Возможности комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа | Дудинская Е.Н.

Актуальность

Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-
социальной проблемой современного мира. Распространенность этого заболевания превышает ожидаемые прогнозы, и на данный момент Международная диабетическая федерация (IDF) характеризует СД как эпидемию [1].

Согласно данным IDF 2017 г. около 425 млн взрослых людей в возрасте 20–79 лет страдают диабетом во всем мире, число больных СД среди лиц старше 65 лет составляет более 120 млн [1].

В России, по данным Федерального регистра СД на 31 декабря 2016 г., зарегистрировано 4,348 млн больных СД, что составляет 2,97% всего населения страны, из них 92% (4 млн) — с СД 2 типа [2].

Высокий уровень смертности у больных СД 2 типа связан с сердечно-сосудистой патологией [3]. До 80% пациентов с СД 2 типа умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего от инфаркта миокарда и инсульта, распространенность которых у лиц с СД 2 типа в 2–4 раза превышает таковую среди лиц без СД [4].

Патогенез СД 2 типа

Известно, что в патогенезе СД 2 типа и его осложнений основное место принадлежит инсулиновой резистентности (ИР), которая также является одним из ведущих факторов патогенеза возраст-ассоциированной патологии, обусловливающей ускоренное старение организма [5]. Она тесно связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия, вносящими существенный вклад в развитие ССЗ.

Но ИР сама по себе, вне зависимости от других факторов риска, увеличивает риск развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки посредством ряда механизмов, не связанных с метаболизмом глюкозы. В первую очередь это происходит за счет активации фосфатидил­инозитол-3-киназы (PI3K) в эндотелиальных клетках, что приводит к развитию осложнений посредством снижения нормального ингибиторного влияния оксида азота на пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистого русла, адгезию тромбоцитов, вазоконстрикцию или развитие гипертензии. Во-вторых, гиперинсулинемия и ИР могут также увеличивать риск атеросклероза вследствие развития и ухудшения дислипидемии с повышением концентрации триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [6]. Гиперинсулинемия в условиях ИР способствует протромбогенному состоянию, может привести к нарушению антитромбогенных свойств эндотелия и стать причиной возраст-ассоциированных ССЗ [7].

Инсулин сам по себе в изолированном виде внутрь клеток проникать не может. Он воздействует на инсулиновые рецепторы на поверхности клеток инсулин-зависимых тканей. Их концентрация может достигать 20 000 на клетку. Инсулиновый рецептор — это крупный белок, который состоит из двух α- и двух β-субъединиц. По механизму действия рецептор инсулина является тирозиновой протеинкиназой, фосфорилирующей белки по ОН-группам тирозина.

В отсутствие инсулина инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъ­единицах активирует β-субъединицу, после чего она приобретает способность фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, — субстрат инсулинового рецептора-1 (СИР-1). Его активация и дез­активация обусловлены тем, фосфорилирование каких остатков происходит — тирозина или серина. Инсулин фосфорилирует тирозин в СИР-1 и тем самым активирует ферменты и белки, участвующие в регуляции клеточных процессов. В отличие от этого фосфорилирование серина в СИР-1 под действием сериновых киназ (наблюдается при воспалении) дезактивирует и тем самым блокирует сигнальный путь инсулина [8].

В клетке можно выделить два основных сигнальных пути инсулина (рис. 1).

Путь PI3K в большей степени отвечает за метаболическое действие инсулина (захват глюкозы и подавление глюконеогенеза). Он участвует в регуляции работы генов, связанных с долголетием. Путь митоген-активирующих протеинкиназ (MAPK) регулирует экспрессию генов, контролирующих рост и дифференциацию клетки. Важным отличием между этими путями является их чувствительность к трансформациям СИР-1 и возникающей в результате этого ИР. Если первый путь блокируется в условиях ИР, то второй путь не зависит от чувствительности рецептора к инсулину и продолжает функционировать в условиях ИР, стимулируя пролиферацию и миграцию ГМК и вызывая протромботическое состояние. Компенсаторная гиперинсулинемия, сопровождающая ИР, сдвигает равновесие сигнальных путей в сторону митогенного действия, что способствует ускоренному развитию атеросклероза [9].

