Применение оксиэтиламмония метилфеноксиацетата для лечения острых респираторных вирусных инфекций на амбулаторном этапе

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется около 1,5 млрд случаев острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), возбудителями которых являются около 300 видов микроорганизмов. Взрослые переносят ОРВИ в среднем дважды в год, дети и подростки — от 4 до 6 раз в течение года, что приводит к значительному количеству открытия листов временной нетрудоспособности [1, 2]. Высокий уровень заболеваемости обусловливает серьезную медико-экономическую проблему для системы общественного здравоохранения. Респираторные инфекции за последние 14 лет стабильно занимают первое место в рейтинге оценки инфекционных болезней (исключая туберкулез и ВИЧ-инфекцию) по величине экономического ущерба в РФ¹. Разнообразие возбудителей, множество серовариантов и высокая изменчивость вирусов гриппа, а также крайне высокая контагиозность возбудителей на фоне снижения общей иммунореактивности и увеличения удельного веса городского населения — все это определяет высокую социальную значимость проблемы [3].

Острые респираторные вирусные инфекции регистрируются в любое время года, но пик заболеваемости приходится на период с октября по февраль — март. Лечение больных ОРВИ на этапе первичной медико-санитарной помощи осуществляется в условиях, когда диагностика и применение этиотропной терапии затруднены в связи с острым началом заболевания. Зачастую пациенты получают малоэффективные препараты и процедуры из арсенала «народных средств», тогда как принципы рациональной терапии ОРВИ предусматривают решение следующих задач: предупреждение развития тяжелого течения инфекционного заболевания, профилактика развития возможных осложнений, достижение полного и стойкого выздоровления. На выбор тактики терапии оказывают влияние период, степень тяжести и клиническая форма болезни² [4, 5].

Известно, что респираторные вирусы подавляют иммунную систему как на местном, так и на системном уровнях. Под их воздействием развиваются вторичные иммунодефициты, что приводит к снижению защитных свойств слизистых оболочек дыхательных путей и общей сопротивляемости организма. В результате при респираторной инфекции возникают бактериальные осложнения со стороны органов нижних (бронхиты, бронхиолиты и пневмонии) и верхних (отиты, гаймориты и др.) дыхательных путей. Кроме того, возможно формирование вирусно-бактериальных ассоциаций, что часто приводит к неблагоприятным исходам заболевания [6–10].

Следует учитывать, что в настоящее время 40% практически здоровых взрослых и подростков в РФ имеют признаки вторичной иммунологической недостаточности (ВИН). Когда в здоровый организм проникает респираторный вирус, запускается синтез интерферонов (ИФН), что приводит к подавлению репликации вируса, однако на фоне ВИН развивается заболевание, поэтому обоснованно применение индукторов интерферонов (ИИ), которые стимулируют синтез эндогенных ИФН [11, 12].

Известно, что ИИ обладают преимуществами над экзогенными ИФН. При введении ИИ (однократно) обеспечивается длительная циркуляция эндогенных ИФН в средних терапевтических концентрациях. Однако при введении экзогенных ИФН (многократно) развиваются побочные эффекты. Важно, что ИИ не вызывают нежелательные явления, при их использовании отсутствует возможность передозировки. ИИ не обладают антигенностью, не вызывают формирования резистентных штаммов вирусов. Все ИИ оказывают противовирусное, иммунокорригирующее действие, что повышает их эффективность и относит к новому поколению препаратов (широкого спектра действия) [13–15]. К таким препаратам относится появившийся на фармацевтическом рынке препарат Трекрезан^® (международное непатентованное наименование: оксиэтиламмония метилфеноксиацетат). Это высокоэффективное средство с выраженным иммуностимулирующим и адаптогенным терапевтическим действием. Препарат стимулирует выработку ИФН-α, как и многие другие ИИ. Особенностью действия оксиэтиламмония метилфеноксиацетата является его способность индуцировать ИФН-γ, который имеет более широкий спектр иммуномодулирующего действия по сравнению с другими видами ИФН³ [16, 17].

