Современный взгляд на лечение нарушений мужской фертильной функции | Шевырин А.А.

В статье приведены обзор этиологических факторов и патогенетических механизмов формирования нарушений мужской фертильной функции. Представлен обзор актуальных и перспективных направлений лечения мужской инфертильности.

    Бесплодие — это отсутствие наступления беременности у супруги (половой партнерши) при условии регулярной половой жизни без использования средств и методов контрацепции продолжительностью не менее одного года. Мужское бесплодие — это нарушение мужской репродуктивной функции, которое выражается в количественном или качественном изменении сперматозоидов (ВОЗ, 2010).
    Демографические показатели в России и многих странах мира свидетельствуют об увеличении числа мужчин с нарушенной фертильностью, составляющей в среднем 30–50% от всех причин бесплодия браков [1]. В настоящее время прослеживается отчетливая тенденция к снижению активности сперматогенной функции у мужчин, которая в конце ХХ — начале XXI в. отмечена во всем мире. Это отражает возрастающее воздействие на организм человека вредных экологических, производственных и бытовых факторов [2].
    Мужское бесплодие представляет собой клиническое проявление множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма. Наиболее значимой из них является эндокринная система, а именно баланс половых гормонов у мужчины репродуктивного возраста. Согласно рекомендациям ВОЗ (2000) выделяют 16 основных нозологических форм, которые могут привести к бесплодию, каждая из них насчитывает до нескольких десятков конкретных патогенетических факторов. Значительную долю случаев составляют нарушения качества спермы.
    Необходимо изучение этиологических факторов и патогенетических механизмов формирования мужского бесплодия, а также определение наиболее перспективных способов коррекции нарушений мужской фертильной функции.

    Классификация мужского бесплодия

    В настоящее время существует несколько классификаций мужского бесплодия, в основе которых лежат различные аспекты этого заболевания: этиологические факторы, патогенетические механизмы формирования, топологический уровень поражения, методы лечения [3]. С точки зрения рассматриваемых аспектов литературного обзора наиболее удобной является классификация, которая подразумевает выделение секреторного бесплодия (связанного с нарушением сперматогенеза в результате гормональных нарушений центрального и периферического уровней) и экскреторного бесплодия (сформированного по причине заболеваний, связанных с нарушением выведения эякулята). Помимо этого в отдельные группы выделяют иммунологическую форму бесплодия (в результате ауто- и/или иммунных процессов), сочетанную форму бесплодия (при сочетании нескольких из вышеописанных причин и факторов) и относительную форму бесплодия (при которой не удается выявить конкретную этиопатогенетическую составляющую заболевания) [4].

    Секреторная форма мужского бесплодия

    Секреторное бесплодие вызывается недостаточностью секреторной функции половых желез и обусловлено врожденной или приобретенной патологией. Данная форма мужского бесплодия связана со снижением секреции сперматозоидов в яичках. Причиной этого состояния является, прежде всего, гипогонадизм, при котором в яичках нарушается выработка сперматозоидов и/или мужских половых гормонов. Различают первичный и вторичный гипогонадизм. Первичный гипогонадизм возникает при заболеваниях, травмах и аномалиях самих яичек. Вторичный гипогонадизм связан с нарушением регуляции сперматогенеза центральной нервной системой, которая осуществляется гипоталамо-гипофизарным звеном. Это может происходить под влиянием инфекционных заболеваний, при опухолях и травмах головного мозга. В результате воздействия этиологических факторов снижается выработка гонадотропных гормонов, активирующих функцию половых органов. При секреторной форме мужского бесплодия яички не производят нужного количества сперматозоидов, вследствие чего оплодотворение яйцеклетки становится невозможным. Основную роль в формировании секреторной формы мужского бесплодия играют мужские половые гормоны — андрогены. Андрогены образуются главным образом в яичках (95–98%), меньшая их часть (2–5%) продуцируется в надпочечниках [5].
   