С возрастом наблюдается усиление ИР, чем и объясняется большая заболеваемость СД 2 типа по мере старения. Это обусловлено некоторыми физиологическими особенностями углеводного обмена. У здоровых людей с возрастом происходит постепенное незначительное снижение чувствительности тканей к инсулину по мере старения организма, а после 45–50 лет происходит постепенное снижение толерантности к углеводам, гликемия натощак возрастает на 0,055 ммоль/л (1 мг%), а постпрандиальная гликемия увеличивается на 0,5 ммоль/л (10 мг%) [10]. У лиц пожилого и старческого возраста с СД 2 типа существуют дополнительные факторы, способствующие росту ИР: употребление в пищу более калорийной пищи, полуфабрикатов, проблемы с пережевыванием пищи, снижение физической активности, прием лекарственных препаратов, негативно влияющих на метаболизм. Снижение мышечной массы и ее силы, развитие саркопении, а иногда и саркопенического ожирения играют значительную роль в развитии ИР, и наоборот — ИР является одной из ведущих причин развития саркопении и синдрома старческой астении («хрупкости») [11].

Некоторые эпидемиологические исследования указывают на взаимосвязь между СД, ИР и развитием деменции и болезни Альцгеймера (БА) среди пожилых лиц. Одним из новаторских является Роттердамское исследование [12], в котором показано увеличение риска БА при наличии СД 2 типа почти в 2 раза. Предполагается, что основную роль в нарушении когнитивных функций играют глюкозотоксичность, ИР, усиление окислительного стресса, хронического воспаления и, как следствие, возникновение сосудистых изменений [13, 14]. Существующие данные свидетельствуют о том, что БА тесно связана с нарушениями как сигнального пути инсулина, так и метаболизма глюкозы в головном мозге, что побуждает некоторых исследователей называть БА «СД 3 типа» или «инсулинорезистентным состоянием мозга» [15]. Кроме того, когнитивные нарушения создают серьезные препятствия в лечении СД 2 типа, затрудняя комплаентность и достижение оптимального контроля [16].

Терапия СД 2 типа

При выборе медикаментозной терапии СД 2 типа, направленной на снижение ИР у пожилых лиц, необходимо руководствоваться не только эффективностью препарата, но и его безопасностью и хорошей переносимостью, при этом возраст как таковой не является противопоказанием к применению каких-либо лекарственных препаратов.

В настоящее время метформин остается препаратом выбора для лечения СД 2 типа у пожилых лиц ввиду его эффективности, низкого риска гипогликемии и отсутствия влияния на массу тела. Он также имеет кардиопротективное действие: эпидемиологический анализ 10 559 пожилых участников (60–80 лет) в исследовании Reduction of Atherothrombosis of Continued Health (REACH) показал общее снижение 2-летней смертности людей с атеротромбозом, получавших метформин, по сравнению с пациентами, не принимавшими препарат [17]. Имеются исследования, доказывающие, что метформин снижает риск появления синдрома старческой астении у пожилых людей с СД 2 типа и заболеваемости некоторыми видами рака, что, очевидно, связано со способностью метформина воздействовать на выраженность окислительного стресса, клеточного и репликативного старения [18].

Старт сахароснижающей терапии предпочтительнее начинать с монотерапии одним лекарственным средством (в большинстве своем метформином) с учетом риска гипо-
гликемии, переносимости препарата, выявления возможных побочных эффектов. Однако в большинстве случаев монотерапия метформином в пожилом возрасте недостаточно эффективна, и зачастую даже старт терапии СД необходимо начинать с комплексной терапии [10]. Также к комплексной двойной или даже тройной сахароснижающей терапии прибегают вследствие неудовлетворительного контроля гликемии и недостижения индивидуальных целей лечения диабета на фоне монотерапии метформином.

Однако у пожилых лиц чаще наблюдаются побочные эффекты метформина: желудочно-кишечные расстройства, дефицит витамина В₁₂, усугубляющий анемические состояния, когнитивные нарушения и полинейропатия, а также изменение вкусовых ощущений, что может стать существенной проблемой и увеличить риск развития мальнутриции. Использование метформина также ограничивается нарушением функции почек: в руководствах Российской ассоциации эндокринологов разрешено применение метформина при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 45 мл/мин,
а большинство европейских руководств рекомендуют
избегать приема метформина при СКФ менее 30 мл/мин и уменьшать его дозу при СКФ менее 45 мл/мин [19]. Следует помнить о том, что применение метформина ограниченно при любых гипоксических состояниях (анемия, дыхательная недостаточность), при планировании рентгенконтрастных исследований (чрескожное коронарное вмешательство, рентгенконтрастная инструментальная диагностика и т. п.).

В отношении другой группы инсулиносенситайзеров — тиазолидиндионов имеются данные о серьезных побочных эффектах, ограничивающих их применение в пожилом и старческом возрасте. Основные нежелательные эффекты — это задержка жидкости и влияние на массу тела, повышение риска застойной сердечной недостаточности. Длительное применение тиазолидиндионов приводило к увеличению риска переломов у пожилых женщин. Именно поэтому у пожилых лиц их использование очень ограниченно и возможно лишь при низком риске сердечной недостаточности и отсутствии остеопороза или риска падений [20].

