Плейотропные эффекты ацетилсалициловой кислоты | Смирнова М.Д.

Введение

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в форме, пригодной для медицинского применения, известна уже 125 лет. Первые ее образцы были получены в 1897 г. Ф. Хоффманом, химиком, работавшим в лабораториях фирмы Bayer AG [1]. Сегодня противовоспалительные [2], анальгетические [3, 4], антипиретические [5, 6] и антитромботические [7] эффекты АСК нашли более чем убедительное подтверждение в многочисленных клинических исследованиях и метаанализах. В 2024 г. можно отметить и еще один юбилей — 50 лет исполнилось АСК как кардиологическому препарату. «Кардиологическая жизнь» АСК началась в 1974 г. с публикации результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ), впервые продемонстрировавшего эффективность приема АСК как средства вторичной профилактики у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) [8]. Дальнейшие исследования убедительно подтвердили эффективность АСК при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [9]. За прошедшие годы АСК уверенно заняла свое место в практике кардиологов. Актуальные рекомендации предписывают назначение АСК в дозе 75–100 мг/сут больным хронической ишемической болезнью сердца (ИБС)^[1], для профилактики ССО всем пациентам со стабильной ИБС в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Также рекомендуется рассмотреть возможность назначения АСК в дозе 75–100 мг/сут с целью профилактики ССО больным без клиники стенокардии, но с поражением коронарных артерий по данным визуализирующих методов.

Казалось бы, что нового можно сказать про этого «ветерана»? Тем не менее исследования продолжаются. Ведется поиск новых механизмов действия АСК и новых точек приложения ее «способностей». И если хорошо доказано, что низкие дозы АСК полезны для вторичной профилактики ОИМ и инсульта у больных с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), то у лиц без ССЗ потенциальный риск ОИМ и инсульта значительно ниже, а преимущества АСК в первичной профилактике ССО в значительной степени уравновешиваются повышенным риском кровотечений. Тем не менее исследователи не оставляют попыток выделить те группы пациентов, в которых польза от приема АСК при первичной профилактике будет перевешивать потенциальную опасность. Предлагаемая статья посвящена краткому обзору последних опубликованных исследований.

Сахарный диабет

В недавнем РКИ с участием пациентов с сахарным диабетом (СД) без ССЗ прием АСК предотвращал серьезные сосудистые осложнения, но эта польза в значительной степени уравновешивалось опасностью кровотечения [10]. О целесообразности первичной профилактики АСК у больных СД 2 до сих пор нет единого мнения. Американская диабетическая ассоциация указывает, что для профилактики ССЗ терапия АСК (75–162 мг/сут) может рассматриваться как стратегия первичной и вторичной профилактики для лиц с СД и повышенным сердечно-сосудистым риском после учета риска кровотечения [11]. В российских клинических рекомендациях «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» (2022)^[2]
cказано жестче: «Терапия ацетилсалициловой кислотой, как правило, не показана пациентам с СД без сердечно-сосудистых заболеваний. Терапия ацетилсалициловой кислотой у пациентов с СД ассоциирована со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но достоверным повышением частоты серьезных геморрагических событий [10, 12]». Тем не менее «рекомендуется назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–150 мг всем пациентам с СД 2 и ИБС с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий»².

Помимо риска кровотечений вызывает опасения возможная связь между употреблением АСК и развитием диабетической ретинопатии (ДР). Этой проблеме было посвящено популяционное перекрестное исследование [13], в которое были включены пациенты с СД старше 40 лет, сведения о которых были получены из Сингапурской эпидемиологической базы данных по глазным заболеваниям. ДР, угрожающая зрению, определялась как наличие тяжелой непролиферативной ДР или пролиферативной ДР, либо клинически значимого макулярного отека. Связь между приемом АСК и ДР была пограничной (отношение шансов (ОШ) 1,31, p=0,063), но ассоциация между АСК и ДР, угрожающей зрению, оказалась статистически значимой (ОШ 1,69, p=0,019). Однако прием АСК потерял свою прогностическую значимость после введения поправки на наличие ССЗ и хронической болезни почек (ХБП). Таким образом, исследование показывает, что употребление АСК может быть связано с повышенным риском развития ДР, угрожающей зрению, у больных СД, хотя связь вряд ли является причинно-следственной. Скорее прием АСК был индикатором заболеваний, связанных с риском диабетических осложнений (ССЗ, ХБП). Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов, а также изучение других факторов, которые могут влиять на развитие ДР. В любом случае эти данные подчеркивают необходимость особой осторожности при назначении АСК больным СД.

