Рак мочевого пузыря: роль модифицируемых факторов риска | Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Гафанов Р.А.

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) находится на 5-м месте по частоте среди злокачественных новообразований у мужчин во всем мире и на 11-м месте у лиц обоих полов [1]. Общемировой стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости (на 100 000 человек/год) составляет 9,0 для мужчин и 2,2 для женщин [2], в Европейском союзе — 19,1 для мужчин и 4,0 для женщин [3]. В Европе самый высокий стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был зарегистрирован в Бельгии (31 у мужчин и 6,2 у женщин), а самый низкий — в Финляндии (18,1 у мужчин и 4,3 у женщин) [4].

Курение сигарет, ионизирующая радиация и ароматические амины — основные установленные факторы риска развития РМП. Табачный дым содержит ароматические амины и полициклические ароматические углеводороды, которые выводятся почками [5]. Профессиональное воздействие ароматических аминов, полициклических ароматических углеводородов и хлорированных углеводородов является вторым по значимости фактором риска развития РМП, на долю которого приходится около 10% всех случаев [6].

В статье мы рассмотрим исследования, посвященные значению ключевых факторов питания, физической активности и курения в отношении заболеваемости РМП, и обсудим их потенциальную роль в профилактике РМП.

Питание и рак мочевого пузыря

Правильное питание может уменьшить воздействие известных факторов развития РМП и/или блокировать канцерогенный процесс, впоследствии предотвращая или задерживая развитие РМП. Говоря о правильном питании, следует иметь в виду в том числе и достаточное количество потребляемой жидкости, овощей и фруктов.

Считается, что потребление достаточного количества жидкости влияет на диурез и, соответственно, на частоту опорожнения мочевого пузыря, что приводит как к уменьшению концентрации канцерогенов в моче, так и к сокращению времени их воздействия на эпителий мочевого пузыря [7]. В рандомизированном исследовании с участием 65 курильщиков увеличение потребления воды в течение 50 дней значительно снижало потенциал мутагенности мочи [8]. Популяционные исследования, посвященные изучению связи объема потребления жидкости и риска развития РМП, показали противоречивые результаты. В исследовании D.S. Michaud et al. (1999) значительный объем потребления жидкости (>2531 мл/сут) был сопряжен с уменьшением риска развития РМП на 49% по сравнению с незначительным потреблением (<1290 мл/сут) (RR=0,51, 95% ДИ 0,32–0,80) [9]. Напротив, исследование, проведенное в США, показало увеличение на 41% риска развития РМП при значительном общем объеме потребления жидкости (≥2789 мл/сут) по сравнению с незначительным (<1696 мл/сут) [10]. По данным метаанализа Y. Bai et al. (2014), в который были включены данные результатов 17 исследований, не было выявлено ассоциаций между общим потреблением жидкости и риском развития РМП (общий OR=1,06, 95% ДИ 0,88–1,27), однако при анализе подгрупп выявили значимые обратные ассоциации между потреблением зеленого и черного чая и риском развития РМП [11]. В проведенных в западных странах исследованиях была выявлена обратная ассоциация между употреблением чая и риском развития РМП (RR=0,95, 95% ДИ 0,91–0,99), однако данные касаются только смешанного (черного и зеленого) чая, а не в чистом виде зеленого или черного [12]. Аналогичные противоречивые результаты в отношении риска развития РМП наблюдались также при потреблении кофе и молока [13, 14]. Многие факторы могут быть причиной таких несоответствий, и частота мочеиспускания (а не само поступление жидкости) может играть решающую роль в определении времени контакта канцерогена с эпителием мочевого пузыря. Многоцентровое исследование в Испании выявило обратную тенденцию между риском развития РМП и частотой ночных микций как у мужчин, так и у женщин, независимо от количества потребляемой жидкости [15]. Изучая потребление жидкости и частоту мочеиспускания, W. Zhang et al. (2010) установили, что субъекты, употреблявшие более 1500 мл жидкости в день и мочившиеся не менее 6 раз в день, имели значительное снижение риска развития РМП (OR=0,43, 95% ДИ 0,25–0,74) по сравнению с теми, кто выпивал менее 750 мл жидкости и мочился в сутки 3 раза или менее [16].