Известно, что комбинированные схемы гипогликемической терапии наиболее эффективны за счет влияния на разные звенья патогенеза. Но, несмотря на десятки наименований лекарственных средств в арсенале современного эндокринолога, до сих пор существует дефицит препаратов, способных увеличивать инсулиночувствительность.

В качестве современного фармакотерапевтического подхода к лечению СД 2 типа, влияющего на ИР, может быть рассмотрено включение препарата Субетта на ранних этапах лечения СД 2 типа в составе комплексной терапии.

Субетта — оригинальный отечественный лекарственный препарат для терапии больных СД в составе комплексной терапии при наличии резистентности к инсулину. В основе производства препарата лежит технология высоких разведений антител, которые способны оказывать релиз-активное специ­фическое воздействие на молекулы-мишени в организме, модифицируя их физико-химические свойства и изменяя характер протекания биологических процессов [21].

Субетта — комплексный препарат, действующим веществом которого являются афинно очищенные антитела к β-субъединице рецептора инсулина (анти-βIR) и антитела к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в релиз-активной форме. Субетта рассматривается как препарат, оказывающий прямое воздействие на начальные звенья сигнального пути ИР за счет модификации своей мишени [22].

На модели спонтанного СД 2 типа с использованием крыс Goto-Kakizaki было доказано антидиабетическое действие препарата Субетта, проявляющееся в уменьшении концентрации глюкозы плазмы, повышении чувствительности периферических тканей к глюкозе по сравнению с таковыми в контрольной группе [23]. При этом гипогликемический эффект Субетты в основном обусловлен эффектом одного из ее активных компонентов, а именно за счет
анти-βIR в релиз-активной форме.

При совместном применении компонентов в составе препарата Субетта наблюдается синергическое влияние на чувствительность соматических клеток к инсулину — за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от рецептора инсулина [22].

С учетом того, что утилизация глюкозы в организме осуществляется в основном за счет работы глюкозного транспортера GLUT-4 в мышечной ткани, было проведено исследование in vitro для получения данных о механизме действия препарата Субетта [24]. Для оценки изменения чувствительности миоцитов человека к инсулину были использованы in vitro дифференцированные мышечные клетки человека на 5-е сут после дифференцировки. Показано, что добавление препарата Субетта к раствору инсулина (10 нМ) повышало инсулин-индуцированный захват глюкозы миоцитами на 43%, в то время как добавление плацебо не оказывало влияния. Обращает на себя внимание тот факт, что захват глюкозы миоцитами под действием препарата Субетта и инсулина в концентрации 10 нМ был сопоставим с захватом глюкозы под действием инсулина в концентрации 300 нМ.

Влияние Субетты на сигнальный внутриклеточный путь рецептора инсулина изучали поэтапно. На первом этапе in vitro оценивали способность препарата влиять на секрецию адипонектина — гормона, играющего важную роль в развитии СД 2 типа. Установлено, что инкубация зрелых адипоцитов человека вместе с препаратом Субетта приводит к статистически значимому увеличению концентрации адипонектина в культуральной среде по сравнению с таковым в контрольной группе и препаратом росиглитазон [25]. Отсутствие инсулина в культуральной среде позволило предположить, что одним из механизмов действия Субетты является прямое влияние на β-субъединицу рецептора инсулина зрелых адипоцитов, вызывающее активацию его сигнальных путей.

Это предположение нашло подтверждение в другом исследовании in vitro, в рамках которого было показано, что в культуральной среде, не содержащей инсулин, Субетта увеличивает соотношение количества фосфорилированных форм β-субъединиц рецепторов инсулина к количеству общих форм [26].

Исходя из вышеизложенных данных, можно предположить, что Субетта путем прямого влияния на β-субъединицу рецептора инсулина активирует его самостоятельно и усиливает чувствительность рецептора к действию инсулина. Результатом активации рецептора под действием Субетты является транслокация переносчика глюкозы GLUT-4 из цитозоля в клеточную мембрану, а следовательно, увеличение утилизации глюкозы клетками ткани.

Оптимистичные результаты доклинических исследований создали предпосылки для проведения клинических испытаний с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Субетта.

Эффективность и безопасность применения препарата Субетта в составе комплексной терапии СД 1 типа была изучена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, соответствующем стандартам доказательной медицины.