Исходя из механизмов его действия, определены показания к применению. Трекрезан^® назначают в составе комплексной терапии как для профилактики, так и для лечения ОРВИ в период высоких психоэмоциональных и значительных физических нагрузок, а также для повышения устойчивости организма к различным стрессовым и неблагоприятным воздействиям окружающей среды [18, 19].

Таким образом, высокая распространенность большого числа респираторных вирусов, появления новых подтипов, в том числе эмерджентных, циркулирующих не только в популяции взрослого населения, но и среди подростков, предопределили цель исследования: анализ клинической эффективности и безопасности оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (Трекрезан^®) при терапии ОРВИ у взрослых и подростков в условиях амбулаторной практики.

Материал и методы

Наблюдательное открытое пострегистрационное исследование было проведено в рамках научно-исследовательской работы кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии совместно с СПб ГБУЗ «ГП № 56», в соответствии с этическими стандартами, установленными Хельсинкской декларацией, 1964 г. и последними действующими поправками. Получено одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России на публикацию в открытой печати. Все принимавшие участие в исследовании пациенты подписали добровольное согласие, составленное в соответствии со статьями 13, 19, 20, 22 ФЗ РФ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ и Федеральным законом «О персональных данных» от 27.07.2006 № 152-ФЗ, на участие в исследовании «Эффективность применения оксиэтиламмония метилфеноксиацетата (Трекрезан^®) для лечения ОРВИ на амбулаторном этапе», прием препарата и обработку своих персональных данных.

В первый день обращения, до назначения терапии, у пациентов брали биологический материал (мазок из рото- и носоглотки) для установления этиологического фактора — SARS-CoV-2, вируса гриппа типа А и В — методом ПЦР.

Критерии включения:

1. Амбулаторные пациенты в возрасте от 12 лет и старше.

2. Интервал между появлением симптомов заболевания и обращением к врачу не должен составлять более 48 ч.

3. Установленный диагноз ОРВИ верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «ОРВИ у взрослых».

4. Аксиллярная температура тела в диапазоне от 37,5 до 39 °C включительно.

Критерии невключения:

1. Повышенная чувствительность к компонентам исследуемого препарата в анамнезе.

2. Прием противовирусных препаратов, в том числе исследуемого препарата, в течение последнего месяца.

3. Беременность или лактация.

4. Возраст до 12 лет.
5. Положительный результат лабораторного исследования на наличие РНК вируса гриппа и SARS-CoV-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот вне зависимости от клинических проявлений.

В основную группу включили 122 пациента: взрослых (n=75) и подростков (n=47), которые составили подгруппы взрослых и подростков соответственно. Всем пациентам основной группы в терапию наряду с симптоматической терапией был назначен препарат Трекрезан^®, доза и схема приема которого соответствовали инструкции: таблетки 200 мг по следующей схеме — в первый день по 1 таблетке 3 р/сут (600 мг), в последующие 7 дней по 1 таблетке 1 р/сут (200 мг). Общее количество таблеток на курс равнялось 10 (суммарная доза 2000 мг), длительность курса составила 8 дней. Исследуемая терапия назначалась на первом визите.

Группу сравнения составили 50 пациентов: взрослые (n=30) и подростки (n=20). В исследовании использованы результаты клинического исследования, инициированного компанией — производителем препарата Трекрезан^®, «Результаты наблюдательного пострегистрационного исследования эффективности и безопасности применения препарата Трекрезан^® у взрослых больных острой респираторной вирусной инфекцией», в которое было включено 30 пациентов, получавших в случае необходимости симптоматическую терапию (местные сосудосуживающие препараты, муколитики, НПВП). Эти пациенты составили подгруппу взрослых группы сравнения. Подгруппу подростков группы сравнения (n=20) сформировали из обратившихся за медицинской помощью в СПб ГБУЗ «ГП № 56» с симптомами ОРВИ. Пациенты группы сравнения получали симптоматическую терапию ОРВИ.

Проведен проспективно-ретроспективный анализ клинического течения заболевания с использованием в ряде случаев медицинской документации пациентов.