Хроническая болезнь почек

Хроническая болезнь почек является важным независимым фактором риска развития и прогрессирования ССЗ. Больные ХБП заведомо подвергаются большему риску ССО, поэтому потенциальная абсолютная польза от приема АСК у них должна быть выше, даже если относительная польза такая же, как у больных без ХБП. С другой стороны, риск кровотечения у этих больных также может быть выше, чем в общей популяции. В последние годы опубликованы результаты нескольких больших исследований, посвященных перспективам использования АСК для первичной профилактики у больных ХБП различной степени тяжести.

В международное РКИ Polycap3 (TIPS3) [14] были включены больные (n=5713) с ХБП и без ХБП, а также без предшествующих ССЗ, которых рандомизировали в 4 группы: принимающие АСК, АСК плюс полипилл, полипилл (комбинированный лекарственный препарат, который содержит несколько лекарств в одной таблетке) или плацебо. У 983 участников, которые были рандомизированы в группы АСК или плацебо, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ниже 60 мл/мин/1,73 м2 на исходном уровне (ХБП). Первичными конечными точками были ОИМ, нефатальный инсульт или смерть от ССЗ. Средний срок наблюдения составил 4,6 года. Всего было зарегистрировано 250 случаев достижения конечных точек: 116 при приеме АСК и 134 при приеме плацебо (отношение рисков (ОР) 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,67–1,10). У 65 пациентов с ХБП была достигнута конечная точка: 26 из 502 участников, принимавших АСК, 39 из 481 участника, принимавшего плацебо (ОР 0,57, 95% ДИ 0,34–0,94). Сходные результаты были получены для АСК по сравнению с плацебо в отношении вторичной конечной точки — смерти от всех причин: 312 событий у всех участников (ОР 0,87, 95% ДИ 0,70–1,07) и 82 события у пациентов с ХБП (ОР 0,64, 95% ДИ 0,41–0,99) «в пользу» группы приема АСК. То есть прием АСК статистически значимо снижал риск ССО только у больных с ХБП. Не было выявлено существенной взаимосвязи рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 с эффектами лечения АСК по сравнению с эффектом плацебо. Крупные и незначительные кровотечения были редкими, и их частота не отличалась в разных группах. Когда АСК сочетали с полипилл, содержащей атенолол, рамиприл, гидрохлоротиазид и симвастатин, и сравнивали с двойным плацебо, у всех участников для первичной конечной точки риск ССО был ниже в группе активного лечения (ОР 0,69, 95% ДИ 0,50–0,97). Также ниже был риск смерти от всех причин (ОР 0,80, 95% ДИ 0,59–1,08). У пациентов с ХБП преимущества приема АСК + полипилл были еще значимее: ОР 0,37, 95% ДИ 0,18–0,75 для первичной конечной точки и ОР 0,49, 95% ДИ 0,29–0,97 для смерти от всех причин соответственно «в пользу» группы АСК + полипилл. Следовательно, риск ССО у людей с ХБП может быть существенно снижен с помощью как одной АСК (на 43%), так и в комбинации с полипилл (на 63%) без значимого увеличения риска кровотечений.