При анализе данных были учтены результаты всех 144 пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне инсулинотерапии в базис-болюсном режиме, получавших дополнительную терапию Cубеттой или плацебо (по 72 пациента в обеих группах). В течение 36 нед. фиксировались показатели углеводного обмена, дозы базального инсулина, а также число эпизодов гипогликемии. Результаты исследования показали, что добавление Субетты к инсулинотерапии улучшает контроль гликемии без повышения общей частоты эпизодов гипогликемии и без увеличения доз инсулина, способствует достижению целевых значений гликемии у пациентов [27].

В российской неинтервенционной ретроспективной наблюдательной программе по изучению применения препарата Субетта в комплексном лечении пациентов с СД 1 и 2 типов в условиях реальной клинической практики было продемонстрировано значимое снижение уровня гликированного гемоглобина как в группе пациентов с СД 1 типа, так и в группе пациентов с СД 2 типа по сравнению с исходными значениями; на 1,07% снизился уровень гликированного гемоглобина к 12-й нед. у пациентов с СД 1 типа и на 1,13% у пациентов с СД 2 типа. Наряду с высоким профилем эффективности в наблюдательной программе была продемонстрирована безопасность препарата Субетта. За исследуемый период не было отмечено нежелательных явлений, определенно или достоверно связанных с препаратом, не зарегистрировано случаев взаимодействия с лекарственными препаратами и не выявлено эпизодов гипогликемий [28].

Эффективность режима лечения с применением метформина и компонента препарата Субетта — анти-βIR (антитела к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина) была показана в открытом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 63 пациентов с СД 2 типа и индексом массы тела более 25. Эффективность проводимой терапии оценивали на основании определения концентрации глюкозы натощак, уровня постпрандиальной глюкозы, уровня глюкозы перед сном и уровня гликированного гемоглобина до и через 6 мес. после лечения.

Добавление компонента препарата Субетта к метформину привело к достоверному снижению всех показателей углеводного обмена. Через 6 мес. терапии показано значительное снижение на 20,47% уровня гликемии натощак, на 16,41% — уровня глюкозы крови перед сном, на 15,83% — уровня постпрандиальной глюкозы крови, на 0,78% — уровня гликированного гемоглобина (рис. 2).

Таким образом, комбинация метформина и компонента препарата Субетта продемонстрировала эффективное влияние на углеводный обмен у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, за счет механизма действия обоих препаратов, связанного с увеличением инсулиночувствительности, возникает синергия гипогликемических эффектов препаратов [29].

С учетом того факта, что современная фармакотерапия должна быть не только высокоэффективной, но и ориентированной на поддержание оптимального уровня качества жизни, было проведено исследование с участием 105 человек с СД 2 типа, целью которого явилась оценка качества жизни пациентов до и после 12 нед. терапии СД 2 типа с включением компонента препарата Субетта.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что включение компонента препарата Субетта в комплексное лечение больных СД 2 позволило достигнуть значительного (на 39,48%) улучшения качества жизни пациентов, что является весомым аргументом в пользу добавления компонента препарата Субетта к пероральным сахароснижающим препаратам для наиболее эффективной фармакотерапии СД 2 типа [30].

Согласно данным проведенного метаанализа около 60% пациентов с СД 2 типа имеют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [31]. Наличие ИР как общего патогенетического механизма развития этих двух заболеваний создало предпосылки для проведения сравнительного исследования эффективности 2 схем терапии СД 2 типа у пациентов с НАЖБП с целью оценки влияния препарата на инсулиночувствительность. В исследовании приняли участие 60 пациентов, распределенных в 2 группы в зависимости от вариантов лечения: 1-я группа (n=31) получала метформин и Субетту, 2-я группа (n=29) — только метформин в течение 12 нед.

Обе схемы терапии показали сопоставимую эффективность по влиянию на углеводный обмен. Однако важно отметить положительное влияние комбинации на инсулиночувствительность периферических тканей у пациентов в данном исследовании. Отмечалось достоверное снижение индекса HOMA-IR на 18,8%. Кроме того, добавление Субетты в стандартную терапию привело к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени [32].

Заключение

Несмотря на проводимую гипогликемическую терапию, многие пациенты с СД 2 типа не достигают компенсации углеводного обмена на монотерапии метформином. Поэтому выбор препарата второй или третьей линии для комбинированной терапии с метформином является актуальной задачей врача-эндокринолога. Результаты клинических исследований свидетельствуют о потенциальных терапевтических возможностях препарата Субетта в коррекции ИР у пациентов с СД 2 типа, особенно пожилого и старческого возраста, с учетом коморбидности заболеваний. Воздействуя на разные звенья развития ИР, препараты могут обеспечить синергическое гипогликемическое действие. Учитывая то, что ИР играет важную роль в патогенезе СД 2 типа, целесообразно рассмотреть комбинацию препаратов, повышающих инсулиночувствительность тканей: метформина и Субетты для эффективного контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа.