К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов | Вавилова А.А., Кочергин Г.А.

Статья посвящена вопросу вестибулотоксического действия антибиотиков-аминогликозидов

    Введение

    Со времени начала применения стрептомицина в 40-х годах ХХ в., а затем других антибиотиков аминогликозидного ряда (канамицина, неомицина и более поздних ‒ гентамицина, тобрамицина, нетилмицина, сизомицина, амикацина) получено большое количество данных, подтверждающих ототоксическое действие этих препаратов [1‒4]. (Под ототоксическим действием понимается токсическое действие на внутреннее ухо, а также на вестибулокохлеарный (VIII черепной) нерв [5].) Считается, что ототоксичность аминогликозидов обусловлена повышенной концентрацией препарата в жидкостях внутреннего уха и продолжительным сроком его выведения.
    В различных исследованиях было показано, что все антибиотики-аминогликозиды в той или иной степени обладают как вестибуло-, так и кохлеотоксичностью. При этом использование стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще вызывает вестибулярные расстройства, а неомицин, канамицин и амикацин в большей степени влияют на слух [6, 7]. 
    По данным клинических наблюдений, ототоксический эффект развивается не у всех пациентов. Было показано, что на развитие ототоксичности влияют следующие факторы. 
    1. Доза и длительность назначения препарата. Сообщается, что наиболее часто ототоксический эффект, в частности, гентамицина развивается после двухнедельного или более длительного курса лечения [8]. 
    2. Заболевания почек, при которых нарушена их выделительная функция, в результате чего замедляется элиминация лекарственного вещества из организма (выделительная функция может быть нарушена также в результате непосредственного нефротоксического действия антибиотика-аминогликозида). 
    3. Одновременное назначение аминогликозида и петлевых диуретиков (фуросемида и др.), которые ускоряют проникновение препарата-аминогликозида в эндолимфу [9], а также одновременное назначение аминогликозида и другого ототоксического препарата (метронидазола, ванкомицина из группы антибиотиков-гликопептидов и др.) [8].
    4. Ранний детский и пожилой возраст. Считаются более подверженными развитию, в частности, вестибулотоксического действия пожилые лица, что предположительно связано с развивающимися с возрастом дегенеративными изменениями в вестибулярной системе [8]. 
    5. Наследственная предрасположенность. Показано, что в механизме развития ототоксичности имеет значение нарушение аминогликозидами синтеза митохондриального белка в волосковых клетках внутреннего уха [10, 11]. В ряде генетических исследований выявлена предрасположенность к проявлению этого механизма у людей с мутацией A1555G и C1494T позиции 12S РНК, кодирующей синтез митохондриальных ферментов [12, 13].
    Последствие кохлеотоксического действия аминогликозидов достаточно широко освещено в литературе [1, 3, 14]. Оно проявляется в различной степени выраженной двусторонней сенсоневральной тугоухостью, впоследствии приобретающей стойкий характер. В настоящем сообщении мы намерены более подробно остановиться на рассмотрении вопроса вестибулотоксичности аминогликозидов. 
    Уже в ранних публикациях, посвященных применению первого аминогликозида ‒ стрептомицина, сообщается о появлении у пациентов тех или иных вестибулярных нарушений. В исследовании J.R. Bignall et.al. (1951) приводятся данные о вестибулярной дисфункции у 24 из 76 (т. е. почти у трети) больных туберкулезом, получавших лечение стрептомицином в дозах 1‒2 г/сут в течение 12 и более недель [4]. В той же статье авторы, опираясь на работы других исследователей 1950-х годов, информируют, что частота вестибулярных нарушений при лечении стрептомицином в те годы варьировала от 12 до 42%. В настоящее время стрептомицин все реже используется в мировой практике в связи с внедрением менее токсичных аминогликозидов II и III поколений, в частности гентамицина [7]. Например, G. Kahlmeter и J.I. Dahlager (1982), сообщают о развитии вестибулотоксического действия при лечении гентамицином только у 3% пациентов [15].
    Обычно в результате вестибулотоксического эффекта развивается двустороннее симметричное угнетение вестибулярной функции. Считается, что это связано с поражением сенсоэпителиальных волосковых клеток вестибулярной части внутреннего уха. В англоязычной литературе это состояние обозначается как bilateral vestibulopathy (двусторонняя вестибулопатия) [16]. Двусторонняя вестибулопатия характеризуется нарушением равновесия при движении, при этом приступов вращательного головокружения не наблюдается. Также типична в этом случае осциллопсия ‒ ощущение колебания изображения во время движения [17]. Наиболее выражены явления осциллопсии при ходьбе [18], т. е. в условиях легкого колебательного движения головы. Осциллопсия связана с недостаточной стабилизацией изображения на сетчатке глаза во время движений головы вследствие снижения вестибулоокулярного рефлекса. 
    Чаще вестибулотоксический эффект развивается в конце курса лечения аминогликозидами или вскоре после его завершения. Иногда вестибулярные нарушения могут развиваться отсроченно, спустя месяц после прекращения терапии антибиотиком-аминогликозидом, и даже нарастать на протяжении последующих 3-х месяцев [16] . 
    Нарушение равновесия без существенного улучшения может сохраняться от года до 5 лет. Такое состояние, очень тягостное для пациента, вынуждает его существенно менять обычный образ жизни: отказываться от работы среди движущихся предметов (в заводских цехах), в условиях пониженной освещенности, длительно воздерживаться от вождения автомобиля. Пациентам со значительно ослабленной афферентацией от вестибулярных аппаратов особенно тяжело ориентироваться в темное время суток в связи с недостатком информации от зрительного анализатора. Пациенты могут испытывать затруднения и быстро утомляться при необходимости сосредоточиться на выполнении многофункциональных задач, администрировании, т. к. немалая часть их внимания постоянно задействована в контроле над поддержанием равновесия. 
    Диагностика вестибулопатии токсического генеза основана на жалобах (нарушение равновесия при движении, осциллопсия, отсутствие приступов вертиго), анамнезе заболевания (крайне важно указание на применение аминогликозидов), результатах исследования спонтанного нистагма, двусторонней гипорефлексии (по данным вращательных и калорических исследований).
    При исследовании равновесия (например, в позе Ромберга) отчетливо заметно усиление отклонений при закрытых глазах (без участия зрительного анализатора в поддержании равновесия) или в положении стоя на мягкой поверхности (при уменьшении участия со стороны проприорецепции).
    В литературе также имеются сообщения о возможности токсического воздействия аминогликозидов на структуры центрального одела вестибулярного анализатора – уровень вестибулярных ядер и выше. Для обозначения такого нарушения в англоязычной литературе используется специальный термин ‒ «neurotoxicity» («нейротоксичность») [5]. 
    Понятие нейротоксичности используется и в более широком смысле, для обозначения нарушений, вызываемых препаратами в различных отделах нервной системы. Так, A. Bischoff et al. (1977) сообщают о развитии обратимой энцефалопатии у 4-х пациентов, получавших лечение гентамицином [19]. I. Watanabe et al. (1978) обнаружили на аутопсии у больного менингитом, получавшего парентерально и интратекально терапию гентамицином, поражение структур моста и среднего мозга в виде исчезновения аксонов нервных клеток, гибели астро- и олигодендроцитов [20]. В исследованиях выявлено, что наиболее подвержены нейротоксическому действию пациенты с уже имеющимися заболеваниями центральной нервной системы и лица старшего возраста [21].

