения (производные метилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др.), а также природные мукополисахариды, дисахарид трегалоза и многие другие смешиваются с остатками нативной слезы и протезируют слезную пленку [3, 4, 8].
    В настоящее время в нашей стране зарегистрированы 45 слезозаменителей, отличающихся вязкостью, осмолярностью, показателем кислотности и вариантами компонентного состава, которые подразделяют на 3 группы: низкой вязкости, средней и высокой вязкости, а также на группу глазных гелей [3, 8].

    Слезозаменители на основе гиалуроновой кислоты 

    «Искусственную слезу» закапывают в конъюнктивальную полость больного глаза, подобно любым другим глазным каплям, с периодичностью 3–4 р./сут. В дальнейшем частота инстилляций препарата может быть изменена в зависимости от динамики субъективного дискомфорта и объективных проявлений заболевания.
    В последние годы все большее практическое применение получают составы «искусственной слезы», полимерной основой которых является натриевая соль гиалуроновой кислоты (ГК). В частности, сегодня такие препараты составляют 53,3% от числа всех 45 зарегистрированных в России слезозаменителей, 72,7% — от числа 22 их бесконсервантных форм.
    Как известно, ГК представляет собой несульфированный гликозаминогликан (мукополисахарид), входящий в состав соединительной, эпителиальной и нервной тканей человека. Она была обнаружена в 1934 г. Карлом Майером и Джоном Палмером в стекловидном теле бычьего глаза [9]. Выделенная первоначально в качестве кислоты, эта субстанция в физиологических условиях присутствует в виде натриевой соли (гиалуроната натрия) [10].
    Как известно, ГК является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса эпителия роговицы, содержится во многих биологических жидкостях (в слюне, водянистой влаге, стекловидном теле, синовиальной жидкости и др.). Принимает участие в пролиферации и миграции клеток. Молекулы ГК образуют конгломераты за счет наличия гидрофобных и водородных связей [10–14]. Количество повторных дисахаридов в них может достигать 10000 или более, молекулярная масса ~ 4 млн Да (4 МДа), а средняя длина полимерной цепи — 10 мкм [13–15].
    Выбор рассматриваемого биополимера в качестве основы «искусственной слезы» обусловлен прежде всего такими позитивными свойствами ГК, как биосовместимость, вязкоэластичность, гигроскопичность и мукоадгезивность. Так, 1 г ГК способен удерживать до 6 л воды, что превышает соответствующие возможности любого другого натурального или синтетического полимера [11, 13, 14].
    При этом молекулы ГК способны обеспечить устойчивый контакт с муцинами слезной пленки благодаря силам адгезии: эти мукоадгезивные свойства ГК дополнительно способствуют повышению смачиваемости глазной поверхности [13, 14]. В исследованиях G.R. Snibson et al. (1990) с помощью количественной гамма-сцинтиграфии было изучено время контакта с поверхностью глаза различных полимеров-слезозаменителей. Период полувыведения 0,2% раствора ГК составил 321 с, в то время как 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы — 44 с, а 1,4% раствора поливинилового спирта — 39 с [16].
    Однако особого внимания заслуживают вязкоэластические свойства (тиксотропность) ГК: на открытом глазу и при отсутствии сдвиговых сил высокомолекулярная ГК имеет высокую вязкость, обеспечивая хорошую смачиваемость глазной поверхности и стабилизируя прероговичную слезную пленку. Вместе с тем по мере возрастания скорости сдвига вязкость ГК благодаря ее вязкоэластическим свойствам резко снижается (рис. 3 [17]). Это происходит, в частности, на фоне мигательных движений, когда скорость сдвига составляет около 20 000/с [17]. Снижение вязкости ГК при мигании, с одной стороны, способствует равномерному распределению слезной пленки по роговице, а с другой — уменьшает воздействие задних ребер век при мигании на эпителий глазной поверхности [13, 16]. При этом пациенты не наблюдают «затуманивания» зрения, характерного для перемещения по роговице вязких растворов [3, 4, 8, 16]. Это обстоятельство обеспечивает преимущество слезозаменителям на основе ГК по сравнению с глазными гелями карбомера: при сходной вязкости и, соответственно, смачиваемости роговицы на открытом глазу препараты ГК не затуманивают зрение при мигании [8, 16].

