Ангиопластика баллонными катетерами с лекарственным покрытием при заболеваниях артерий нижних конечностей | Папоян С.А., Щеголев А.А., Громов Д.Г., Асатурян К.С.

Введение

За последние 20 лет использование эндоваскулярных методов стало альтернативой открытой хирургии в лечении заболеваний периферических артерий (ЗПА), связанных с атеросклерозом и сопровождающихся развитием перемежающейся хромоты и хронической ишемией, угрожающей конечности [1]. Прорывом в эндоваскулярной хирургии при заболеваниях артерий нижних конечностей (ЗАНК) стало использование различных модифицированных эндоваскулярных инструментов (в частности, инструментов для атерэктомии), баллонных катетеров, стентов (в частности, стентов без покрытия, эндографтов, стентов и баллонов с лекарственным покрытием) [2, 3]. Однако, несмотря на широкое распространение эндоваскулярных методов лечения ЗАНК, сравнительные данные о них ограниченны [4–6].

Целью обзора является обобщение результатов исследований эффективности и безопасности применения различных баллонных катетеров с лекарственным покрытием, в частности с паклитакселом, при лечении стено-окклюзирующих ЗАНК.

Устройства с лекарственным покрытием: результаты изучения эффективности

В стентах с лекарственным покрытием первого поколения применялись лекарственные средства сиролимус (иммунодепрессант с антипролиферативным действием) или паклитаксел. Стенты второго поколения, более тонкие и стойкие, имели покрытие, содержащее новые, более эффективные препараты (эверолимус, биолимус А9, зотаролимус, ридафоролимус) [7].

Паклитаксел является цитостатическим противораковым препаратом, используемым в качестве средства первой линии химиотерапии при некоторых карциномах солидных органов [8, 9]. Также он обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом, а опосредована изменением реакции эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза. При этом препарат действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности [8–10]. Помимо антипролиферативных и антиангиогенных свойств, паклитаксел проявляет противовоспалительную активность, которая может быть полезной при лечении стенозов коронарных артерий и артерий нижних конечностей [10–15].

Баллонные катетеры, покрытые паклитакселом, — это обычные баллонные катетеры, используемые для ангиопластики. Лекарственное средство остается на баллоне до тех пор, пока он не расширится. Во время раздувания баллона препарат почти полностью высвобождается [7, 11, 12].

В настоящее время существует 5 устройств с покрытием из паклитаксела: три типа баллонных катетеров и два типа стентов (одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США — U.S. Food and Drug Administration, FDA). Например, баллонные катетеры Lutonix 035 DCB PTA, IN.PACT Admiral и Stellarex [16].

К преимуществам применения баллонов с покрытием можно отнести отсутствие необходимости повторных вмешательств в течение 12 мес. после ангиопластики при атеросклерозе сосудов нижних конечностей [17], что позволяет значимо повысить качество жизни пациентов (на 71–98%), хотя результаты исследований не выявили корреляции эффективности с разными типами баллонов с лекарственным покрытием (БЛП), которые в основном характеризуются плотностью и целостностью покрытия, а также с характеристиками пациентов, поражений и вмешательств. Не рекомендуется использовать БЛП при протяженных поражениях артерий нижних конечностей, и согласно европейским рекомендациям 2018 г. по лечению атеросклеротических поражений бедренно-подколенного сегмента ангиопластику БЛП необходимо применять только на протяжении менее 25 см [18].

Исследование REALITY показало превосходство устройств [19], покрытых сиролимусом, над устройствами, покрытыми паклитакселом, при лечении ишемической болезни сердца. В то же время использование паклитаксела при лечении ЗАНК требует дальнейшего изучения из-за отсутствия объективной доказательной базы преимуществ его использования, несмотря на то, что применение паклитаксела было изучено в доклинических исследованиях [11–15, 20].

K. Rosenfield et al. [21] в исследовании с участием 476 пациентов с ЗПА установили, что применения баллона Lutonix обеспечивает более высокую первичную проходимость сосуда через 12 мес. по сравнению с баллонами без лекарственного покрытия. Однако это исследование было сосредоточено на очаговых поражениях с протяженностью около 10 см, что ограничивает интерпретацию данных. Пятилетний же ретроспективный анализ лечения ЗПА с использованием баллонов IN.PACT (покрыты паклитакселом) показал преимущество БЛП перед обычными баллонами при более протяженных поражениях, окклюзиях и рестенозе стентов. Результаты 24-месячного исследования применения баллонов IN.PACT продемонстрировали стойкий лечебный эффект по сравнению с ангиопластикой обычными баллонными катетерами (АОБ) — со значительно более высокой первичной проходимостью, с более низкой вероятностью рестенозов, аналогичным улучшением функционального статуса и меньшим количеством повторных вмешательств [22–25].

При сравнении результатов ангиопластики с применением БЛП и АОБ у 70 пациентов с симптомным рестенозом в стенте поверхностной бедренной артерии со средней длиной поражения 13,9±6,7 см была обнаружена значительно меньшая частота рестенозов (44±33% против 65±33%, p=0,01) при обследовании через 6–8 мес., а также снижение показателей реваскуляризации целевого очага через 24 мес. При этом ангиопластика с применением БЛП показала бóльшую эффективность по сравнению с АОБ при очаговых поражениях в течение 5 лет [25]. В исследовании ILLUMENATE Pivotal (Stellarex DCB) [26] первичная проходимость для БЛП составила 76,3%, для АОБ — 57,6% (p=0,003) при обследовании через 12 мес. В 2019 г. был проведен метаанализ с целью определения безопасности устройства Stellarex, примененного при лечении ЗПА, который не выявил различий в смертности от всех причин в группах пациентов, у которых применялись БЛП и проводилась АОБ в течение 3-летнего периода (1,8±0,7% против 1,3±0,9% через 1 год, 6,5±1,2% против 5,9±1,9% через 2 года и 9,3±1,5% против 9,9±2,4% через 3 года, p=0,86) [27].

В метаанализе, проведенном K. Katsanos et al. [28], было установлено, что при использовании устройств, покрытых паклитакселом, повышен риск смертности от разных причин в течение 2 и 5 лет после стентирования. При сравнении 4663 пациентов из 28 рандомизированных контролируемых исследованиях не выявлено значительных различий в смертности от всех причин между группами, где применялся паклитаксел, и контрольной группой (общий риск смерти 2,3% в обеих группах) через 1 год. Через 2 года смертность от всех причин в группе паклитаксела составила 7,2%, в контрольной группе — 3,8%, а через 5 лет долгосрочный анализ смертности от всех причин показал 14,7% в группе паклитаксела и 8,1% в контрольной группе [28]. Однако вследствие допущенных методологических ошибок взаимосвязь между дозой и смертностью, между дозой паклитаксела и экспозицией с течением времени была признана ошибочной A. Holden et al. [29].

На нескольких доклинических моделях было показано, что концентрация паклитаксела в тканях снижается в течение 6 мес. до почти неопределяемых уровней [12]. Однако это не исключает связи между использованием БЛП и повышением смертности в отдаленном периоде наблюдений.

В вышеупомянутой работе K. Katsanos et al. [28] указано, что существует непрерывная линейная зависимость во времени между воздействием лекарственного средства и степенью выраженности побочного эффекта. Однако несколько исследований, использованных в метаанализе, были небольшими по выборке и не разрабатывались с целью долгосрочного наблюдения. Они были сосредоточены на годовой результативности лечения, что недостаточно для оценки долгосрочных результатов. Более того, во многих ключевых рандомизированных контролируемых исследованиях был высокий процент пациентов, исключенных из исследования или потерянных для последующего наблюдения.

Обладая этой информацией и пытаясь воспроизвести результаты исследования K. Katsanos et al. [28], D. Ducasse et al. [30] провели систематический обзор и метаанализ по сравнению ангиопластики БЛП с АОБ de novo для лечения бедренно-подколенных поражений, которые включали 13 рандомизированных контролируемых исследований, не выявивших какой-либо значимой разницы в смертности от всех причин между двумя группами (ангиопластика БЛП и АОБ) через 1, 2, 4 года и 5 лет после лечения. При этом через 3 года было показано увеличение смертности, но эти смерти не были признаны связанными с устройством или самой процедурой .