Гормон гипофиза пролактин воздействует вместе с лютеинизирующим гормоном на клетки Лейдига и участвует в процессе сперматогенеза. При повышении его уровня в крови (синдроме гиперпролактинемии) происходит подавление выработки тестостерона и, соответственно, сперматогенеза. Повышение уровня пролактина является одной из причин мужского бесплодия. Данные о распространенности макропролактинемии у пациентов с опухолями гипофиза (пролактиномами) весьма ограниченны, а наличие высокомолекулярных форм пролактина подозревают в основном у пациентов с умеренной гиперпролактинемией [6].
    Другой гормон гипофиза — тиреотропный — в норме является активатором синтеза пролактина. При некоторых заболеваниях щитовидной железы может повышаться уровень пролактина и, как следствие, снижаться уровень общего тестостерона.
    Гормон эстрадиол, который синтезируется в яичках и в жировой ткани, участвует в регуляции синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и в норме также необходим для нормального созревания сперматозоидов. Повышение уровня эстрадиола в крови (гиперэстрогенемия) приводит к снижению синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Гиперэстрогенемия возможна при заболеваних яичек и ожирении.
    Глобулин, связывающий половые гормоны — это белок, который образуется в печени. При некоторых заболеваниях, сопровождающихся поражением печени, может происходить снижение его уровня и, соответственно, уровня общего тестостерона. Происходит это также при сахарном диабете 2-го типа и ожирении. Кроме того, при ожирении наблюдается снижение чувствительности клеток к тестостерону, а также синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе. В жировой ткани содержится фермент ароматаза, за счет которой тестостерон превращается в эстрадиол, и, как следствие, уровень общего тестостерона снижается.
    Частой причиной секреторного мужского бесплодия является варикозное расширение вен яичек — варикоцеле. Отток венозной крови через расширенные вены затруднен, поэтому развиваются застойные явления, нарушается кровоснабжение, и функция яичек постепенно угнетается. Варикоцеле, как правило, бывает односторонним (чаще левосторонним), но со временем изменения затрагивают и второе яичко.
    Гидроцеле, при котором в оболочках яичка скапливается жидкость, сдавливающая яичко, также может стать причиной секреторного мужского бесплодия, поскольку длительное сдавливание яичек жидкостью нарушает кровоснабжение герминогенной ткани. Крипторхизм реже становится причиной мужского бесплодия, однако лечение этого заболевания необходимо проводить до семилетнего возраста, пока сохранена функция яичек, иначе риск развития мужского бесплодия возрастает в несколько раз.
    Эпидемический паротит, вирус которого поражает железистую ткань, в первую очередь поражает слюнные и половые железы. В связи с этим эпидемический орхит при достаточно сильном воспалении и отсутствии лечения может значительно снизить репродуктивную функцию либо стать причиной мужского бесплодия.
    Повреждения сперматогенного эпителия тоже могут вызвать мужское бесплодие (воздействие проникающей радиации в зависимости от дозы проявляется либо тотальным поражением — лучевой болезнью, либо поражением отдельных тканей и органов — сперматогенного эпителия) [7].
    Высокая температура угнетающе действует на процесс сперматогенеза и со временем может привести к необратимым последствиям и мужскому бесплодию. В группу риска попадают люди, работающие в горячих цехах и злоупотребляющие баней и сауной. Сдавливание промежности узким бельем и одеждой, частые удары ведут к дисфункции яичек и к мужскому бесплодию.
    Системные заболевания инфекционного характера (сифилис, туберкулез, брюшной тиф), медикаментозная терапия (длительный прием противоопухолевых, противоэпилептических и антибактериальных препаратов) — еще один фактор мужского бесплодия. Временное мужское бесплодие развивается в результате длительного стресса, дефицита белка в организме, гиповитаминоза и злоупотребления алкоголем и курением.
    Генетические причины мужской инфертильности включают в себя хромосомные аберрации, AZF-делеции, однако на их долю приходится не более 4% случаев мужского бесплодия. 
В последнее время изучается роль в развитии нарушений 
мужской репродукции белков семейства тектинов. Они находятся в мужских половых клетках, участвуют в сперматогенезе и отвечают за подвижность сперматозоидов [8].

    Экскреторная форма мужского бесплодия

    Экскреторное бесплодие обусловлено нарушением транспорта сперматозоидов по семявыносящим путям. Причинами этой формы бесплодия может быть поражение семявыносящих путей или мочеиспускательного канала в результате воспалительных заболеваний, травм, врожденных аномалий. От 2 до 20% случаев мужского бесплодия связывают с инфекциями мужских половых путей [9, 10]. Одним из факторов мультикомпонентного генеза мужской инфертильности являются воспалительные процессы мочеполового тракта, в результате которых нарушается процесс разжижения спермы и повышается ее вязкость [11].
    В соответствии с этим общая категория «инфекции добавочных мужских половых желез» включает в себя уретрит, простатит, орхит, эпидидимит. О клинически значимой бактериоспермии свидетельствует концентрация бактериальных патогенов в эякуляте более 10³ КОЕ/мл. Инфекции урогенитального тракта у мужчин относятся к числу потенциально устранимых причин мужского бесплодия [12]. Исследователи указывают, что у 44% мужчин с бесплодием достоверную причину его возникновения не удается обнаружить [13].
    Недавние исследования показали, что хронический простатит является самым распространенным урологическим заболеванием у мужчин моложе 50 лет и третьим по частоте у мужчин старше 50 лет (после доброкачественной гиперплазии и рака простаты), составляя 8–14% причин амбулаторных визитов к урологу. Одна из распространенных причин нарушения фертильности и развития патоспермии — инфицирование органов половой системы различными микроорганизмами. При этом часто имеет место смешанная инфекция, обусловленная одновременным присутствием в урогенитальном тракте нескольких возбудителей — представителей нормальной микрофлоры [14, 15].
    Возможными механизмами снижения мужской фертильности на фоне простатита считаются следующие: развитие стриктур уретры и эякуляторных нарушений; нарушение секреторной функции простаты; стимуляция продукции антиспермальных антител; влияние патогенных микроорганизмов; повышение продукции активных радикалов кислорода полиморфноядерными лейкоцитами спермы [16, 17].
    Патоспермия при хроническом воспалении предстательной железы связана с изменением биохимического состава ее секрета, наличием в нем бактерий, провоспалительных цитокинов, а также оксидативным стрессом и появлением антиспермальных антител [18–20].
    В результате инфекционно-воспалительного процесса в органах, участвующих в сперматогенезе, могут реализоваться два механизма, приводящие к бесплодию: 1) активация перекисного окисления липидов в процессе воспаления с повреждением мембраны сперматозоидов и 2) непосредственное повреждение ДНК сперматозоидов бактериями [21].
    Обусловленный инфекциями хронический воспалительный процесс предстательной железы у 30–50% пациентов приводит к снижению макрофагального оксида азота в ее тканях, что не только изменяет состав эякулята, но и вызывает повреждение клеточной стенки и ДНК эпителиальных клеток железы. Дефицит оксида азота приводит к ишемии предстательной железы и способствует развитию в ней анаэробной инфекции [22–24].