    Описание клинического случая

    Сохраняется научный интерес к изучению вестибулярных нарушений при лечении аминогликозидами. В отделении оториноларингологическом и ЧЛХ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова был обследован пациент Х., 43 года, с острой вестибулопатией интоксикационного генеза.
    Пациент обратился с жалобами на нарушение равновесия при движении, исчезающее в покое, осциллопсию, утомляемость после повседневных занятий (например, посещения общественного учреждения). Из анамнеза известно, что жалобы возникли 3 нед. назад, постепенно нарастая в течение одного дня, после того, как пациент завершил курс двухнедельного парентерального лечения стрептомицином по поводу инфекционного заболевания в одном из лечебных учреждений Санкт-Петербурга. Заболевание почек, а также отягощенный в отношении тугоухости семейный анамнез у пациента не отмечены. Приступы вращательного головокружения, тошноты, рвоты, снижение слуха, шум в ушах отсутствовали. Пациент начал получать амбулаторное лечение у невролога. За прошедшие с начала заболевания 3 нед. интенсивность вестибулярных нарушений не уменьшилась. По данным компьютерной томографии головного мозга структурных изменений головного мозга не выявлено.
    При традиционном отоневрологическом осмотре спонтанный нистагм на свету при визуальной оценке не определялся. Симптомов поражения черепно-мозговых нервов не обнаружено. При исследовании равновесия отмечалось отклонение в обе стороны при открытых глазах и заметное усиление отклонения при закрытых глазах. Отмечено затруднение фланговой походки в обе стороны при закрытых глазах. При исследовании слуха получены нормальные показатели: шепотная речь правое ухо/левое ухо ‒ 6 м/6 м, латерализации звука в камертональном опыте Вебера не наблюдалось. При отоскопии патологии не выявлено.
    При исследовании с помощью видеоокулографа (производства Interacoustics, Дания) в положении сидя на свету и при устранении фиксации взора (в темноте в светонепроницаемой маске) при всех отведениях взора (прямо, вправо, влево, вверх и вниз) спонтанный нистагм обнаружен не был. Однако в положении лежа на спине (также в темноте в светонепроницаемой маске) зарегистрирован вертикальный, направленный вверх позиционный нистагм, интенсивностью до 7°/сек (в единицах скорости медленного компонента нистагма) (рис. 1). Появление нистагма не сопровождалось возникновением головокружения. В положении лежа на спине при поворотах головы вправо и влево нистагм прекращался. (Выявление вертикально направленного нистагма не позволяло исключить помимо периферического поражения также и центральный характер нарушений, в частности возможное поражение на уровне вестибулярных ядер.) Учитывая небольшой период времени, прошедший после начала заболевания, и наличие признаков продолжающейся вестибулярной дисфункции, от дополнительных тестов было решено воздержаться.

    В результате обследования у пациента диагностирована острая вестибулопатия предположительно токсического генеза. Рекомендована терапия, направленная на улучшение кровообращения во внутреннем ухе, нейропротекторные и антиоксидантные препараты под амбулаторным наблюдением невролога и ЛОР-врача.
    Спустя еще один месяц (т. е. 2 мес. от начала заболевания) пациент был обследован повторно. Он сообщил о значительном улучшении самочувствия и уменьшении неустойчивости при движении. За прошедшее после предыдущего обращения время нарушений слуха по-прежнему не возникло. При осмотре отмечалась незначительная неустойчивость в позе Ромберга при закрытых глазах. Затруднений при выполнении фланговой походки, в т. ч. при закрытых глазах, не было. 
    При выполнении компьютерной видеоокулографии спонтанный нистагм не зарегистрирован, в т. ч. в положении лежа. В связи с уменьшением проявлений вестибулярной дисфункции стало возможным выполнение воздушного битермального теста (воздушной калоризации стимулами 30 °С и 44 °С каждого лабиринта поочередно с помощью калоризатора Vestitherm производства Heinemann Medizintechnik, Германия). В результате были получены симметричные калорические ответы с обеих сторон по типу норморефлексии, свидетельствующие о нормальной реактивности обоих лабиринтов. Интенсивность нистагменных ответов в единицах скорости медленного компонента нистагма   (СМК) в 4-х реакциях составили: 
    СМК правое ухо тепло (ПТ) = 15,4°/сек; СМК левое ухо тепло (ЛТ) = 17,4°/сек;
    СМК левое ухо холод (ЛХ) = 1,1°/сек; СМК правое ухо холод (ПХ) = 1,6°/сек.
    Субъективные ощущения (оценка пациентом степени головокружения): ПТ++, ЛТ++, ЛХ+‒, ПХ–.
    Коэффициент одностороннего ослабления (unilateral weakness, U), или снижение активности одного из лабиринтов – 5%, правый, при N=0÷25%, – этот показатель свидетельствовал об отсутствии асимметрии в реактивности правого и левого лабиринтов. 
    Коэффициент дирекционного преобладания (directional preponderance, DP), или преобладание калорических ответов по направлению = 7%, левый, при N= 0÷30%, также не превышал нормальных значений.
    Индекс фиксационного подавления – степень уменьшения интенсивности всех полученных калорических нистагмов при фиксации взора на зрительной цели в виде загорающейся светодиодной лампочки – не превышал допустимых 50%.

Обсуждение

      Значение данного наблюдения, по нашему мнению, заключается в том, что, во-первых, в приведенном случае имела место картина изолированного вестибулотоксического воздействия антибиотика-аминогликозида, без нарушений со стороны слуха. Это согласуется с данными литературы о преимущественной вестибулотоксичности при лечении стрептомицином. В то же время доктора различных специальностей, помня об ототоксичности стрептомицина, могут подразумевать под этим понятием в первую очередь кохлеотоксичность и не всегда связывать с действием стрептомицина возникшие вестибулярные нарушения. 
    Во-вторых, приведенный случай является примером достаточно благополучного разрешения острой вестибулопатии вследствие интоксикации аминогликозидами, о чем свидетельствуют значительное уменьшение неустойчивости у пациента и нормальные калорические ответы в битермальном тесте. В то же время необходимо помнить, что у части пациентов, подвергшихся вестибулотоксическому воздействию антибиотиков-аминогликозидов, прогноз может оказаться гораздо менее благоприятным.

     Заключение

      Антибиотики-аминогликозиды в связи с их выраженным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов остаются в арсенале лечебных учреждений и используются в практике инфекционистов, урологов, хирургов, нейрохирургов. В частности, они применяются при лечении нозокомиальных инфекций, бактериальных эндокардитов, инфекции почек, послеоперационных гнойных осложнений, сепсиса [22, 23]. Непосредственно стрептомицин используется в комбинации с другими препаратами при лечении туберкулеза и является основным препаратом при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза [24]. В этой связи необходимо еще раз сказать о том, что антибиотики-аминогликозиды следует назначать для использования внутрь только при определенных клинических ситуациях, в которых отсутствует возможность подбора иной терапии, т. к. в случае развития побочных ототоксических эффектов существенно страдает качество жизни пациентов. В результате кохлеотоксического действия развивается разной степени выраженности хроническая сенсоневральная тугоухость; в случае вестибулотоксического действия в течение нескольких лет может сохраняться стойкое нарушение равновесия, мало поддающееся терапевтическому воздействию.

Поделитесь статьей в социальных сетях