Была разработана анкета, включающая оценку следующих параметров пациентов и болезни: возраста, пола, начала заболевания (острое или постепенное), лихорадочного синдрома, степени выраженности интоксикации (миалгии/артралгии, ломота в теле и головная боль), катаральных явлений с выделением ведущего синдрома поражения респираторного тракта (ринит, тонзиллит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит), а также астенического синдрома (утомляемость, общая слабость, усталость, разбитость, вялость, апатия). Врач заполнял анкету на приеме пациента. Кроме того, каждый участник исследования или его представитель вел дневник самонаблюдения, включающий ежедневную оценку выраженности симптомов заболевания в течение 8-дневного приема препарата и развития возможных нежелательных явлений (НЯ), в том числе аллергических реакций (реакции гиперчувствительности, анафилактический шок, анафилаксия, отек Квинке).

Пациенты самостоятельно оценивали выраженность симптомов заболевания полуколичественным методом, в соответствии с которым оценка «+» означала слабую выраженность, «++» — умеренную, «+++» — сильную выраженность.

Клиническая эффективность исследуемого препарата оценивалась по его влиянию на продолжительность и тяжесть проявлений болезни при визите пациента к врачу на 3–5-й день и при выписке на 7–8-й день после начала лечения. Результаты обследования сравнивались в динамике с учетом исходных данных, полученных на первом визите.

Оценка эффективности препарата проводилась следующим образом:

• при значительном клиническом улучшении общего состояния, исчезновении симптомов интоксикации и катаральных явлений в течение 2–3 дней терапии с последующим полным исчезновением признаков и симптомов ОРВИ — «хорошая»;

• при улучшении общего состояния и исчезновении симптомов респираторного заболевания в течение первых трех дней или с неполным исчезновением признаков ОРВИ, но без необходимости дополнительного лечения — «удовлетворительная»;

• при усилении симптомов ОРВИ спустя как минимум 72 ч лечения — «нет эффекта — неудовлетворительный результат».

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ SРSS Statistiсa 20.0. Были использованы стандартные методы статистической обработки данных. Рассчитывались среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD) и среднеквадратичная ошибка (m). Различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты исследования

Статистически значимых различий по гендерно-возрастным показателям между основной группой и группой сравнения не было (табл. 1).

Пациенты в среднем обращались на 2–3-й день болезни за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства, что позволяло включить их в исследование. У всех пациентов вне зависимости от принадлежности к той или другой группе при первичном осмотре врачом зарегистрировано наличие симптоматики лихорадочного, интоксикационного и катарального синдромов. Их выраженность соответствовала легкой степени тяжести заболевания у 100 (81,9%) пациентов в основной группе и у 40 (80,0%) пациентов в группе сравнения. У остальных пациентов (22 (18,1%) в основной группе и 10 (20,0%) в группе сравнения) отметили среднюю степень тяжести ОРВИ.

Сравнительный анализ клинического течения ОРВИ у взрослых пациентов

Если на момент обращения жалобы, их частота и выраженность в подгруппах взрослых пациентов были сопоставимы, то на 3–5-й день от начала терапии доля пациентов с выраженными симптомами ОРВИ и температурой в подгруппе взрослых основной группы снизилась на 42%, а в подгруппе взрослых группы сравнения — только на 10% (рис. 1А).

У пациентов подгруппы взрослых основной группы на фоне лечения реже регистрировались головная боль (в основном слабо или умеренно выраженная), ломота в суставах и/или боль в мышцах (менее выраженные, чем у пациентов группы сравнения). У пациентов основной группы, помимо статистически значимо менее продолжительного лихорадочного периода (р≤0,05), наблюдалась и тенденция к снижению длительности синдрома интоксикации и катаральных проявлений (табл. 2).

Длительность клинических симптомов заболевания в подгруппе взрослых основной группы составила 3–5 дней от начала лечения препаратом Трекрезан^®. К 4-му дню терапии в основной группе клинические симптомы, хоть и слабой (+) степени выраженности, сохранялись у 23 (30,6%) пациентов подгруппы взрослых основной группы.

На 3–5-й день от начала лечения в подгруппе взрослых группы сравнения 21 (70%) пациент предъявлял жалобы на повышенную утомляемость, слабость, плохое настроение умеренной степени выраженности — проявления астенического синдрома (причем жалобы сохранялись вплоть до 7-го дня). В подгруппе взрослых основной группы доля пациентов с проявлениями астенического синдрома на фоне лечения была статистически значимо меньше (p=0,002) (рис. 1В).

Сравнительный анализ клинического течения ОРВИ у подростков

У подростков основной группы продолжительность лихорадочного периода была на 2,5 дня короче, чем у подростков группы сравнения (р≤0,05). Также у подростков, получавших Трекрезан^®, наблюдалась тенденция к уменьшению продолжительности интоксикационного синдрома и катаральных явлений (табл. 3).

На 3–5-й день терапии выраженная ринорея у подростков в обеих подгруппах отсутствовала, хотя у большинства подростков группы сравнения, в отличие от основной группы, к этому времени сохранялись незначительные слизистые выделения из носовых ходов (17 (85,0%) и 24 (51,1%) соответственно, р≤0,05). У подростков из основной группы выраженность кашля была меньше.

Астенический синдром у подростков в первые дни болезни встречался в 50% случаев. Только у 10 (21,2%) подростков основной группы на 3–5-й день терапии сохранялись проявления астенического синдрома (общая слабость и утомляемость), что было в 2,4 раза реже относительно исходного и в 1,9 раза реже, чем у подростков из группы сравнения (рис. 2).

Осложнений ОРВИ, требующих продолжения лечения, привлечения узких специалистов или применения дополнительных методов обследования и лечения, в обеих группах выявлено не было.

На рисунке 3 представлены результаты клинической оценки эффективности терапии с использованием препарата Трекрезан^® у взрослых и подростков с ОРВИ.

Обсуждение

В последние годы в клиническую практику активно внедряются методы коррекции и стимуляции иммунитета. К ним относится применение отечественного препарата Трекрезан^® (зарегистрирован в Российской Федерации в 2009 г.) [17] с доказанной эффективностью, с выраженным иммуностимулирующим и адаптогенным действием.

Экспериментальные данные свидетельствуют о высокой иммунотропной активности препарата [14]. Доказательную базу эффективности препарата Трекрезан^® представляют наблюдения других исследователей с большим количеством пациентов начиная с 1996 г. Назначение данного препарата приводит к сокращению продолжительности лихорадочного периода, интоксикационного синдрома, а также к меньшей длительности и выраженности катаральных явлений. Авторы предполагают, что это может быть связано с противовирусным действием, а также с механизмом индукции выработки провоспалительных цитокинов и, как следствие, с механизмом, подавляющим или задерживающим трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках. В конечном итоге угнетается репродукция вирусов и улучшается самочувствие пациента, уменьшается длительность интоксикации, лихорадки. Иммуностимулирующее действие препарата заключается в его прямом стимулирующем влиянии на пролиферацию В-лимфоцитов и усилении продукции лимфокинов и монокинов. В итоге все это способствует адекватному гуморальному иммунному ответу, блокаде распространения вируса и быстрейшему восстановлению клеток. К особенностям оксиэтиламмония метилфеноксиацетата относится интерфероногенная активность, которая проявляется в непродолжительном повышении внутриклеточного синтеза ИФН-α с активацией синтеза ИФН-γ, что приводит к стимуляции фагоцитоза и антителообразования.

Помимо иммунотропной активности, возросла актуальность устранения астенического синдрома при ОРВИ и поствирусного астенического синдрома (ПИАС). Стимулом к изучению постинфекционной астении и к разработке тактики ведения симптомокомплекса, безусловно, послужила пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Постинфекционная астения может быть как симптомом самого заболевания, так и проявлением психосоматических нарушений или их сочетанием. Симптомы ПИАС: снижение качества жизни, потребность в дополнительном отдыхе, снижение объема и эффективности трудовой деятельности, усталость, общая утомляемость (потеря сил). После перенесенного ОРВИ и COVID-19 наблюдается большая продолжительность симптомов ПИАС — до 90% пациентов испытывают симптоматику ПИАС.