    Иммунологическая форма мужского бесплодия

    В настоящее время известно, что частота иммунологического бесплодия составляет в различных популяциях от 5 до 15%. Иммунологические нарушения фертильности спермы, процессов оплодотворения и раннего эмбриогенеза связывают с наличием специфических антител к сперматозоидам. Антиспермальные антитела (иммуноглобулины классов А, М и G) могут присутствовать у одного или обоих партнеров в сыворотке крови и различных секретах репродуктивного тракта: эякуляте, цервикальной слизи, внутриматочном содержимом.
    Степень нарушения фертильности при данном варианте бесплодия определяется классом антител, их количеством в секретах, плотностью покрытия ими поверхности сперматозоида и местом локализации на нем. В зависимости от этих параметров влияние антиспермальных антител на репродуктивную функцию реализуется как: нарушение сперматогенеза; снижение подвижности сперматозоидов; отсутствие процесса имплантации эмбриона. Среди антиспермальных антител выделяют спермоиммобилизирующие, спермоагглютинирующие и спермолизирующие. Установлено, что антиспермальные антитела, прикрепленные к хвосту сперматозоида, препятствуют его миграции через цервикальную слизь и не оказывают существенного влияния на оплодотворение. Антитела, фиксированные на головке сперматозоида, не нарушают его подвижность, но подавляют пенетрационную способность [25].
    Существует несколько причин появления антиспермальных антител в организме. На уровне сертолиевых клеток, выстилающих семявыносящие канальцы, формируется эффективный гематотестикулярный барьер, препятствующий взаимодействию сперматозоидов с антигенами и лимфоцитами. Иммунологическая толерантность яичка может быть обусловлена повреждением гематотестикулярного барьера и/или иммуносупрессорной активностью клеток Сертоли. Следует отметить, что фиксация антител на поверхности сперматозоидов не всегда влечет за собой развитие цитотоксического эффекта, т. к. этот процесс требует участия комплемента или макрофагов [26].
    Более редкой причиной бесплодия является иммунологическая несовместимость или гиперчувствительность женщины к компонентам спермы. У 10% бесплодных пар не обнаруживается каких-либо патологий, при этом у них могут быть дети от других браков. При некоторых системных заболеваниях повышается проницаемость гематотестикулярного барьера, отделяющего на микроскопическом уровне кровь от эпителия яичек. Это приводит к формированию собственных антител организма, разрушающих сперматозоиды на самых ранних этапах их развития. Так возникает мужское иммунологическое бесплодие, или, точнее, аутоиммунное [27].

    Сочетанная форма мужского бесплодия

    При сочетанной форме гормональные нарушения разной природы сочетаются с экскреторными расстройствами, вызванными воспалением половых органов. Известно, что физико-химические сдвиги в предстательной железе, возникающие при воспалении, приводят к снижению андрогенной насыщенности организма с одновременным повышением эстрогенной активности яичек. Полиморбидность является одной из особенностей современной клиники урологических болезней, а хронический простатит и возрастной андрогенный дефицит относятся к наиболее распространенным заболеваниям среди мужчин трудоспособного возраста. По данным литературы, частота сочетанного течения хронического простатита с андрогенодефицитом варьирует в пределах 12,3–68,7% [28].
    В последние годы к патогенетическим факторам риска снижения мужской фертильности относят не только инфекционно-воспалительные заболевания мужских половых органов, но и гиперпродукцию активных форм кислорода, которая приводит к повреждению ДНК хромосом и мембраны сперматозоидов, инициирует апоптоз, а следовательно, ведет к снижению концентрации, подвижности сперматозоидов, нарушению оплодотворяющей способности [29].
    При этом выделение какого-то одного фактора в качестве причины нарушения синтеза андрогенов без учета его взаимодействия с другими носит весьма условный характер и требует разработки интегрального подхода к оценке гормонального статуса [30].
    В целом можно говорить о том, что клинико-функциональные взаимоотношения при сочетанном течении хронического простатита и андрогенодефицита требуют дальнейшего анализа с целью совершенствования диагностики и лечения данного состояния [31].
    Этиопатогенез мужской инфертильности — неоднозначный, мультифакторный процесс и во многих случаях вызван неустановленными причинами. Поэтому часто данных рутинных диагностических тестов эякулята весьма недостаточно для оценки мужской фертильности. 
    В связи с этим представляется необходимым комплексное многогранное обследование пациента с включением в алгоритм диагностики современных биомаркеров инфертильности.