    И наконец, ГК активирует процессы репаративной регенерации, уменьшает продукцию и активность провоспалительных медиаторов и матриксных металлопротеиназ и изменяет поведение иммунных клеток. Эти функции проявляются в элиминации свободных радикалов кислорода, ингибировании присоединения иммунного комплекса к полиморфноядерным лейкоцитам, ингибировании миграции и агрегации лейкоцитов и макрофагов [10–14].
    В составе современных слезозаменителей ГК используется в виде водорастворимой натриевой соли, созданной с целью увеличения стабильности молекулы к окислению, снижения риска реакций на биологические примеси, остающиеся при производстве ГК из живых тканей [10]. Натрия гиалуронат имеет меньший молекулярный вес, способствуя повышению проницаемости тканей и биодоступности. Свойства натрия гиалуроната сходны с таковыми у нативной ГК: он также обладает способностью удерживать воду, увеличивая свой молекулярный вес в 1000 раз, проявляет свойства вязкоэластичности в растворе. Отмечена роль натрия гиалуроната в репаративной регенерации в качестве переносчика фактора роста и других структурных белков к месту повреждения [10].
    Использование ГК в качестве основы препаратов «искусственной слезы» получило распространение сравнительно недавно: лишь в 1982 г. F.M. Pollack и M.T. McNiece сообщили об успешном применении 0,1% раствора ГК для лечения больных с язвой роговицы ксеротической этиологии [18]. Они использовали глазные капли — разбавленный раствор высокомолекулярного вискоэластика Healon^® BSS. И только спустя 13 лет появились официнальные средства «искусственной слезы» на основе натрия гиалуроната. Сегодня в России зарегистрированы 24 таких слезозаменителя (табл. 1).

    Перечисленные в таблице препараты на основе гиалуроната натрия содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию эпителия глазной поверхности, служащие либо полимерной основой (чаще), либо дополнительными ингредиентами, придающими данному составу «искусственной слезы» соответствующие свойства [3, 8].

     Клиническая эффективность линейки Визмед

     В последние годы арсенал слезозаменителей на основе ГК расширен слезозаменителями линейки Визмед (табл. 1). Общими характеристиками этих составов являются использование высокоочищенной натриевой соли ГК массой 1,6 МДа, полученной методом бактериальной ферментации, соответствие этих средств составу натуральной слезной жидкости по концентрации электролитов и рН, а также их гипоосмолярность (150 мОсм/л). Последнее свойство линейки Визмед обусловлено необходимостью купировать гиперосмолярный стресс, сопутствующий ксерозу глазной поверхности [3]. 
    Важным обстоятельством также является наличие в составе этих средств цитратного буфера, не вызывающего преципитации соединений кальция на эпителии роговицы [19]. 
И наконец, рассматриваемые составы лишены консервантов (за исключением состава Визмед лайт). Что касается консерванта полигексанид (полигексаметиленгуанидин бигуанид), то не отмечено его возможного отрицательного влияния в используемой в Визмеде лайт концентрации на цитокинетику и митотическую активность клеток эпителия роговицы [20].
    Эффективность и безопасность линейки Визмед доказаны в ряде экспериментальных и клинических исследований.
    В частности, в эксперименте in vitro на культуре клеток эпителия конъюнктивы человека C. Debbasch et al. (2000) изучили цитотоксичность официнальных бесконсервантных средств — 0,18% ГК (Визмед) и 0,3% карбомера 934Р, а также 0,3% гидроксипропилметилцеллюлозы (с консервантом натрия перборатом). По результатам оценки жизнеспособности, пролиферативной активности клеток и биохимических параметров оксидативного стресса отсутствие цитотоксического эффекта на протяжении 24 ч было установлено лишь в отношении слезозаменителя Визмед, в т. ч. и разведенного в пропорции 1:10. В то же время нарушение целостности клеточной мембраны (а в дальнейшем — 
и апоптоз клеток) обнаружено уже через 15 мин воздействия гидроксипропилметилцеллюлозы (с консервантом) и через 24 ч — карбомера 934Р [21].
    Продолжая свои исследования, C. Debbasch et al. (2002) in vitro на той же культуре клеток оценили цитопротекторный эффект различных средств «искусственной слезы»: 0,3% карбомера 934Р с 0,005% бензалкония хлоридом (БХ) и без консерванта, натрия гиалуроната 0,18% без консерванта (Визмед) и с 0,005% БХ, а также «чистого» БХ в концентрациях 0,0005% и 0,005%.
    Авторы установили, что уменьшение размера, развитие дегенеративных изменений клеток и конденсация хроматина наблюдались после воздействия «чистых» растворов БХ, а также 0,3% карбомера 934Р с 0,005% раствором БХ. Вместе с тем натрия гиалуронат с консервантом и без консерванта, а также бесконсервантный карбомер не вызывали подобных изменений. Следует логичный вывод о протекторных свойствах натрия гиалуроната и, частично, карбомера, позволяющих нивелировать токсический эффект БХ [22].
    В дальнейшем в исследованиях in vivo R. Pinheiro et al. (2015) на модели травматической эрозии роговицы у кроликов оценили раздражающее действие и фармакологическую эффективность состава Визмед мульти (группа 1) в сравнении со слезозаменителями, содержащими кармеллозу натрия и глицерол (группа 2); минеральные масла, глицерол, тилоксапол, полоксамер 188, трис гидрохлорид, трометамин, катионное соединение цеталкония хлорид (группа 3) и с 0,01% раствором БХ (группа 4). Полная эпителизация роговицы авторами отмечена уже к 2-му дню эксперимента на фоне инстилляций Визмеда мульти в группах 1 и 2, в то время как закапывание средства в группе 3 не ускоряло репаративные процессы на протяжении всех 3 дней наблюдения, а закапывание 0,01% БХ в группе 4 даже замедляло их. Наиболее эффективным в лечении экспериментальной эрозии роговицы у кроликов оказался Визмед мульти, поскольку у животных в группе 2 все же был отмечен рецидив эрозии на 3-й день эксперимента [23].
    Высокая эффективность глазных капель линейки Визмед в слезозаместительной терапии больных с ССГ различной этиологии была установлена и по результатам клинических испытаний, а также последующих многочисленных клинических исследований.
    В частности, по результатам III фазы рандомизированного контролируемого открытого исследования эффективности слезозаменителя Визмед, проведенного A. Rapisarda et al. в 1994 г. на 120 больных с ССГ средней степени тяжести, установлено, что на фоне 6-кратных инстилляций этого раствора в течение 2 мес. происходят заметное снижение выраженности субъективных и объективных клинических признаков ССГ, уменьшение площади и интенсивности прокрашивания глазной поверхности витальными красителями. Одновременно также отмечено достоверное повышение стабильности слезной пленки и величины общей слезопродукции по Ширмеру [24]. При этом динамика рассмотренных параметров на фоне инстилляций Визмеда оказалась достоверно более значимой, чем у больных, получавших с той же периодичностью 0,3% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы [24].
    В частности, F. Brignole et al. (2005) сравнивали эффект 0,18% ГК (Визмед) и 1% карбоксиметилцеллюлозы в лечении больных с ССГ, осложненным поверхностным кератитом. В ходе 2-месячного наблюдения за 22 такими больными купированы клинические признаки кератита, объективные проявления ксероза глазной поверхности, а также специфичный для ксероза глазной поверхности дискомфорт. Одновременно обнаружены повышение экспрессии потенциально протективных маркеров MUC5AC, CD63, с одной стороны, и снижение экспрессии HLA DR-позитивных клеток и CD44, характеризующих выра-
женность дегенеративно-воспалительного процесса и апоптоза — с другой. При этом в группе пациентов, получавших инстилляции Визмеда, как по клиническим, так и по биохимическим параметрам эффект наступал достоверно быстрее и был заметно более выраженным, чем у больных на фоне закапывания карбоксиметилцеллюлозы [25].
    В исследовании M.E. Johnson et al. (2008), посвященном сравнительному анализу клинической эффективности слезозаменителя Визмед и 0,3% раствора карбомера 934 в лечении больных с ССГ средней степени тяжести, установлено относительно более заметное влияние Визмеда на выраженность дегенеративных изменений глазной поверхности при прочих равных показателях эффективности. При этом кратковременное «затуманивание» зрения, свойственное 
многим гелевым препаратам «искусственной слезы», отмечено у 48% больных, получавших карбомер 934, и только у 6% — Визмед [26]. Следует также отметить, что требуемая для компенсации субъективных симптомов ССГ частота закапывания гелевого раствора и Визмеда оказалась одинаковой, что, по-видимому, связано с тиксотропными свойствами высокомолекулярной ГК в составе Визмеда.
    Позитивный клинический опыт применения средств линейки Визмед, безусловно, накоплен и в нашей стране, однако в большинстве своем он не представлен в соответствующих публикациях.