Большое исследование, имеющее цель поставить точку в вопросе целесообразности использования АСК в первичной профилактике ССЗ у больных ХБП, запланировано в Великобритании [15]. Вопрос этот представляет большой интерес как для клиницистов, так и для организаторов здравоохранения, учитывая растущую распространенность ХБП, которая связана со старением населением, ростом распространенности ожирения, СД, артериальной гипертензии, и низкую стоимость АСК. ATTACK [15] — это многоцентровое проспективное рандомизированное открытое слепое исследование превосходства АСК в дозе 75 мг/сут по сравнению со стандартной терапией для первичной профилактики ССЗ у 25 210 человек в возрасте 18 лет и старше с ХБП, их данные получены в учреждениях первичного звена здравоохранения Великобритании. Больные будут наблюдаться 5 лет. Первичная конечная точка — время до первого серьезного сосудистого события (совокупность несмертельного ИМ, несмертельного инсульта и смерти от ССЗ, исключая подтвержденное внутричерепное кровоизлияние и другие смертельные сердечно-сосудистые кровотечения) или смерти от других причин (включая кровотечение со смертельным исходом). Исследование будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет 1827 серьезных сосудистых событий. Результатом исследования должен стать ответ на вопрос: в какой степени польза АСК в плане снижения ССО превышает риск серьезных крово-течений.

Мало изучено влияние АСК на клинические исходы у пациентов с прогрессирующей ХБП до проведения диализа. Для оценки клинических исходов у таких больных были отобраны из общенациональной базы данных по СД Тайваня за период с января 2009 г. по июнь 2017 г. пациенты с рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 и разделены на 2 группы: группу пациентов с применением низких доз АСК (100 мг) (n=3021) и контрольную группу без применения АСК (n=9063) [16]. При наблюдении в среднем 1,5 года пациенты с преддиализной прогрессирующей ХБП и анемией, получавшие АСК, имели более высокий риск поступления на диализ и смерти до поступления на диализ на 15 и 46% соответственно. У принимавших АСК не было достоверного увеличения риска желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) (ОР 1,05, 95% ДИ 0,96–1,15]), внутричерепных кровоизлияний (ОР 1,23, 95% ДИ 0,98–1,55) или ишемического инсульта (ОР 1,15, 95% ДИ 0,98–1,55). По мнению исследователей, хотя низкие дозы АСК и рекомендуются для профилактики ССЗ у пациентов с ХБП, их применение у пациентов с прогрессирующей ХБП перед диализом (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) может ассоциироваться с увеличением прогрессирования почечной недостаточности и смертности.

С другой стороны, есть отдельные данные, свидетельствующие о протективном влиянии АСК при острой почечной недостаточности (ОПН). В ретроспективном исследовании [17] проанализированы данные 4237 человек с ОПН, которые принимали АСК перед поступлением в отделение интенсивной терапии (ОИТ), и 9745 человек, которые ее не принимали. Многофакторные модели показали, что пациенты, принимавшие АСК, имели более низкий риск смерти по сравнению с теми, кто этого не делал (ОР 0,70, 95% ДИ 0,62–0,79, p<0,001). Кроме того, прием АСК ассоциировался со снижением риска внутричерепного кровоизлияния (ОР 0,16, 95% ДИ 0,10–0,25, p<0,001) и ЖКК (ОР 0,59, 95% ДИ 0,38–0,88, p=0,012). Однако риск переливания крови при приеме АСК увеличивался на 28%. Улучшение исходов у пациентов в критическом состоянии в результате приема АСК перед попаданием в ОИТ отмечалось и в других исследованиях [18]. По всей видимости, это объясняется тем, что АСК улучшает почечную перфузию за счет ингибирования тромбоксана, подавления агрегации тромбоцитов и уменьшения микрососудистого тромбоза и тромбоэмболии [19]. Есть данные, что АСК снижает риск послеоперационной ОПН и смертности у кардиохирургических пациентов [20]. Неожиданная ассоциация приема АСК с уменьшением риска ЖКК может быть связана с ее системным противовоспалительным действием, в результате которого уменьшается повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Хроническая обструктивная болезнь легких

Еще один вопрос, который в настоящее время активно изучается, — влияние приема малых доз АСК (75–100 мг/сут) на течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). С одной стороны, известно об аспиринзависимых заболеваниях дыхательных путей, в том числе о бронхиальной астме (БА), характеризующейся гиперчувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам, полипозом носа и гиперпродукцией лейкотриенов [21–23]. С другой стороны, появляется все больше данных о том, что применение АСК при ХОБЛ ассоциируется со снижением смертности от всех причин, а ежедневное ее применение — со снижением частоты обострений ХОБЛ, уменьшением одышки и улучшением качества жизни [24]. По данным метаанализа восьми обсервационных исследований [25], были сделаны выводы о снижении смертности от всех причин или частоты обострений ХОБЛ при применении АСК на 21% (ОР 0,79, 95% ДИ 0,71–0,86).

О влиянии длительного приема малых доз АСК на частоту обострений и тяжесть течения ХОБЛ известно мало. Т. Goto et al. [26] выдвинули гипотезу, что у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, длительное применение АСК связано с более низким риском тяжелого течения заболевания (летальный исход в стационаре, использование искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и продолжительность пребывания в стационаре). Они провели ретроспективное когортное исследование с использованием популяционных данных за период с 2012 по 2013 г. Среди 206 686 пациентов в возрасте старше 40 лет, госпитализированных по поводу ХОБЛ, у лиц, принимавших АСК, были более низкие показатели летальных исходов при госпитализации (1,0% против 1,4%, ОР 0,60, 95% ДИ 0,50–0,72, p<0,001) и использования инвазивной ИВЛ (1,7% против 2,6%, ОР 0,64, 95% ДИ 0,55–0,73, p<0,001). Продолжительность пребывания в стационаре была короче у лиц, принимавших АСК, по сравнению с теми, кто АСК не принимал (р<0,001).

В ходе еще одного крупного наблюдательного исследования [27] было опрошено 1003 пациента, получающих первичную медицинскую помощь на северо-востоке США. В ходе опроса больные самостоятельно сообщали о своих диагнозах, включая ХОБЛ. Параллельно была проанализирована база данных выдачи препаратов в аптеках. Была выявлена отрицательная корреляция между приемом АСК и частотой ХОБЛ. Прием АСК в изучаемой когорте снизил вероятность ХОБЛ примерно на 33% после поправки на потенциальные факторы, способствующие ее развитию. Прием АСК ассоциировался с более низкими показателями заболеваний легких у всех опрошенных, за исключением группы больных с СД, получавших инсулин. Авторы исследования заявляют о необходимости дальнейших исследований, чтобы определить, является ли эта связь причинно-следственной. Исследование в очередной раз показало, что АСК может иметь преимущества, выходящие за рамки ее рутинного применения. Защитное действие АСК у пациентов с ХОБЛ может быть связано с ингибированием тромбоксана [28] и противовоспалительным эффектом препарата. Описанное исследование при всех его очевидных минусах имеет несколько сильных сторон. Во-первых, опрошенные субъекты были случайным образом отобранной подгруппой пациентов, а когорта является репрезентативной для пациентов, которые пользовались первичной медицинской помощью. Во-вторых, использование АСК определялось путем непосредственного наблюдения за контейнерами с лекарствами. Однако это исследование также имеет ряд ограничений, включая проблемы, связанные с отсутствием документального подтверждения диагноза ХОБЛ, и с трудностью дифференцирования ХОБЛ и БА.

ХОБЛ — один из самых значимых факторов риска развития рака легких, а рак легких является наиболее распространенным злокачественным новообразованием во всем мире. АСК — это лекарственное средство с потенциальным противоопухолевым действием [29–31], однако ее влияние на рак легких изучено недостаточно. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном с использованием системы электронных медицинских карт в Гонконге, изучали связь между использованием низких доз АСК (<160 мг) среди пациентов с ХОБЛ и частотой развития карциномы легких и риском кровотечения [32]. Анализировались данные медицинской документации всех пациентов с ХОБЛ, посещавших любые государственные больницы в период с 2005 по 2018 г. Не принимали АСК 35 049 пациентов, начали ее принимать 7679. Средний возраст когорты составил 75,7±11,5 года, 80,3% ее численности составляли мужчины. У 1779 (4,2%) был диагностирован рак легких в течение среднего периода наблюдения в 2,6 года. Прием АСК ассоциировался со снижением риска развития рака легких на 25% и снижением смертности от рака легких на 26%. В изучаемой когорте это означало, что на каждые 125 пациентов, получавших лечение в течение 5 лет, приходится на 1 случай рака легких меньше. Анализ подгрупп показал, что прием АСК снижал риск у пациентов как старше, так и младше 75 лет, а также у мужчин, не страдающих СД и артериальной гипертензией. Применение АСК не было связано с повышенным риском кровотечений из верхних отделов ЖКТ, но было связано с повышенным риском кровохарканья (ОР 1,96, 5% ДИ 1,73–2,23, p<0,001). Наблюдательный характер исследования не позволяет установить причинно-следственную связь между употреблением АСК и заболеваемостью раком легких. Кроме того, дизайн исследования не позволяет исключить вероятность того, что больные, принимавшие АСК, с большей вероятностью обращались за дополнительным лечением и получали больше препаратов других групп, например статины, хотя влияние этого фактора было смягчено типом математической модели.

Крупное когортное исследование [33] продемонстрировало, что прием низких доз АСК более 5 лет снижает риск развития карциномы легких на 4%, особенно среди пожилых пациентов и пациентов без СД. Аналогичным образом, смертность от рака легких дозозависимо снижалась при применении АСК в другом популяционном общенациональном когортном исследовании [34]. Объединенный анализ рандомизированных исследований по первичной и вторичной профилактике ССО еще в 2012 г. показал, что ежедневный прием АСК снижает смертность от рака легких по сравнению с контрольной группой [35]. Однако 2 других проспективных когортных исследования [36, 37] не подтвердили эти данные. Антиканцерогенные свойства АСК значительно сильнее проявляются у пациентов с ХОБЛ, чем в общей популяции. Больные ХОБЛ более восприимчивы к карциноме легких, кроме того, карцинома легких у них имеет более агрессивный характер [38]. В настоящее время обсуждается множество патогенетических механизмов канцерогенеза, активирующихся при ХОБЛ и способных стать потенциальными мишенями для АСК. Механизмы защитного действия АСК у пациентов с ХОБЛ пока неясны, предполагается, что они связаны как с противовоспалительными, так и с антитромбоцитарными свойствами АСК [39, 40]. Ингибирование тромбоцитов АСК может замедлять прогрессирование опухоли и снижать риск перехода эпителия в мезенхиму — процесса, который способствует злокачественной трансформации респираторного эпителия [41, 42].

Субклинический атеросклероз брахиоцефальных артерий

Метаанализ пяти РКИ [43] (n=841, 2145 человеко-лет) показал, что АСК не уменьшала прогрессирование толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМ) по сравнению с пациентами контрольной группы, в том числе при СД 2. Также не было различий между группой АСК и контрольной группой по частоте ССО и смерти от всех причин. Аналогичные результаты получены и после стратификации пациентов по величине ТКИМ. Риск ЖКК был одинаковым у участников, получавших и не получавших терапию АСК. Таким образом, прием АСК этой категорией пациентов показал себя практически бесполезным, хотя и безопасным. Авторы метаанализа пришли к выводу, что «АСК может не понадобиться этим пациентам, если нет осложнений, предполагающих прием антитромбоцитарных препаратов».

Новые исследования по безопасности приема АСК

Продолжается изучение безопасности АСК в различных клинических ситуациях. Так, Z. Li et al. [44] провели ретроспективное исследование по типу «случай — контроль», целью которого было сравнение объема кровопотери, частоты переливаний крови и других осложнений (ССО, венозные тромбоэмболии, цереброваскулярные события и события, связанные с операционной раной) при одностороннем и двустороннем тотальном эндопротезировании коленного сустава (TKA) в группах, принимавших и не принимавших АСК до операции. С этой целью были отобраны случаи ТКА из базы данных по эндопротезированию суставов Пекинского университета с января 2014 г. по декабрь 2019 г. В общей сложности было включено 845 пациентов, из которых 280 принимали АСК до операции. Других различий в демографических и клинических характеристиках между двумя группами обнаружено не было, за исключением доли заболеваний коронарных артерий (p<0,001). В группе АСК величина кровопотери и частота потребности в переливании крови были выше, но статистически незначимо, хотя средние показатели гемоглобина и гематокрита были ниже уже статистически значимо (p<0,05). В группе АСК была ниже частота ССО и цереброваскулярных осложнений, что, бесспорно, является плюсом ее применения, особенно если учесть, что исходно эта группа чаще имела отягощенный сердечно-сосудистый анамнез. С другой стороны, частота раневых осложнений в группе АСК была выше, чем в контрольной группе (p=0,049). Таким образом, пред-операционное применение АСК может предотвратить ССО в периоперационном периоде ТКА, однако это также может увеличить риск кровотечений и раневых осложнений.

Различные формы АСК и их влияние на безопасность

Немаловажным фактором при длительном приеме АСК является ее оптимальная форма, сочетающая эффективность и безопасность. Для первичной и вторичной профилактики ССО используются малые дозы АСК — 75–150 мг. В настоящее время широкое применение получили кишечнорастворимая, или покрытая, форма и буферная, сочетающая в себе АСК и антацид. Обе формы помогают несколько снизить негативное влияние АСК на слизистую ЖКТ. Одним из доступных препаратов АСК на российском рынке является Тромбо АСС® 100 мг (G.L. Pharma/Lannacher, Австрия). Таблетки покрыты пленочной оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока и растворяющейся только в кишечнике, что позволяет минимизировать риск развития осложнений со стороны желудка за счет ослабления прямого раздражающего воздействия кислоты на слизистую оболочку желудка. Существуют исследования, в которых было установлено снижение частоты развития нежелательных явлений после замены обычной АСК на ее кишечнорастворимую форму [45].

Заключение

Перспективным для дальнейшего изучения является возможность использования АСК как средства первичной профилактики не только ССО, но и прогрессирования ХБП, осложнений ХОБЛ, онкозаболеваний у пациентов с ХОБЛ (исключением являются аспиринсвязанные респираторные заболевания) и ХБП. Требует дальнейшего изучения безопасность приема препарата у больных СД, а также в периоперационном периоде. Таким образом, история изучения АСК продолжается. Необходимо проведение РКИ с участием большого количества больных с коморбидной патологией, в первую очередь с ХОБЛ, ХБП различных стадий, СД. 

Сведения об авторе:

Смирнова Мария Дмитриевна — д.м.н., с.н.с. отдела амбулаторных лечебно-диагностических технологий НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России; 121552, Россия, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А; ORCID iD 0000-0001-6515-3882.

Контактная информация: Смирнова Мария Дмитриевна, e-mail: naliya1@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 11.01.2024.

Поступила после рецензирования 05.02.2024.

Принята в печать 29.02.2024.

About the author:

Maria D. Smirnova — Dr. Sc. (Med.), senior researcher of the Department of Treatment and Diagnostic Technologies of the A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Acad. E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology; 15А, 3rd Cherepkovskaya str., Moscow, 121552, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6515-3882.

Contact information: Maria D. Smirnova, e-mail: naliya1@yandex.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 11.01.2024.

Revised 05.02.2024.

Accepted 29.02.2024.