    Современные методы лечения нарушений мужской фертильной функции

    Тактика ведения пациентов с нарушениями фертильной функции и лечения мужской инфертильности зависит от причины и этиопатогенетических факторов, ее обусловливающих. Конкретные тип и вариант мужского бесплодия, описанные выше, определяют выбор медикаментозной терапии при лечении данных пациентов.
    Гипогонадизм и другие гормональные нарушения, являющиеся одной из основных причин секреторного бесплодия, корректируются медикаментозной гормональной терапией. В этих случаях использование гонадотропинов позволяет достичь нормализации показателей спермограммы более чем в половине случаев. При этом изменения эякулята, характеризующиеся олиго-, астено- и тератозооспермией, корригируются и позволяют достичь зачатия в естественном цикле. Антибактериальная терапия востребована при доказанных инфекционно-воспалительных процессах мужской половой сферы, сопровождающихся лейкоспермией [32].
    Данные о концентрации цинка в предстательной железе при различных патологических процессах в ней также противоречивы. Тем не менее в экспериментальных исследованиях на животных доказано, что интрапростатические инъекции препаратов цинка в предстательную железу приводят к разрешению воспалительного процесса и эрадикации патогенных микроорганизмов [33].
    Применение пероральных форм препаратов цинка в лечении больных хроническим простатитом также приводит к улучшению клинической симптоматики, разрешению лабораторных признаков воспаления, а также улучшению морфологических показателей спермы [34, 35].
    В ходе исследований продемонстрированы противовоспалительный эффект данных препаратов, а также их способность улучшать подвижность и морфологию сперматозоидов, уменьшать количество антиспермальных антител и снижать уровень фрагментации ДНК.
    Помимо этого описаны множественные эффекты различных биокомплексов, поливитаминов и антиоксидантов в лечении идиопатического варианта мужского бесплодия. Данный вариант медикаментозной терапии может быть рекомендован в случае иммунологического характера бесплодия, а также комплексного лечения при любом другом варианте мужской инфертильности [36, 37].
    К сожалению, нередки ситуации, когда идентифицировать конкретный специфический этиологический фактор нарушения фертильности не удается. Причина изменений параметров эякулята с изменением количества, подвижности и морфологии сперматозоидов в большинстве случаев остается неизвестной ввиду полиэтиологической природы заболевания и многофакторности патогенетических механизмов его развития. В этих случаях вариантом выбора становится назначение комплексной эмпирической терапии.
    Наиболее изученным и сбалансированным из таких комплексов является АндроДоз. Он представляет собой комбинацию из девяти компонентов, улучшающих качественные и количественные показатели эякулята, повышающих качество спермы и способствующих процессу сперматогенеза. Компоненты, входящие в его состав (незаменимые аминокислоты: L-карнитин, L-аргинин, L-карнозин; глицирризиновая кислота; коэнзим Q10; микроэлементы цинк и селен; витамины А и Е) способствуют снижению вязкости эякулята, повышению активности и подвижности сперматозоидов. Препарат оказывает комплексное воздействие на организм мужчины, репродуктивную систему, устраняя имеющиеся фертильные нарушения, а также может быть использован в плановом порядке с целью прегравидарной подготовки и/или подготовки к применению вспомогательных репродуктивных технологий.

    Выводы

    Оптимизация диагностики и лечения больных с нарушением фертильной функции, изучение особенностей развития данного состояния являются весьма актуальным направлением современной андрологии. Медикаментозная терапия играет важную роль в лечении мужского бесплодия при ведении бесплодной пары. Включение в комплексную терапию мужского бесплодия биокомплекса АндроДоз улучшает показатели эякулята. Постановка верного диагноза и назначение специфической терапии позволяют устранить инфертильность, не прибегая к вспомогательным репродуктивным технологиям.

Поделитесь статьей в социальных сетях