Эффективная антитромботическая терапия при мультифокальном атеросклерозе | Кашталап В.В., Седых Д.Ю.

Введение

Атеросклероз представляет собой системное заболевание, поражающее несколько бассейнов магистральных артерий. Согласно актуальным представлениям атеросклероз принято считать мультифокальным при верификации стенозов в двух или более артериальных бассейнах [1]. Распространенность мультифокального атеросклероза (МФА) высока. Так, атеросклероз коронарных артерий (КА) сочетается с атеросклерозом брахицефальных артерий (БЦА) (критерий — стеноз >70%) в 5–9% случаев, а с атеросклерозом артерий нижних конечностей (АНК) (критерий — лодыжечно-плечевой индекс <0,90) — в 7–16%. Атеросклероз БЦА сопровождается атеросклерозом КА у 39–61% пациентов, атеросклерозом АНК — у 18–22%. Атеросклерозу АНК сопутствует атеросклероз КА в 25–70% наблюдений, а атеросклероз БЦА — в 14–19% [2]. Согласно данным международного многоцентрового регистра хронических форм атеросклероза REACH мультифокальное поражение регистрировалось у 22,8% из 19 117 пациентов, включенных в регистр, при этом именно при МФА риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) оказался наиболее высоким [3]. Данные российской части регистра также указывают на наличие сопутствующего поражения другого сосудистого бассейна у трети пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), частота которого закономерно повышается с увеличением возраста пациентов [4].

В Кузбассе среди пациентов, поступающих в стационар с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, доля МФА с тремя вовлеченными бассейнами составляет 14,1%, двумя — 85,9%, кроме того, у 76,2% наблюдается прогрессирование стенозов в динамике [5]. Частота верификации МФА при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема ST в трех бассейнах составляет 31%, в двух — 13% и в дальнейшем прогрессирует в одном бассейне в 19,4% случаев, в двух — в 33%, в трех — в 41,8% [6]. Среди пациентов с ИМ МФА выступает независимым предиктором повторного ИМ в течение 5 лет у 26,5% пациентов [7]. Согласно полученным данным на фоне развития некроза миокарда прогрессирование атеросклероза происходит за счет индукции манифестирующей нестабильной бляшкой воспалительных факторов [8], при этом вероятность неблагоприятного исхода ОКС возрастает с увеличением степени стенозирования пораженной атеросклерозом некоронарной артерии [9].

В настоящее время, несмотря на большое медико-социальное значение, существуют объективные и субъективные сложности активной скрининговой диагностики МФА, особенно в случаях клинических проявлений заболевания лишь в одном манифестирующем сосудистом бассейне. Недостаточная диагностика МФА затрудняет эффективное управление рисками ССО с помощью агрессивных подходов к медикаментозной профилактике, а также своевременного хирургического лечения, направленного на реваскуляризацию ишемизированного артериального бассейна. В амбулаторной сети пациенты с МФА, как правило, наблюдаются у разных специалистов в зависимости от бассейна с более тяжелым поражением артерий или превалирующей клиникой. Так, 45–75% пациентов с преобладанием клинической картины коронарного атеросклероза ведут кардиологи и кардиохирурги, 15–20% пациентов с атеросклерозом БЦА — неврологи или ангионеврологи, сосудистые хирурги; 15% пациентов с симптомами атеросклероза АНК наблюдаются у сосудистого или общего хирурга. Учитывая, что даже в случае хирургической реваскуляризации бассейнов, пораженных атеросклерозом, в отдаленном периоде сохраняются риски ишемических ССО [7, 10], необходимо оптимизировать стратегию ведения пациентов с МФА, в частности за счет эффективного лечения (агрессивной антитромботической и липидснижающей терапии), модифицирующего прогноз. Данное направление крайне актуально, учитывая недостаточную приверженность лечению пациентов с атеросклерозом некоронарных артерий по сравнению с больными ИБС в реальной клинической практике. Так, ацетилсалициловую кислоту (АСК) принимают лишь 40% пациентов с некоронарным поражением против 88% при ИБС, β-адреноблокаторы — 34% против 74%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 31% против 57%, статины — 27% против 67% [11].

Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ИБС, острым ИМ с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ), ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ для пациентов с высоким ишемическим риском ССО при отсутствии высокого риска кровотечений АСК остается базисным компонентом в составе усиленной антитромботической терапии (АТТ) в сочетании с другим ингибитором агрегации тромбоцитов.

Под высоким ишемическим риском понимают наличие у пациента многососудистого поражения КА, в сочетании как минимум с одним из признаков [12]:

сахарный диабет, требующий приема медикаментов;

перенесенный ИМ;

атеросклеротическое поражение периферических артерий;

хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 15–59 мл/мин/1,73 м2.

Высокий риск кровотечений определяют следующие критерии [12]:

перенесенное в анамнезе внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт или другая внутричерепная патология;

недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или анемия вследствие потери крови из ЖКТ, другая патология ЖКТ, ассоциирующаяся с повышенным риском кровотечения;

печеночная недостаточность;

геморрагический диатез;

старческий возраст и синдром «хрупкости»;

хроническая болезнь почек, требующая диализа, или СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 [12].

Стандартом лечения пациентов с МФА в настоящее время признана терапия низкими дозами АСК в сочетании с ривароксабаном в дозе 2,5 мг [12, 13].

Между тем в разных странах и при различных показаниях к приему АСК врачи назначают препарат недостаточно часто [14]. В России при верификации ИБС АСК чаще назначают кардиологи по сравнению с терапевтами (46% против 39%). Кроме того, от 10 до 50% пациентов, которым была назначена АСК, прекращали терапию или прерывали ее ввиду развития побочных явлений, при этом 30% из этих пациентов отменяли прием АСК по собственной инициативе [15]. Отказ пациентов от приема АСК наиболее часто оказался ассоциирован с такими факторами, как женский пол, курение, одиночество, низкий уровень образования, нетяжелые неврологические нарушения, прием пероральных антикоагулянтов после церебральных ишемических событий, отдаленный период после стентирования КА [14]. Согласно постмаркетинговому опросу компании Ipsos, проведенному в феврале 2023 г. в России (n=4573, трудоспособный возраст), препараты АСК в 57% случаев пациенты принимают не ежедневно постоянно, а курсами или по требованию — при ухудшении самочувствия. В 30% случаев такой режим приема препарата порекомендовал медицинский работник, 29% пациентов убеждены, что лекарственные средства нельзя принимать постоянно, 26% респондентов считают, что необходимо предоставить организму периодический отдых от АСК, 25% указали на то, что их возраст не требует постоянного приема любых лекарств [15].

Следует отметить, что плохая приверженность лечению АСК (несоблюдение режима приема или отмена препарата) сопряжена с угрожающими прогностическими последствиями. Шведский регистр SWEDEHEART показал, что в случае отмены АСК риск сердечно-сосудистых событий в течение последующих 3 лет повышается на 46% при исходном назначении АСК для вторичной профилактики и на 28% при назначении препарата для первичной профилактики, не снижаясь со временем [16]. По данным метаанализа исследований, включающих 50 279 пациентов с ИБС, отказ от приема АСК повышает риск кардиоваскулярных осложнений в 3 раза, а при наличии стентов в КА — в десятки раз [17]. Согласно многоцентровому проспективному исследованию SAPAT у пациентов с ИБС регулярный прием 75 мг АСК в сутки в течение 50 мес. позволил уменьшить риск нефатального ИМ на 39% и крупных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть) на 32% [18, 19]. Также эффективность приема низких доз АСК подтверждена в рандомизированных исследованиях у разных категорий пациентов: после церебральных событий (снижение риска инсульта и смерти на 18%) [20], при острой и хронической ИБС (снижение риска ИМ и внезапной смерти на 34%) [21], для профилактики тромботических осложнений после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных и сонных артерий).

Наиболее частые побочные эффекты АСК, которые приводят к прекращению ее приема, связаны с ее воздействием на слизистую оболочку ЖКТ и зависят от исходной дозы. В расчете на 100 случаев АСК-ассоциированных побочных эффектов в год регистрируется 10–40 случаев диспепсии, по 0,5–1 — гастропатии и энтеропатии [22, 23]. Для снижения частоты побочных явлений рекомендуется:

уменьшить дозу АСК до 75 мг/сут;

перевести пациента на буферную форму АСК;

минимизировать лекарственные взаимодействия (антикоагулянты, стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты);

назначить ингибиторы протонной помпы пациентам категории риска (пожилой возраст, комбинированная АТТ, анамнез кровотечения из ЖКТ и/или хеликобактерная инфекция) [24–26].

При комбинированной АТТ следует отдавать предпочтение препаратам, показавшим меньшую частоту геморрагических осложнений с сопоставимой антитромботической эффективностью, использовать минимально возможную дозу АСК [24].

Эксперты рекомендуют выбирать преимущественно желудочнорастворимую (буферную) форму АСК с минимально возможной дозой 75 мг, например оригинальный препарат Кардиомагнил® [25]. Метаанализ 50 исследований показал, что АСК в низких дозах безопаснее препаратов ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов в отношении реализованного риска кровотечений из ЖКТ [27]. Буферную форму АСК отличает ряд значительных преимуществ:

благодаря содержанию в составе гидроксида магния происходит нейтрализация «добавленной» кислотности от АСК в желудке;

гидроксид магния создает микроокружение для частиц АСК, ускоряя их растворение, за счет чего уменьшается время контакта АСК со слизистой оболочкой желудка при выраженном антиагрегантном эффекте [28];

применение буферных форм АСК связано с меньшим риском развития язв ЖКТ и диспепсии по сравнению с кишечнорастворимыми формами АСК [29, 30].

Переход с кишечнорастворимой формы АСК в дозе 100 мг на желудочнорастворимую форму препарата в дозе 75 мг не приводит к потере эффективности лечения. Так, при приеме желудочнорастворимой формы АСК всасывание препарата начинается в желудке, где в кислой среде АСК остается в нейтральном (липофильном) состоянии, поэтому быстро и практически полностью попадает в кровоток через билипидный слой мембран клеток. Кишечнорастворимые таблетки АСК покрыты оболочкой, за счет которой действующее вещество начинает растворяться и всасываться в кишечнике, где в щелочной среде АСК диссоциирует на ионы, что увеличивает ее гидрофильность и препятствует всасыванию [31]. Кроме того, в кишечнике часть АСК гидролизуется до салициловой кислоты, которая в отличие от АСК не оказывает такого выраженного антиагрегантного эффекта [32]. Таким образом, биодоступность желудочнорастворимой формы АСК выше, чем кишечнорастворимой формы, а по некоторым данным различия биодоступности достигают 44% и более [33]. В зарубежных обзорах клинических исследований отмечается большая эффективность желудочнорастворимой формы АСК [34]. Российские исследования также подтвердили преимущество желудочнорастворимой формы АСК (Кардиомагнил® 75 мг) по сравнению с ее кишечнорастворимой формой в дозе 100 мг [35, 36]. Недавно завершившееся наблюдательное неинтервенционное ретроспективное исследование пациентов с атеросклеротическими заболеваниями КАРДИНАЛ показало, что назначение желудочнорастворимой формы АСК (Кардиомагнил® 75 мг) было связано со снижением вероятности развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 32% по сравнению с применением 100 мг АСК в кишечнорастворимой оболочке [37].

Желудочнорастворимая форма АСК обеспечивает более предсказуемую эффективность в отличие от кишечнорастворимой формы, что имеет значение не только при острых состояниях, но и при лечении хронических атеросклеротических заболеваний, в том числе в группах пациентов с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, ожирением. Эксперты по тромбозам Европейского общества кардиологов ввиду низкой биодоступности кишечнорастворимой формы АСК и плохой абсорбции ее из тонкого кишечника признают факт возможного неполноценного ингибирования тромбоцитов у пациентов с избыточной массой тела, в связи с чем при индексе массы тела >35 кг/м2 или массе тела >120 кг предпочтение следует отдавать желудочнорастворимой АСК [38]. Российские эксперты в актуальных клинических рекомендациях по лечению транзиторной ишемической атаки и ишемического инсульта, утвержденных Минздравом России в 2021 г., также отметили преимущество желудочнорастворимой формы АСК у пациентов с ожирением.

Таким образом, несомненно, что применение буферной формы АСК (Кардиомагнил®) эффективно, безопасно и предпочтительно в качестве компонента АТТ при МФА в рамках вторичной профилактики.

Клиническое наблюдение

Мужчина К., 62 года, амбулаторный пациент кардиологической поликлиники ГБУЗ «КККД».

Клинический диагноз

Основное заболевание: мультифокальный атеросклероз. ИБС. Стенокардия напряжения, функциональный класс (ФК) I (по Канадской классификации). Постинфарктный кардиосклероз (14.07.2020). Состояние после чрес-кожного коронарного вмешательства со стентированием правой коронарной артерии (14.07.2020 2DES (стент с лекарственным покрытием 2-го поколения). Остаточный стеноз интермедианной артерии 60% (артерия малого диаметра). Хроническая сердечная недостаточность I, ФК I (по Нью-Йоркской классификации).

Фоновое заболевание: атеросклероз артерий нижних конечностей. Стеноз большеберцовой артерии слева 20%, справа 15%. Хроническая ишемия нижних конечностей I стадии (по Покровскому). Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4, медикаментозно контролируемая артериальная гипертензия. Дислипидемия по Фредриксону II А типа (очень высокий риск, целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) <1,4 ммоль/л).

Сопутствующие заболевания: язва двенадцатиперстной кишки (03.2023), ремиссия. Хронический некалькулезный холецистит, ремиссия.

Анамнез жизни

Туберкулез, вирусные гепатиты, инфекции, передающиеся половым путем, отрицает. Хронические заболевания: хронический некалькулезный холецистит, ремиссия. Аллергологический анамнез не отягощен. Гемотрансфузии не проводили. Травм и операций не было. Бывший курильщик. Наследственный анамнез отягощен: у матери — гипертоническая болезнь, у отца — ИБС и атеросклероз АНК.

Анамнез заболевания

Клинические признаки артериальной гипертензии с 2015 г., максимальное повышение артериального давления до 200/100 мм рт. ст., адаптирован к 130/80 мм рт. ст. Обследован, установлен диагноз гипертонической болезни. В тот же период времени верифицирована дислипидемия. Гипотензивная и липидснижающая терапия регулярная. Инсульты отрицает. Нарушений ритма и проводимости не отмечено. 14.07.2020 без предшествующей стенокардии перенес неосложненный Q-образующий задний ИМ. По данным коронарографии выявлено двухсосудистое поражение (острая окклюзия правой коронарной артерии 100%, стеноз интермедианной артерии 60% (артерия малого диаметра). Инфарктзависимая артерия стентирована. После перенесенного ИМ и вмешательства пациенту рекомендованы: АСК в кишечнорастворимой оболочке 100 мг в обед после еды, тикагрелор 90 мг 2 р/сут (утром и вечером) в течение 12 мес., бисопролол 2,5 мг утром, периндоприл 5 мг утром, амлодипин 2,5 мг вечером, аторвастатин 80 мг на ночь. Кроме того, пациенту разъяснены принципы модификации образа жизни, особенности последующего диспансерного наблюдения, необходимость получения льготного лекарственного обеспечения. В последующем у пациента сохранялась клиническая картина стенокардии напряжения ФК I (по Канадской классификации), обусловленная остаточным поражением интермедианной артерии, технически недоступной для реваскуляризации, поэтому антиангинальная терапия была усилена (бисопролол 5 мг). С 2021 по 2022 г. дополнительно к АСК принимал тикагрелор 60 мг 2 р/сут, также была снижена доза аторвастатина до 40 мг/сут с достижением значений содержания ЛПНП 1,2 ммоль/л.

В начале марта 2023 г. на фоне грубых нарушений диеты, стресса и приема двойной АТТ у пациента развилась клиническая картина обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки без кровотечения, в связи с чем кардиолог отменил все препараты АТТ на период лечения до рубцевания язвы, что и было подтверждено данными эзофагогастродуоденоскопии. В дальнейшем возобновлен прием АСК в желудочнорастворимой (буферной) форме (Кардиомагнил®) 75 мг/сут под прикрытием ингибитора протонной помпы эзомепразола 20 мг утром. В конце того же месяца при плановом ультразвуковом исследовании (УЗИ) периферических бассейнов признаков атеросклероза в БЦА не выявлено, но обнаружены «немые» стенозы большеберцовой артерии (слева 20%, справа 15%).