В 2019 г. FDA выпустило обновленный отчет, в котором основное внимание уделено результатам изучения летальности на основании анализа трех рандомизированных контролируемых исследований, с использованием устройств с паклитакселом при лечении ЗПА: IN.PACT SFA I и II, Cook Zilver PTX и LEVANT 2 (до выхода устройств на рынок). Стоит заметить, что в этом отчете сообщается об увеличении смертности от всех причин у тех пациентов, которые прошли лечение с помощью устройств, покрытых паклитакселом, по сравнению с контрольной группой; однако главный недостаток заключается в том, что стандартизированного расчета причин летальности проведено не было, что ставит под сомнение интерпретацию данных [31].

Как сообщили A. Holden et al. [29] в своей работе об использовании стандартизированного метода пропорций для расчета 5-летней смертности в этих трех группах (IN.PACT SFA I и II, Cook Zilver PTX и LEVANT 2), только Zilver PTX DES продемонстрировал статистически значимое различие между двумя группами (ангиопластика БЛП и АОБ) в частоте летальных исходов от всех причин — 28,1% против 15,3% (p=0,008). С помощью этих стандартизированных результатов не удалось идентифицировать взаимосвязь дозы и реакции, а соответственно, и причинно-следственную связь.

В 2020 г. были представлены результаты исследования по оценке 2-летней эффективности и безопасности ангиопластики БЛП (баллон, покрытый паклитакселом, Luminor-35) для лечения поражений бедренно-подколенного сегмента длиной до 150 мм. После ангиопластики БЛП клиническое и гемодинамическое состояние пациентов оставалось значительно улучшенным в течение 2 лет. Степень улучшения после ангиопластики БЛП была аналогична таковой после АОБ (категория Резерфорда — Беккера: 88,0% против 85,5% участников, p=0,44; разница в средних улучшениях в баллах по опроснику для выявления нарушений ходьбы: -0,8%, p=0,88; лодыжечно-плечевой индекс: 0,03, p=0,57). Однако возникло значительно меньшее количество рестенозов (20,3% против 46,7% соответственно, p=0,004) и потребовалось значительно меньше реваскуляризаций целевых очагов поражения (4,9% против 27,1% соответственно, p=0,002) при проведении ангиопластики БЛП по сравнению с АОБ. Различий между группами в отношении частоты ампутаций или смертности выявить не удалось. Лечение с помощью БЛП и АОБ проводилось в равных условиях; частота предилатации (98,8% в обеих группах), продолжительность надувания баллона (60±10 с на протокол), доля диссекций (37,6% против 40,7%; p=0,80) и стентирования (15,3% против 18,8%, p=0,71) были одинаковыми во всех группах лечения. Таким образом, это исследование предоставило доказательства того, что антипролиферативные свойства покрытия паклитакселом баллона Luminor-35 были решающими для предотвращения рестеноза [32]. В этом исследовании частота 2-летней первичной проходимости после ангиопластики БЛП была выше по сравнению с предыдущими исследованиями. Это могло быть результатом использования различных типов БЛП, особенно отличающихся плотностью паклитаксела, наполнителем и целостностью покрытия. Кроме того, различные характеристики пациентов, тип поражения артерий, различие процедур, включая более высокую долю с критической ишемией конечностей, поражения большей протяженности (большее количество полных окклюзий), более кальцифицированные поражения, меньшая предрасположенность или больший остаточный стеноз после ангиопластики в предыдущих исследованиях в целом — все это могло неблагоприятно повлиять на отдаленные результаты [4]. Устойчивое преимущество ангиопластики БЛП по сравнению с АОБ с точки зрения первичной проходимости было сходным во всех исследованиях, в которых использовались БЛП с плотностью паклитаксела 3,0–3,5 мкг/мм² (на 24–34 процентных пункта выше после ангиопластики БЛП), и несколько меньше в исследованиях, в которых использовались БЛП с низкой плотностью паклитаксела (2,0 мкг/мм²) (первичная проходимость была на 15–17 процентных пунктов выше после ангиопластики БЛП). Это подтвердило полученные ранее данные о возможности использования ангиопластики БЛП для предотвращения рестеноза в разных подгруппах, включая пациентов с диабетом [33–36].

