Синдром перекреста функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника: современные представления о патогенезе и возможностях медикаментозной коррекции | Ливзан М.А., Лисовский М.А., Гаус О.В.

Введение

В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости функциональными гастроинтестинальными расстройствами (ФГИР) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно мировым эпидемиологическим данным более чем у 40% взрослого населения диагностируют функциональную диспепсию (ФД) или синдром раздраженного кишечника (СРК), при этом отмечается, что дебют клинических проявлений приходится на молодой трудоспособный возраст [1, 2]. Высокая встречаемость ФГИР в популяции обусловила их частое сочетанное течение у одного пациента с формированием так называемых синдромов перекреста. Наиболее значимым с практической точки зрения является перекрест ФД и СРК, характеризующийся усугублением тяжести имеющихся клинических проявлений, присоединением новых симптомов, значительно снижающих качество жизни пациентов, которое становится сопоставимым с таковым при органической патологии [3]. По данным отдельных эпидемиологических исследований, синдром перекреста формируется у 26,7–48,7% пациентов с СРК и у 20,0–42,1% пациентов с ФД [4, 5]. Вариабельность представленных данных объясняется различиями в диагностических подходах к постановке диагноза и стандартах оказания медицинской помощи пациентам с указанными нозологиями в зависимости от социально-экономического уровня в различных регионах мира.

Причины синдрома перекреста ФД и СРК

Формирование коморбидности при ФГИР связано, прежде всего, с наличием общих факторов риска и патогенетических механизмов. Известно, что в основе развития как ФД, так и СРК лежит взаимодействие факторов генетики и эпигенетики [6, 7].

На сегодняшний день установлена корреляция высокого риска возникновения синдрома перекреста у пациентов с полиморфизмом C825T гена GNB3 (гуанин-нуклеотид-связывающий белок β₃-субъединицы C825T) [6, 7]. Известно, что полиморфизм C825T вызывает замену цитозина на тимидин в плече 12-й хромосомы и связан с тремя генотипами: C/C, T/T, T/C. Генотипы T/T, T/C ассоциированы с активацией G-белка, усиливающего физиологические реакции пищеварительного тракта [8], в то время как гомозиготный генотип C/C характеризуется сниженными реакциями передачи сигнала, приводящими к двигательным или сенсорным нарушениям ЖКТ [9]. Необходимо подчеркнуть, что для формирования синдрома перекреста, как и для изолированных заболеваний в целом, необходимо воздействие на организм эпигенетических факторов риска (вредные привычки, пищевые токсикоинфекции, нарушения режима питания и влияние психосоциальных факторов).

Патофизиология ФГИР остается не до конца изученной. Предполагается, что в основе развития лежит нарушение функционирования оси «мозг — кишечник», которое приводит к моторной дисфункции, висцеральной гиперчувствительности, модуляции микробиоты пищеварительного тракта, иммунной дисрегуляции и нарушению абсорбции желчных кислот [10–12].

Известно, что функциональная связь между центральной нервной системой и энтеральной нервной системой пищеварительного тракта осуществляется посредством блуждающего нерва (n. vagus) благодаря взаимодействию его афферентов, подающих сигнал от кишечника в головной мозг, и эфферентов, осуществляющих передачу сигналов в противоположном направлении от головного мозга к кишечнику. Доказательством тому является наличие плотного скопления периферических нервных окончаний в гастродуоденальной зоне с постепенным снижением их количества по направлению к дистальным отделам пищеварительной трубки [13]. Справедливо предположить участие n. vagus в формировании ФГИР, поскольку его физиологические функции в значительной степени пересекаются с патофизиологическими изменениями, наблюдаемыми как при ФД, так и при СРК [14].

Помимо всего прочего, n. vagus регулирует экспрессию мотилина, холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1. Мотилин, являясь гормоном М-клеток эпителиальной выстилки тонкой кишки, отвечает за развитие мигрирующего миоэлектрического потенциала, необходимого для продвижения по пищеварительному тракту химуса, пищеварительного сока и слизи [15]. Холецистокинин выступает в качестве медиатора процессов пищеварения и физиологического антидепрессанта. Важным эффектом глюкагоноподобного пептида 1 является угнетение процессов секреции и двигательной активности ЖКТ [16].

В клинических исследованиях у пациентов с ФД выявлена выраженная воспалительная инфильтрация с преобладанием эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и лимфоцитов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, по сравнению с контрольными группами [17–20], что послужило основанием для развития теории эозинофильного воспаления в патогенезе ФГИР. Предполагается, что медиаторы, высвобождаемые активированными тучными клетками, изменяют секрецию и моторику на протяжении всего пищеварительного тракта. Так, гистамин сенсибилизирует транзиентный канал ваниллоидного рецептора 1-го типа (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) на периферических нервных окончаниях ноцицептивных подслизистых нейронов энтеральной нервной системы, что приводит к развитию феномена висцеральной гиперчувствительности и болевого синдрома при ФД по типу синдрома боли в эпигастрии и СРК [21, 22]; а протеазы дегранулированных тучных клеток приводят к разрушению белков плотных контактов и усилению проницаемости эпителиального кишечного барьера, снижая тем самым его защитную функцию, а также к стимуляции простаноидных рецепторов P2X на гладкомышечных клетках, генерирующих возбуждающий потенциал и вызывающий их сокращение [23, 24]. Остается открытым для дискуссии вопрос о том, что же провоцирует местное воспаление, являющееся субстратом формирования ФГИР.

Появляется все больше данных, свидетельствующих о влиянии кишечной микробиоты на патогенез развития ФГИР за счет нарушения функций ЖКТ: моторной, метаболической, иммунной и нейроэндокринной. Эти эффекты опосредуются не только короткоцепочечными жирными кислотами, продуцируемыми микробиотой, но и повышением активности энтероэндокринных и иммунных клеток под воздействием микробиоты [25, 26].

В частности, сообщается о корреляции между СРК и перенесенными в прошлом пищевыми токсикоинфекциями, вызванными: Shigella, Salmonella, Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Clostridium difficile, Norovirus, Giardia lamblia и Trichinella spiralis. К патогенам, ассоциированным с повышенным риском формирования постинфекционной ФД, относят: Shigella, Salmonella, E. coli, C. jejuni, C. difficile, Norovirus и G. lamblia [11, 27]. Существует гипотеза, что при локализации патогена в проксимальном отделе кишечника у пациента с большой вероятностью сформируется ФД, а при поражении дистального отдела пищеварительного тракта или толстой кишки — СРК. При вовлечении в патологический процесс как проксимального, так и дистального отделов возрастает риск формирования синдрома перекреста [11].

Возникновение постинфекционных ФГИР после элиминации возбудителя острой инфекции объясняется тем, что, несмотря на восстановление слизистой оболочки после острого повреждения, нарушается способность иммунной системы подавлять это воспаление. Так, в клинической практике мы видим, что в слизистой оболочке пищеварительного тракта у пациентов с постинфекционным СРК или постинфекционной ФД сохраняется воспаление низкой степени активности [11, 12]. При этом клетки воспаления высвобождают провоспалительные цитокины (см. рисунок), такие как TNF-α, ИФН-γ, IL-6, -8, -18, и противовоспалительные факторы (IL-10 и IL-13), которые являются важными маркерами иммунного ответа и вносят существенный вклад в регуляцию воспалительного каскада. Помимо прочего, толл-подобные рецепторы, стимуляция которых неизбежна в присутствии патогенов, опосредуют активацию зрелых тучных клеток и отвечают за высвобождение медиаторов воспаления — гистамина, простагландина E2 и триптазы, которые, в свою очередь, могут опосредовать основной механизм нарушения кишечной микробиоты, ассоциированный с воспалением низкой степени активности в слизистой оболочке [28], в то время как воспалительные клетки (тучные клетки и эозинофилы) продуцируют и высвобождают фактор роста нервов (Nerve growth factor, NGF) и нейротрофины, приводящие к локальной гипериннервации тканей, что объясняет феномен висцеральной гиперчувствительности у пациентов с ФД и СРК [29].

Практический интерес представляет и риск формирования ФГИР при инфекции H. pylori (Нр) [30, 31]. Известно, что Hp вызывает воспаление слизистой оболочки желудка и провоцирует нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта, обусловливая возникновение симптомов диспепсии [32]. Кроме того, инфекция Hp является пусковым механизмом избыточного синтеза NGF, глиального нейротрофического фактора (glial cell-derived neurotrophic factor, GDNF) и ванилоидных рецепторов 1-го типа, стимулирующих развитие нервных волокон, что приводит к локальной гипериннервации тканей и появлению феномена висцеральной гиперчувствительности [29, 33], о чем свидетельствуют регресс клинических проявлений и повышение качества жизни пациентов после успешной эрадикации инфекции, в том числе у коморбидных пациентов [11, 34, 35].

Существенный вклад в рост заболеваемости ФГИР внесла и пандемия COVID-19, что связано: с прямым повреждающим действием SARS-CoV-2 за счет тропности вируса к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), расположенным на энтероцитах; повышением уровня тревожности в условиях социальной изоляции; модуляцией кишечной микробиоты под действием антибактериальных препаратов, применявшихся в составе комплексной терапии [36–39].

Трудности диагностики и актуальные подходы к лечению

В настоящее время для диагностики ФГИР используются Римские критерии IV пересмотра, являющиеся частью поддержки принятия врачебных решений. Следует помнить, что любое ФГИР следует рассматривать только после тщательного обследования пациента [40] и исключения симптомов тревоги, которые могут указывать на органическую патологию: начало заболевания в возрасте старше 50 лет, отягощенный наследственный анамнез, необъяснимое снижение массы тела, сохранение симптомов в ночные часы, постоянные интенсивные боли в животе (как единственный ведущий симптом), признаки кровотечения из ЖКТ, наличие пальпируемых образований в брюшной полости, повышение уровня воспалительных маркеров в крови, лихорадка, изменение лабораторных показателей (анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка).

Отдельную сложность в клинической практике представляет ведение пациентов с перекрестом ФД и СРК. При курации таких пациентов следует придерживаться общих принципов лечения, согласно действующим протоколам оказания медицинской помощи при изолированном течении ФД и СРК. Пациентам рекомендуют соблюдать диету и выполнять рекомендации по медикаментозной коррекции в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Не имея возможности повлиять на причину возникновения ФГИР, в том числе при коморбидном течении, возможно назначение симптоматической терапии, на чем и основаны действующие подходы в терапии данных заболеваний. Так, возможно назначение антисекреторных, прокинетических препаратов при доминировании симптомов ФД, спазмолитиков, противодиарейных и слабительных препаратов при преобладании симптомов СРК, а при неэффективности данной терапии рекомендуется рассмотреть возможность назначения антидепрессантов [41, 42]. Однако ключевой акцент в условиях отсутствия этиотропного лечения целесообразно делать на препаратах, воздействующих на патогенез заболеваний.

В этой связи отдельного внимания заслуживает препарат Колофорт^® фармацевтической компании «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», представляющий собой уникальную комбинацию технологически обработанных (ТО) аффинно очищенных антител к человеческому фактору некроза опухоли α (ФНО-α), мозгоспецифическому белку S-100 и гистамину. Колофорт^® обладает широким спектром действия относительно нарушений функционирования пищеварительного тракта за счет нормализации его моторики и регуляции работы вегетативной нервной системы, что клинически проявляется уменьшением выраженности абдоминальной боли, в том числе за счет снижения феномена висцеральной гиперчувствительности, и восстановлением скорости транзита кишечного содержимого [42]. На сегодняшний день препарат одобрен для лечения ФД и СРК и является привлекательным для лечения коморбидных пациентов, имеющих синдром перекреста. Лечение предусматривает курсовое назначение препарата в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами. Рекомендованная продолжительность курса приема — 1–3 мес., при необходимости курс лечения может быть продлен до 6 мес. На фоне обострения заболевания возможно увеличение частоты приема относительно стандартной дозировки на срок до 14 дней [42].

В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что активные компоненты препарата модифицируют взаимодействие ФНО-α, гистамина и белка S-100 с соответствующими рецепторами. Как следствие, ТО-антитела к ФНО-α оказывают противовоспалительное действие, тогда как ТО-антитела к гистамину, помимо противовоспалительного, обладают спазмолитическим и противоотечным эффектами. ТО-антитела к белку S-100 обеспечивают широкий спектр психотропной активности, в том числе анксиолитическую, антидепрессивную, антиастеническую и ноотропную¹ [43, 44].

Эффективность и безопасность препарата Колофорт^® подтверждены в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, свидетельствующих об отсутствии нежелательных явлений и влияния на витальные функции, в том числе при его длительном использовании [45–47].

Заключение

Таким образом, распространенность ФГИР среди населения имеет тенденцию к росту. Перекрест ФГИР, в частности ФД и СРК, представляет собой широко распространенное явление в клинической практике и характеризуется не только значительным снижением качества жизни пациентов, но также является причиной полипрагмазии и, как следствие, снижения комплаентности пациентов, а также влечет за собой большие финансовые затраты. Особый интерес вызывает представитель нового класса лекарственных препаратов, представляющий собой ТО-антитела к факторам, участвующим в реализации патогенетических механизмов функциональных нарушений ЖКТ, часто выступающих в качестве коморбидных состояний, который продемонстрировал хорошую эффективность, переносимость и высокий уровень приверженности пациентов лечению и может быть рекомендован для лечения ФГИР.

Сведения об авторах:

Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии, ректор ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Лисовский Максим Андреевич — ординатор кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9674-0545.

Гаус Ольга Владимировна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-9370-4768.

Контактная информация: Гаус Ольга Владимировна, e-mail: gaus_olga@bk.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.07.2023.

Поступила после рецензирования 04.08.2023.

Принята в печать 29.08.2023.

About the authors:

Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, rector, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.

Maxim M. Lisovskiy — resident of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9674-0545.

Olga V. Gaus — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9370-4768.

Contact information: Olga V. Gaus, e-mail: gaus_olga@bk.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 12.07.2023.

Revised 04.08.2023.

Accepted 29.08.2023.