    Заключение

    Как показывает клиническая практика, Визмед гель целесообразно рекомендовать при тяжелых формах ССГ, Визмед и Визмед мульти — при среднетяжелых, а Визмед лайт — 
при легких формах. Эти рекомендации базируются на полученных нами ранее данных о лучшем соотношении эффективности и переносимости у пациентов с легкой формой ССГ препаратов «искусственной слезы» низкой вязкости, у больных с ССГ средней степени тяжести — высоковязких препаратов, у пациентов с тяжелыми формами ксероза — глазных гелей [27]. Однако это правило нередко не соблюдается по причине особенностей индивидуальной переносимости препаратов «искусственной слезы» конкретными больными, что следует учитывать при назначении и последующей коррекции проводимой им слезозамещающей терапии.
    Таким образом, адекватный подбор средства для коррекции нарушения слезопродукции и снятия симптомов ксероза сразу после выявления ССГ для конкретного пациента с учетом стадии и особенностей течения данного синдрома позволяет использовать весь спектр свойств натрия гиалуроната, являющегося основой слезозаменителей, и достичь максимального терапевтического эффекта.

Сведения об авторах: Бржеский Владимир Всеволодович — 
д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии; Попов Владимир Юрьевич — ассистент кафедры офтальмологии. ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России. 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Контактная информация: Бржеский Владимир Всеволодович, e-mail: vvbrzh@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.10.2018. 
About the authors: Vladimir V. Brzheskiy — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, MD, Senior Doctorate in Medical Sciences; Vladimir Yu. Popov — Assistant of the Department of Ophthalmology. St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation. Contact information: Vladimir V. Brzheskii, e-mail: vvbrzh@yandex.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.10.2018.

Поделитесь статьей в социальных сетях