Авторы исследования [32] предположили, что передовые технологии покрытия паклитакселом, которые исключают потерю лекарственного средства при прохождении через сосуд, оказывают благоприятное влияние на эффективность и безопасность. Однако из-за недостаточной мощности исследования результаты не подтвердили и не опровергли ранее высказанные предположения о повышении 2-летней смертности при использовании устройств, покрытых паклитакселом.

Вместе с тем результаты исследований показали, что ангиопластика непротяженных поражений бедренно-подколенного сегмента с применением баллонов, покрытых паклитакселом Luminor-35, оказалась эффективной с точки зрения первичной проходимости и отсутствия реваскуляризации целевого поражения по сравнению с АОБ [4, 33–37].

Без учета последовательной реакции на дозу, основного фармакокинетического механизма и воспроизводимого вреда трудно сделать вывод, что устройства, покрытые паклитакселом, являются причиной повышенной смертности. Кроме того, данные рандомизированных контролируемых исследований не согласуются в рамках демографических характеристик, а характеристика схем лечения групп БЛП и транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБАП) в различных исследованиях могла быть сопряжена с систематической ошибкой лечения, что могло обусловить разнонаправленность результатов [38–40]. ТЛБАП с использованием БЛП имеет рекомендацию класса 1 в соответствии с выпущенными в 2019 г. рекомендациями SCAI (The Society for Cardiovascular Angiography and Interventions) [2, 3, 39, 40].

Заключение

Таким образом, достоверно охарактеризовать эффективность баллонов с паклитакселом, применяемых при ангиопластике, не удается, так как сопоставление результатов исследований сопряжено с определенными трудностями из-за различий в конечных точках исследования, демографических характеристиках пациентов и характеристиках поражения. Хотя нельзя отрицать, что результаты исследований ТЛБАП баллонами с лекарственным покрытием на бедренно-подколенном сегменте превосходят результаты обычной ТЛБАП и других эндоваскулярных вмешательств в том же сосудистом русле; ТЛБАП с использованием БЛП имеет рекомендацию класса 1 в соответствии с рекомендациями SCAI. На основании вышеизложенного ТЛБАП с использованием баллонных катетеров с паклитакселом нуждается в дальнейшем исследовании для определения возможностей ее использования. Еще предстоит провести полное и всестороннее исследование, сфокусированное на долгосрочных рисках и преимуществах паклитаксела и с использованием данных реальной клинической практики.

Сведения об авторах:

Папоян Симон Ашотович — к.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; доцент кафедры госпитальной хирургии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; заведующий организационно-методическим отделом по сердечно-сосудистой хирургии ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ»; 115088, Россия, г. Москва, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9; ORCID iD 0000-0002-6207-4174.

Щеголев Александр Андреевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6427-4295.

Громов Дмитрий Геннадьевич — д.м.н., заведующий отделениемпо рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; заведующий кафедрой рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-7500-4987.

Асатурян Карен Сергеевич — врач, сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2389-058X.

Контактная информация: Асатурян Карен Сергеевич, e-mail: karasaturyan@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 18.02.2022.

Поступила после рецензирования 18.03.2022.

Принята в печать 12.04.2022.

About the authors:

Simon A. Papoyan — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Vascular Surgery, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1 Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; Associate Professor of the Department of Hospital Surgery, Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; Head of the Organizational and Methodological Department for Cardiovascular Surgery, Research Institute of Public Health Organization and Medical Management; 9 Sharikopodshipnikovskaya str., Moscow, 115088, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6207-4174.

Alexander A. Shchegolev — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Surgery of the Pediatric Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6427-4295.

Dmitry G. Gromov — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department endovascular diagnostics and treatment, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1 Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; Head of the Department of X-ray Endovascular Diagnostics and Treatment, Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7500-4987.

Karen S. Asaturyan — cardiovascular surgeon, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1 Fortunatovskaya str., Moscow 105187, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2389-058X.

Contact information: Karen S. Asaturyan, e-mail: karasaturyan@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 18.02.2022.

Revised 18.03.2022.

Accepted 12.04.2022.