Бисфосфонаты в современной клинической практике: фокус на ибандронат

Введение

Остеопороз (ОП) — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета среди людей в возрасте старше 50 лет. Единственное клиническое проявление ОП — патологические переломы, представляющие собой серьезную проблему для системы здравоохранения любой страны, включая Российскую Федерацию, что связано с ухудшением качества жизни, инвалидизацией и повышенным уровнем смертности среди пожилого населения. По данным исследования [1], в 2010 г. в нашей стране каждую минуту происходили до 7 переломов позвонков, а каждые 5 мин — перелом шейки бедра. На основании результатов последующих эпидемиологических исследований и данных об ожидаемой продолжительности жизни к 2035 г. прогнозируется увеличение частоты переломов на 24–43% в зависимости от локализации, при этом каждые 3 мин будет происходить перелом бедра [2].

Диагностика ОП

В действующих федеральных клинических рекомендациях диагностика ОП основывается на выявлении у пациента хотя бы одного из трех критериев [3]:

• низкоэнергетические переломы у пациентов старше 40 лет;

• высокий 10-летний риск переломов, рассчитанный по FRAX (Fracture Risk Assessment Tool);

• низкая минеральная плотность кости (МПК) при рентгеновской денситометрии.

Так, в случае низкоэнергетических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, позвонка), множественных переломов периферических костей в анамнезе или вновь обнаруженных, независимо от результатов денситометрии позвоночника и проксимального отдела бедра, врач может заподозрить ОП и продолжить обследование для исключения других заболеваний скелета, приведших к перелому. Клинически диагноз ОП можно установить во время сбора анамнеза при выявлении факторов риска и подсчете вероятности переломов основных четырех локализаций (проксимальный отдел бедра, позвонки, дистальный отдел предплечья, шейка плечевой кости) в последующие 10 лет по алгоритму FRAX при его значении выше порога терапевтического вмешательства. Кроме того, по-прежнему актуально определение МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра с помощью рентгеновской денситометрии, при которой снижение Т-критерия на 2,5 стандартного отклонения (SD) по сравнению с пиком костной массы позволяет диагностировать ОП у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет. Во всех случаях для исключения других причин хрупкости костей и низкой МПК проводят клинический и биохимический анализы крови и собирают анамнез [3].

Место бисфосфонатов в лечении ОП

Важнейшая задача врача — своевременное назначение медикаментозного лечения. Особенно важно, чтобы пациенты оставались приверженными терапии в течение несколь-ких лет, так как доказана эффективность антиостеопоротических препаратов именно при длительном лечении.

Бисфосфонаты (БФ) — препараты первой линии терапии ОП. В ходе проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказана роль БФ в снижении риска переломов. Первый БФ — этидронат, клиническое применение которого началось в 1969 г., синтезирован в конце XIX в. [4].

Антирезорбтивное действие БФ основано, прежде всего, на ингибировании активности остеокластов за счет стимуляции их апоптоза [5, 6]. Однако появляется все больше информации о том, что БФ также взаимодействуют с остеобластами, увеличивая их пролиферацию, и активируют экспрессию генов, участвующих в формировании новой кости [7, 8]. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о потенциальном влиянии БФ на ранние стадии остеогенной дифференцировки через воздействие на стромальные клетки костного мозга [9], а клинические — об отсутствии негативного влияния БФ на процессы заживления переломов и восстановление после хирургических вмешательств на позвонках [10].

В зависимости от химической формулы боковой цепи все БФ подразделяют на простые и содержащие в своей структуре атом азота. Присутствие азотистого основания увеличивает силу связывания БФ с гидроксиапатитом кости и его антирезорбтивную активность, которая в 100–10 000 раз больше для разных БФ по сравнению с этидронатом — первым неазотсодержащим БФ [11].

Один из наиболее применяемых БФ — ибандронат (ибандроновая кислота), который относят к азотсодержащим БФ. Он, подобно другим препаратам этого класса, ингибирует костную резорбцию [27]. Ибандронат зарегистрирован в нашей стране, как и во всем мире, для лечения ОП у женщин в постменопаузе.

При пероральном применении ибандронат достаточно быстро всасывается, но биодоступность препарата, как и других таблетированных БФ, низкая и составляет менее 1%. Прием пищи или любых напитков, кроме кипяченой воды, еще больше ухудшает его всасывание. После попадания в кровь около 40–50% ибандроната связывается с гидроксиапатитом кости и накапливается в костной ткани, а оставшаяся часть выводится с мочой, при этом почечный клиренс препарата линейно связан с клиренсом креатинина [12]. Ибандронат умеренно связывается с белками плазмы и не подвергается метаболизму в печени, не взаимодействует с другими лекарственными средствами.

Уникальность ибандроната заключается в том, что это единственный в настоящее время БФ, который необходимо принимать 1 раз в месяц. Предпосылками создания данной формы препарата было многоцентровое РКИ BONE, в котором принимал участие ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Результаты РКИ показали сопоставимую эффективность прерывистого назначения данного БФ в дозе 20 мг через день в течение 24 дней каждые 3 мес. и ежедневного приема 2,5 мг в отношении повышения МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра [13, 14]. Отмечалась нормализация уровня маркеров костного обмена и снижение риска переломов позвонков через 3 года лечения на 50 и 62% соответственно по сравнению с плацебо [15]. На фоне терапии на 49% снизилась частота переломов позвонков, как выявляемых с помощью рентгеноморфометрии, так и сопровождающихся клинической симптоматикой [16]. Кроме того, в подгруппах пациентов с высоким риском значительно снизился относительный риск периферических переломов [16]. Гистоморфологическое исследование биоптатов подвздошной кости показало отсутствие негативного действия препарата на костную ткань на фоне лечения.

В течение всего периода лечения ибандронатом пациенты получали кальций 500 мг/сут и колекальциферол (витамин D₃) 400 МЕ/сут. При последующем анализе данных исследования BONE продемонстрирована одинаковая эффективность ибандроновой кислоты в различных популяциях Северной Америки и Европы [17].

Большое значение при лечении хронических заболеваний придается приверженности пациентов лечению. Известно, что при ОП приверженность составляет от 17 до 63% [18, 19], что требует оптимизации схем лечения для ее повышения. Показано, что чем меньше частота приема препарата при сохранении его эффективности и безопасности, тем выше приверженность пациента лечению. Именно поэтому дальнейшие исследования применения ибандроната были направлены на подтверждение его эффективности при редком приеме препарата. Были проведены два РКИ — пилотное MOPS и регистрационное MOBILE с целью подбора дозы и сравнения эквивалентности лечебного эффекта ежедневного (2,5 мг) и ежемесячного приема препарата в течение 2 лет. В результате исследования получены данные о том, что прием ибандроната внутрь 1 раз в месяц по меньшей мере столь же эффективен, как и ежедневный прием, при этом применение препарата в дозе 150 мг неизменно приводило к более значительному увеличению МПК (рис. 1) и подавлению маркера костной резорбции sCTX. Кроме того, частота серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом ибандроната в этой дозе, составила лишь 0,3%. Не получено доказательств того, что лечение ибандронатом в дозе 150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет приводило к увеличению частоты НЯ в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с ежедневным приемом. Число остеопоротических переломов с клинической симптоматикой было одинаково низким во всех группах лечения [20, 21].

В продленной фазе исследования MOBILE, в которой пациенты получали ежемесячно ибандронат дополнительно в течение 3 лет, подтверждено положительное влияние препарата на МПК позвоночника: за 5 лет общий ее прирост составил 8,4%, тогда как в проксимальном отделе бедра прирост в 3,5% был достигнут уже через 3 года терапии, в последующем МПК оставалась стабильной. За весь период лечения из исследования выбыли менее 2% пациентов из-за проблем с верхним отделом ЖКТ [22].

Исследование MOTION проведено для подтверждения эффективности ежемесячного приема 150 мг ибандроната в сравнении с 70 мг алендроната, применяемого 1 раз в неделю. Получены сопоставимые результаты в отношении прироста МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра. В этом исследовании продемонстрировано, что меньшая кратность приема ибандроната не повлияла на антирезорбтивную эффективность препарата. Отмечена хорошая переносимость обоих препаратов, НЯ со стороны ЖКТ встречались у 2,1% пациентов, принимавших ибандронат, и у 2,4% — алендронат, при этом исследователи отметили связь с приемом препарата лишь у 1,6 и 1,9% пациентов соответственно [23].

Эффективность ибандроната в отношении снижения риска переломов была подтверждена результатами большого популяционного исследования VIBE, в которое вошли 7345 пациентов, принимавших ибандронат (Бонвива^®) ежемесячно, и 56 837 пациентов, принимавших алендронат или ризедронат еженедельно. У пациентов, получавших ибандронат, риск переломов позвонков был на 64% ниже, чем у пациентов, принимавших БФ еженедельно (скорректированный относительный риск (ОР) 0,36, 95% ДИ 0,18–0,75, p<0,01). Не выявлено значимых различий в частоте переломов периферических костей между группами пациентов, принимавших препарат ежемесячно или еженедельно (рис. 2) [24].

При сравнении эффективности ежемесячного приема 150 мг ибандроната и ризедроната в аналогичной дозе продемонстрировано, что через 4 года наблюдения у пациентов в группе ибандроната частота всех и периферических переломов была значительно ниже, чем в группе ризедроната (ОР 0,822, 95% ДИ 0,698–0,968, p=0,019 и ОР 0,798, 95% ДИ 0,647–0,985, р=0,036 соответственно) [25].

В повседневной клинической практике пациенты зачастую не готовы выполнять врачебные рекомендации в предложенном объеме. Один из путей повышения приверженности лечению — применение адекватных терапевтических режимов, учитывающих мнение пациентов. В исследованиях BALTO и BALTO II, изучавших предпочтения пациентов по режиму дозирования пероральных БФ, продемонстрировано, что значительно больше пациентов хотели бы лечиться препаратом, который нужно принимать 1 раз в месяц [26, 27]. Наиболее частыми причинами предпочтения ибандроната пациентами стали легкость продолжения лечения в течение длительного времени (81,5%), удобство приема (76,6%) и улучшение качества жизни (75,4%) по сравнению с еженедельным приемом алендроната (18,5, 23,4 и 24,6% соответственно) [26]. Кроме того, женщины с ОП и остеопенией, которые ранее прекратили еженедельный прием БФ внутрь из-за НЯ со стороны ЖКТ, в течение 1 года были привержены лечению ибандронатом с кратностью приема 1 раз в месяц. Популяционное исследование НЯ со стороны ЖКТ как причины прекращения лечения ОП показало, что у пациентов, принимавших ибандронат, серьезные НЯ возникали на 36% реже, чем у лиц, лечившихся БФ с еженедельным приемом. Вследствие развития серьезных НЯ лечение ибандронатом прекратили почти в 2 раза меньше пациентов, чем тех, кто принимал алендронат или ризедронат [28].

Исследование PERSIST продемонстрировало, что программа поддержки пациентов, принимавших Бонвива^® 1 раз в месяц, привела к увеличению приверженности лечению на 47% по сравнению с тем же показателем среди пациентов, принимавших алендронат [29].

Продолжительность лечения ибандронатом составляет 5 лет, после чего следует рассмотреть вопрос о возможности перерыва в приеме препарата на 1–2 года при достижении клинического эффекта терапии (отсутствие переломов на фоне лечения и увеличение МПК до -2,0 SD по Т-критерию как в поясничном отделе позвоночника, так и проксимальном отделе бедра). В течение всего времени после прекращения лечения необходимо динамическое наблюдение для возможности возобновления лечения при снижении МПК или новом переломе. Лицам с переломами тел позвонков, бедренной кости или множественными переломами в анамнезе следует продолжать непрерывное длительное лечение ОП до 10 лет [3].

Принимать ибандронат необходимо в сочетании с препаратами кальция (500–1000 мг/сут, корректируя дозу в зависимости от суточного потребления кальция с продуктами питания) и колекальциферола (не менее 800 МЕ/сут), так как эффективность препарата по результатам РКИ была продемонстрирована именно в такой комбинации.

Заключение

В настоящее время азотсодержащие БФ остаются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения ОП и во всем мире, и в России. Их применение в клинической практике позволяет существенно снизить риск переломов. Как в РКИ, так и в популяционных наблюдательных исследованиях ибандронат в дозе 150 мг для приема 1 раз в месяц показал свою эффективность и безопасность при длительном применении. В РФ с 2006 г. применяется оригинальный ибандронат — препарат Бонвива^® (F. Hoffmann-La Roche, Ltd, Швейцария).