Консультация сосудистого хирурга: хирургическое лечение не показано. Дополнительно к назначенному лечению пациенту рекомендован прием ривароксабана 2,5 мг утром и УЗИ АНК 1 раз в год.

Во время визита в поликлинику 18.01.2024 нарастания клиники коронарной недостаточности не отмечено. Пациент отрицает любые жалобы со стороны ЖКТ. Регулярно принимает АСК в желудочнорастворимой (буферной) форме (Кардиомагнил®) 75 мг/сут, ривароксабан 2,5 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут, периндоприл 5 мг/сут, амлодипин 2,5 мг/сут, аторвастатин 40 мг/сут и эзомепразол 20 мг/сут. Физикальное обследование без значимых отклонений. Артериальная гипертензия скомпенсирована, достигнуты целевые значения содержания ЛПНП и частоты сердечных сокращений в покое. По данным ЭКГ ишемических изменений в миокарде не определяется, признаки рубцов задней стенки левого желудочка, ритм синусовый, частота сердечных сокращений 62 в 1 мин. По данным ЭхоКГ глобальная сократительная функция левого желудочка в норме, по клапанам и полостям без особенностей. По данным ультразвукового дуплексного исследования АНК отмечаются стенозы большеберцовой артерии слева и справа прежней степени, без признаков прогрессирования атеросклероза в других АНК.

За период приема АСК (Кардиомагнил®) в низкой дозе у пациента не зарегистрировано крупных геморрагических осложнений, несмотря на имевшийся язвенный анамнез, а также крупных ССО ишемического генеза при исходно высоком их риске (перенесенный ИМ, периферический атеросклероз), что подтверждает целесообразность назначения АСК в этой лекарственной форме для вторичной профилактики новых атеротромботических событий как эффективного и безопасного препарата в составе АТТ при МФА. Показанный практический опыт согласуется с действующими клиническими рекомендациями и мнением экспертов.

Заключение

Несмотря на высокую распространенность МФА по результатам различных исследований и регистров, существующие в реальной клинической практике сложности диагностики и ведения пациентов с данной патологией, среди пациентов часто наблюдается недостаточная приверженность лечению, в том числе и АТТ, на фоне сохраняющихся высоких рисков ишемических ССО. В настоящей работе представлены критерии, относящие пациента в группу высокого ишемического риска. Показано, что применение пациентами с МФА в качестве одного из компонентов АТТ желудочнорастворимой (буферной) формы оригинального препарата АСК (Кардиомагнил®) в дозе 75 мг/сут безопасно в отношении геморрагических исходов и эффективно с позиции вторичной профилактики новых атеротромботических событий. 

Сведения об авторах:

Кашталап Василий Васильевич — д.м.н., профессор, заведующий отделом клинической кардиологии НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, б-р имени академика Л.С. Барбараша, д. 6; ORCID iD 0000-0003-3729-616Х.

Седых Дарья Юрьевна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения отдела клинической кардиологии, врач-кардиолог НИИ КПССЗ; 650002, Россия, г. Кемерово, б-р имени академика Л.С. Барбараша, д. 6; ORCID iD 0000-0001-7058-2008. Контактная информация: Седых Дарья Юрьевна, e-mail: md-sedih@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: работа выполнена в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири (0419-2022-0002)».

Конфликт интересов: отсутствует.

Статья поступила 31.01.2024.

Поступила после рецензирования 16.02.2024.

Принята в печать 29.02.2024.

About the authors:

Vasiliy V. Kashtalap — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Cardiology, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Acad. L.S. Barbarash blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3729-616Х.

Darya Yu. Sedykh — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Circular Pathology of the Division of Clinical Cardiology, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; 6, Acad. L.S. Barbarash blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7058-2008.

Contact information: Darya Yu. Sedykh, e-mail: md-sedih@mail.ru.

Financial disclosure: This work was conducted within the framework of the fundamental theme of the Acad. L.S. Barbarash Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases “Development of innovative models for managing the risk of circulatory system diseases, taking into account comorbidity based on the study of fundamental, clinical, epidemiological mechanisms, and organizational technologies of medical care in the industrial region of Siberia (0419-2022-0002)”.

There is no conflict of interest.

Received 31.01.2024.

Revised 16.02.2024.

Accepted 29.02.2024.