Овощи и фрукты содержат много микронутриентов и биологически активных веществ, которые могут блокировать или подавлять канцерогенез и, следовательно, уменьшать риск развития рака [17]. Одним из таких механизмов является модуляция ферментативной системы фазы I/II для изменения метаболизма канцерогенов и облегчения процессов детоксикации [17, 18]. Кроме того, было показано, что многие содержащиеся в овощах и фруктах вещества обладают противоопухолевой активностью. Они могут ингибировать пролиферацию и инвазию раковых клеток посредством нацеливания сигнальных путей и воздействия на опухолевое микроокружение (снижение воспалительных реакций и ингибирование ангиогенеза) [17, 19, 20]. Таким образом,  употребление богатых полезными веществами овощей и фруктов может не только служить профилактикой рака, но и обладать терапевтическим и лечебным потенциалом [19]. Метаанализ
27 исследований, опубликованных в августе 2014 г., показал дозозависимое снижение риска развития РМП с каждым приростом на 200 г/сут потребления овощей (RR=0,92, 95% ДИ 0,87–0,97) и фруктов (RR=0,91, 95% ДИ 0,83–0,99) [21, 22]. Значительные обратные ассоциации с риском развития РМП были также зарегистрированы в объединенных исследованиях для отдельных продуктов питания, таких как крестоцветные овощи [23] и цитрусовые [24]. Одним из важных факторов, которым часто пренебрегают в исследованиях, является способ приготовления пищи. Многие микроэлементы и фитохимические вещества чувствительны к теплу и могут быть разрушены или инактивированы в процессе приготовления пищи. При изучении влияния потребления сырых и вареных крестоцветных овощей на частоту развития РМП значительная обратная ассоциация наблюдалась при потреблении только сырых крестоцветных овощей, но не термически обработанных [25].

Хотя имеются исследования особенностей питания и риска развития РМП, но практически нет данных о пищевых факторах и раково-специфической выживаемости при РМП [26]. В крупном исследовании изучалась связь выживаемости при РМП с потреблением крестоцветных овощей. Наблюдалась сильная и значимая обратная связь между летальностью от РМП и потреблением брокколи, в частности потреблением сырой брокколи (≥1 против <1 порции в месяц; HR для общей летальности 0,57; 95% ДИ 0,39–0,83; HR для летальности от РМП 0,43; 95% ДИ 0,25–0,74) [27]. Этот вывод подтверждается данными исследования по применению изотиоцианатов (горчичные масла) — группы химически активных фитонутриентов, обнаруженных в основном в крестоцветных овощах, для профилактики РМП [18]. В 1980-х и 1990-х гг. было проведено несколько клинических испытаний специ­фических микронутриентов, таких как этретинат (аналог витамина А), пиридоксин (витамин В₆) и мегадозная поливитаминная комбинация [28–31]. Во всех исследованиях сообщалось о существенной задержке или предотвращении рецидива с помощью этих добавок у пациентов с диагнозом мышечно-неинвазивного РМП (МНИРМП), хотя у этих микроэлементов также наблюдались серьезные побочные эффекты, что ограничивало их применение. С учетом высокой частоты рецидивов МНИРМП [32] результаты исследований с акцентом на прогноз РМП и связи с питанием могут оказать значительное влияние на исходы течения РМП.

Имеющиеся данные в современной литературе противоречивы и недостоверны. Для ответов на вопросы о связи пищевого поведения и профилактики и/или лечения РМП необходимы хорошо спланированные перспективные исследования.

Физическая активность и рак мочевого пузыря

Физическая активность может быть хорошей профилактикой развития РМП. К путям, которые могут непосредственно влиять на биологическую профилактику онкогенеза, относятся усиление иммунитета, уменьшение хронического воспаления и застоя в органах малого таза, усиление выведения и нейтрализации канцерогенов, усиление репарации ДНК, модифицированная клеточная пролиферация, дифференцировка и апоптоз [33, 34]. Также была выдвинута гипотеза о том, что физическая активность может косвенно снизить риск развития РМП путем уменьшения массы тела и поддержания референсных значений индекса массы тела [35]. В двух недавно опубликованных исследованиях, одно из которых является метаанализом [36], а другое — объединенным анализом [37], сообщалось, что физическая активность позволяет существенно снизить риск развития РМП. Следует отметить, что систематический обзор литературы (6 проспективных и 2 ретроспективных исследования) о физической активности и ожирении не выявил ассоциаций низкой физической активности с риском развития РМП [38].

M. Keimling et al. (2014) провели метаанализ 15 исследований, опубликованных с января 1975 г. по ноябрь 2013 г., в которых участвовали почти 5,5 млн человек (27 784 случая РМП) [36]. Высокие и низкие уровни физической активности ассоциировались с 15% снижением риска развития РМП (RR=0,85, 95% ДИ 0,74–0,98). При рекреационной деятельности риск был снижен на 19% (RR=0,81, 95% ДИ 0,66–0,99), а при профессиональной деятельности — на 10% (RR=0,90, 95% ДИ 0,76–1,07). Как для умеренной (RR=0,85, 95% ДИ 0,75–0,98), так и для высокой активности (RR=0,80, 95% ДИ 0,64–1,00) снижение риска составило 15–20% соответственно. Увеличение продолжительности физической активности также указывало на снижение риска развития РМП.

S.C. Moore et al. (2016) выполнили объединенный анализ данных 12 проспективных когорт из США и Европы, включивших 1,44 млн человек, для изучения связи физической активности в свободное время с риском развития различных видов рака [37]. Физическая активность в свободное время была определена как деятельность, осуществляемая по усмотрению человека, которая улучшает или поддерживает физическую форму или здоровье. Всего было зарегистрировано 9073 случая РМП. Высокий уровень физической активности в свободное время по сравнению с низким уровнем (критерии основывались на широком спектре показателей) был связан с умеренным снижением риска развития РМП на 13% (ОР=0,87; 95% ДИ 0,82–0,92;
Р для гетерогенности = 0,84). Ассоциация изменилась
очень незначительно после корректировки по индексу массы тела (ИМТ) (ОР=0,88; 95% ДИ 0,83–0,94). Наконец, были изучены ассоциации у курящих, бывших курильщиков и никогда не куривших, и результаты были очень похожи в 3 группах (Р для модификации эффекта > 0,99).

В недавно проведенном исследовании изучено влияние физической активности на прогноз РМП или выживаемость пациента [39]. Это крупное исследование, в котором использовались данные 222 163 человек (83 случая смерти от РМП), полученные в результате Национального обследования состояния здоровья (National Health Interview Survey, NHIS), показало, что любая физическая активность (легкая, умеренная или высокая ≥10 мин) связана с уменьшением риска смерти на 47% по сравнению с отсутствием регулярных упражнений. Результаты были основаны на многомерной модели, корректирующей ИМТ и курение.

Будущие проспективные популяционные исследования, в которых будут анализироваться данные выживших больных, должны включать изучение конкретного типа, продолжительности, частоты, интенсивности и сроков физической активности и связи с РМП, а также сбор более детальных данных о физической активности с помощью стандартизированных инструментов измерения ее уровней.

Курение и рак мочевого пузыря

Курение табака уже давно признано едва ли не единственным наиболее важным поведенческим фактором риска, связанным с развитием РМП, и почти половина всех случаев РМП выявляется у хронических курильщиков [40].