Принадлежность препарата Трекрезан^® к группе адаптогенных средств с иммуномодулирующими свойствами также является уникальной особенностью препарата за счет противоастенического действия. Оксиэтиламмония метилфеноксиацетат способствует устранению астенического синдрома при ОРВИ, ускоряет восстановление амбулаторных пациентов, в отличие от остальных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, которые, по своему механизму действия, не обладают адаптогенными противоастеническими свойствами.

Улучшение стресс-индуцированных реакций на фоне применения оксиэтиламмония метилфеноксиацетата было показано как в опытах на животных, так и в ходе клинических исследований. Клинические исследования, проведенные в последние три года: наблюдательное пострегистрационное исследование эффективности и безопасности препарата Трекрезан^® у пациентов с ОРВИ у взрослых и подростков (два исследования), а также исследование клинической эффективности данного препарата у взрослых пациентов, перенесших COVID-19, — подтвердили его эффективность в купировании симптомов астении и в период разгара, и в период реконвалесценции [19].

Заключение

В амбулаторных условиях, когда врачу необходимо принять решение о назначении комплексной терапии, ориентируясь только на клинические проявления заболевания, обосновано назначение детям старше 12 лет и взрослым лекарственного препарата Трекрезан^®, положительное действие которого показано в многочисленных наблюдательных исследованиях: при ОРВИ уменьшается продолжительность заболевания, выраженность и длительность основных синдромов (лихорадка, астенический синдром). Применение оксиэтиламмония метилфеноксиацетата для лечения ОРВИ на амбулаторном этапе может быть доступным и эффективным методом комплексного лечения.

¹Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации в 2022 году». (Электронный ресурс.) URL: https://rospn.gov.ru/documents/ details.php?ELEMENT_ID=25076 (дата обращения: 22.09.2023).

²Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых. М.; 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/724_1 (дата обращения: 22.09.2023).

³Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Трекрезан. РУ: ЛСР-008909/09 от 21.10.2020. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=098afd66-1f12-4da2-ba54-d623c354029a&t= (дата обращения: 22.09.2023).

Сведения об авторах:

Эсауленко Елена Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0003-3669-1993.

Новак Ксения Егоровна — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-9633-4328.

Иброхимова Анастасия Дмитриевна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0002-5010-7856.

Позднякова Марина Георгиевна — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; старший научный сотрудник лаборатории испытаний новых средств защиты против вирусных инфекций ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России; 197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 15/17.

Балашов Алексей Львович — к.м.н., доцент, главный врач СПб ГБУЗ «ГП № 56»; 192241, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пражская, д. 40; ORCID iD 0000-0002-1116-3118.

Ногинова Елена Юрьевна — заместитель главного врача по медицинской части СПб ГБУЗ «ГП № 56»; 192241, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Пражская, д. 40.

Контактная информация: Иброхимова Анастасия Дмитриевна, e-mail: nastya1089@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 25.09.2023.

Поступила после рецензирования 16.10.2023.

Принята в печать 06.11.2023.

About the authors:

Elena V. Esaulenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Adult Infectious Diseases and Epidemiology, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3669-1993.

Kseniya E. Novak — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Adult Infectious Diseases and Epidemiology, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9633-4328.

Anastasiya D. Ibrokhimova — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Adult Infectious Diseases and Epidemiology, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5010-7856.

Marina G. Pozdnyakova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Adult Infectious Diseases and Epidemiology, St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; senior researcher of the Laboratory of Testing New Means of Protection against Viral Infections, A.A. Smorodintsev Research Institute of Influenza; 15/17, Professor Popov str., St. Petersburg, 197376, Russian Federation.

Aleksey L. Balashov — C. Sc. (Med.), Associate Professor, Head Doctor, City Polyclinics No. 56; 40, Prazhskaya str., St. Petersburg, 192241, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1116-3118.

Elena Yu. Noginova — Deputy Head Doctor for Medical Affairs, City Polyclinics No. 56; 40, Prazhskaya str., St. Petersburg, 192241, Russian Federation.

Contact information: Anastasiya D. Ibrokhimova, e-mail: nastya1089@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 25.09.2023.

Revised 16.10.2023.

Accepted 06.11.2023.