Исследования и метаанализы, проведенные в начале 2000-х гг., демонстрируют повышенный риск развития РМП у тех, кто курит табак, по сравнению с теми, кто его не курит. Эти исследования показывают более чем трехкратное увеличение риска у курящих и приблизительно двукратное увеличение риска у бывших курильщиков [41]. Курение важнее и весомее, чем любой другой известный фактор риска развития РМП. Эти выводы были подтверждены в ходе метаанализа 89 исследований за последние 50 лет, проведенного в 2016 г. [42]. Риск развития РМП также был связан дозозависимым образом с количеством выкуриваемых сигарет, причем пик риска приходился на 15 выкуриваемых сигарет в день. Интересно, что курение более 15 сигарет в день не давало значительно большего общего риска (возможен скрытый феномен насыщения).

Хотя распространенность табакокурения в мире снижается, скорректированный по возрасту уровень заболеваемости РМП остается относительно стабильным [43]. Исследование 2011 г. в когорте NIH-AARP продемонстрировало повышенный риск развития РМП у курящих по сравнению с более ранними проспективными исследованиями в 1960–1980-х гг. Это свидетельствует об увеличении интенсивности ассоциации с течением времени. Авторы предполагают, что химический состав современных сигарет может усиливать канцерогенность [44]. Состав сигарет изменился с 1950-х гг., теперь они содержат меньше никотина и смолы, но более высокие концентрации нитратов и побочных производных N-нитрозамина, являющихся канцерогенами [45].

РМП исторически был более распространен у мужчин по сравнению с женщинами — в соотношении почти 3:1. Ранние исследования, особенно в 1970–1990-е гг., связывают этот факт с известной дисперсией распространенности курения. Более поздние исследования, проведенные в популяциях с сопоставимой гендерной распространенностью курения, показывают сходство в распространенности рака. Эти данные свидетельствуют о том, что мужчины и женщины имеют одинаковый риск вследствие курения в одинаковых количествах. Однако проведенный в 2009 г. метаанализ показал, что курение табака лишь частично объясняет избыток мужчин среди пациентов с РМП. Объяснения этого различия нет, но теории предполагают более сильные профессиональные влияния, а также биогенетическую восприимчивость [46].

Необходимо отметить, что уровень осведомленности медицинских работников об РМП как о заболевании, связанном с табакокурением, значительно ниже по сравнению с таковым, касающимся других заболеваний, связанных с курением. В опросе 535 урологических пациентов 94% признали связь курения и рака легких, но только четверть этих пациентов понимали связь между курением и РМП [47].

Кроме того, курение влияет на прогноз РМП. Нынешние и бывшие курильщики с диагнозом МНИРМП демонстрируют более высокие показатели рецидива и прогрессирования, чем никогда не курившие, возможно, из-за общего кумулятивного воздействия табака [48–50], и в 4 и 3 раза соответственно чаще умирают от РМП, чем никогда не курившие [39]. У курильщиков существенно выше показатели осложнений, связанных с лечением, а также в 1,4 раза повышен риск специфической смертности от РМП [51].

Медицинские работники, в частности урологи, могут играть ключевую роль в проведении вторичной профилактики РМП посредством консультирования по вопросам отказа от курения. Исключительно высокие показатели прекращения курения (до 96%), наблюдаемые среди пациентов с диагнозами рака легких или ротоглотки [52–59],
говорят об успехе работы в этом направлении. Одно популяционное исследование показало, что курильщики с диагностированным РМП примерно в 5 раз чаще бросают курить, чем люди из общей популяции. В качестве наиболее распространенных причин прекращения курения бросившие пагубную привычку пациенты называли диагноз РМП и рекомендации своего уролога [48, 60, 61].
Отечественные урологи недостаточно занимаются консультированием по вопросам отказа от курения, причем большинство практикующих врачей никогда не обращают внимания пациентов на эту проблему, а почти 40% убеждены, что это не повлияет на течение заболевания или не изменит результаты лечения [62]. В исследовании M.A. Bjurlin было продемонстрировано, что лишь 5% активных курильщиков, у которых диагностировали РМП, получили от врача рекомендации по отказу от курения во время первого визита, несмотря на то, что всего лишь 5 мин потраченного доктором времени на объяснение важности и значимости этого шага могут увеличить вероятность отказа от сигарет в 4 раза [63]. Повышенное внимание к этому компоненту консультирования пациентов может принести пользу с точки зрения не только исходов лечения РМП, но и общего состояния
здоровья.

Исследование эпидемиологии рака мочевого пузыря, здоровья и образа жизни

Для изучения этиологических факторов РМП в 2014 г. при финансовой поддержке Национального института рака (National Cancer Institute) США было начато проспективное когортное исследование пациентов с впервые выявленным МНИРМП (The Bladder Cancer Epi­demiology, Wellness, and Lifestyle Study, Be-Well Study). Основная цель исследования состояла в изучении роли питания, образа жизни и генетических факторов в лечении РМП и его исходах. В исследовании участвовали пациенты организации Kaiser Permanente, одно из подразделений которой находится в Калифорнии. Набор пациентов был начат в 2015 г. На 2018 г. прошел интервью для включения в исследование 1281 пациент. Проспективные данные собираются после постановки диагноза при проведении анкетирования по вопросам образа жизни и питания; в ходе исследования также оценивают частоту рецидивов, прогрессирование заболевания и выживаемость. У пациентов также отбирают образцы крови, мочи и слюны для проведения генотипирования и обнаружения биомаркеров. Ожидается, что исследование Be-Well станет одним из крупнейших и наиболее полных проспективных исследований пациентов с РМП, а его результаты помогут ответить на вопросы, связанные с прогнозом, качеством жизни и наблюдением за пациентами с РМП ранней стадии.

Заключение

Потенциально модифицируемые факторы риска, включающие диету, низкую физическую активность и курение, связаны с канцерогенезом РМП [64]. Результаты продолжающегося изучения данных выживших больных РМП могут послужить основой для будущих исследований в этой области. Пилотное исследование показало, что телефонное или Skype-консультирование по вопросам питания способно увеличить общее потребление овощей пациентами с РМП, что указывает на целесообразность применения программ питания в катамнезе среди пациентов с РМП [65]. Наконец, хотя первичная профилактическая борьба с курением и пропаганда здорового образа жизни осуществляются на государственном уровне, имеющиеся данные свидетельствуют о потенциально высоких возможностях вторичной профилактики путем выдачи урологом рекомендаций пациентам по отказу от курения как компоненту лечения РМП, имеющему прямое влияние на результаты лечения. В заключение следует отметить, что популяционные обсервационные исследования РМП расширяются, что должно способствовать получению дополнительных знаний о том, как пациенты с РМП должны изменить свой образ жизни для обеспечения наилучших возможных результатов лечения.

Сведения об авторах:

Солодкий Владимир Алексеевич — д.м.н., профессор,  академик РАН, директор, ORCID iD 0000-0002-1641-6452;

Павлов Андрей Юрьевич — д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе, ORCID iD 0000-0002-2905-7735;

Дзидзария Александр Гудисович — к.м.н., заведующий отделением онкоурологии, ORCID iD 0000-0001-5789-375X;

Гафанов Рустем Айратович — к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии, ORCID iD 0000-0002-7592-0392.

ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России. Россия, 117485, г. Мос­ква, ул. Профсоюзная, д. 86.

Контактная информация: Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.01.2020.

About the authors:

Vladimir A. Solodkiy — MD, PhD, Professor, Full Member of the Russian Academy of Sciences, Director, ORCID iD 0000-0002-1641-6452;

Andrey Yu. Pavlov — MD, PhD, Professor, Deputy Director for Scientific & Medical Work, ORCID iD 0000-0002-2905-7735;

Aleskandr G. Dzidzariya — MD, PhD, Head of the Department of Oncourology, ORCID iD 0000-0001-5789-375X;

Rustem A. Gafanov — MD, PhD, senior researcher of the Department of Oncourology, ORCID iD 0000-0002-7592-0392.

Russian Scientific Center of Roentgenology & Radiology. 86, Profsouznaya str., Moscow, 117837, Russian Federation.

Contact information: Rustem A. Gafanov, e-mail: docgra@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.01.2020.