Введение
Бронхиальная астма (БА) — одно из самых быстро распространяющихся заболеваний в мире (на данный момент выявлено примерно 339 млн больных), оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов, систему здравоохранения и общество в целом[1]. Несмотря на определение общего консенсуса по целям терапии БА и наличие ряда эффективных методов лечения [1], у значительной части пациентов во всем мире течение заболевания остается плохо контролируемым [2]. Исследование факторов, связанных со смертностью от БА в Великобритании, выявило несколько потенциально устранимых проблем, главными из которых были недостаточное использование ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) и чрезмерное использование короткодействующих β-агонистов (КДБА)[2]. Исследования, направленные на изучение счетчика доз в ингаляторах, подтвердили, что в основном чрезмерное использование КДБА приходится на время обострения заболевания, когда пациенты ищут облегчения [3]. Важно отметить, что две трети смертей от БА происходит вне медицинских учреждений2.
Цель настоящего обзора: анализ данных клинических исследований, посвященных изучению терапевтической эффективности, безопасности и обоснованности назначения комбинированного лекарственного препарата иГКС/КДБА (будесонид/сальбутамол) в условиях реальной клинической практики.
Нами были проанализированы публикации, представленные в базах данных Google Scholar, Web of science за период 2000–2023 гг. Отбор статей осуществляли по ключевым словам: бронхиальная астма, β2-агонисты короткого действия, сальбутамол, будесонид, asthma, budesonide, bronchial obstruction, treatment of bronchial asthma, real clinical practice.
Исторически сложилось так, что КДБА назначали для быстрого облегчения симптомов БА1. Однако известно, что КДБА не обладают противовоспалительным действием [4], и их применение без сопутствующей терапии иГКС может не только подвергнуть пациентов риску обострения, но и усилить воспаление в дыхательных путях [5, 6]. Действительно, GINA рассматривает частое использование КДБА как потенциально модифицируемый фактор риска недостаточного контроля даже у пациентов с небольшим количеством симптомов1. Таким образом, после важного обновления в 2019 г. GINA больше не рекомендует применять монотерапию КДБА по потребности и вместо этого рекомендует низкие дозы иГКС/формотерола или иГКС/КДБА в качестве предпочтительного средства для купирования симптомов по требованию у лиц старше 12 лет на 1-й и 2-й ступени терапии1. Данная стратегия направлена на снижение рисков развития неблагоприятных исходов течения БА среди населения. Но существует проблема приверженности терапии с использованием двух и более ингаляторов. Доказано, что при назначении свободных комбинаций лекарственных препаратов, тем более ингаляционных, где возможны разные системы доставки (дозированные аэрозольные ингаляторы и дозированные порошковые ингаляторы), растет количество ошибок в технике выполнения ингаляций. По данным исследования AIRE [7], если пациенту назначается 2 разных ингалятора — один с β-агонистом, а другой с иГКС, то в течение 1 мес. только 23% пациентов продолжат принимать иГКС. Кроме этого, по данным исследования D. Price et al. [8], с каждым дополнительным ингалятором для одновременного использования вероятность ошибок, снижения контроля БА и частоты обострений растет. Фиксированные комбинации в одном ингаляторе позволят не только увеличить приверженность пациентов лечению, но и улучшить контроль и снизить количество госпитализаций, связанных с тяжелыми обострениями. Несмотря на то, что пациенты могут не осознавать или не замечать краткосрочных клинических преимуществ противовоспалительной терапии, цель этой стратегии — снизить вероятность тяжелых обострений и фатальных исходов БА [9]. Тем не менее естественная склонность пациентов к быстрому купированию симптомов привела к повсеместному чрезмерному использованию КДБА и недостаточному использованию иГКС, что обеспечило формирование неправильного терапевтического паттерна у больных, тенденцию к увеличению степени тяжести течения заболевания, росту экономических и кадровых расходов здравоохранения, связанных с БА [10].
В начале 2010-х годов в странах Ближнего Востока и в России было проведено перекрестное многонациональное неинтервенционное двухэтапное исследование «Астма: понимание и управление» (Asthma Insights and Management, AIM). Анализ данных 711 пациентов показал, что распространенность БА среди населения включенных в исследование стран составила 7,9%. Около 97% респондентов имели частично контролируемую или неконтролируемую БА в соответствии с классификацией GINA. Наиболее распространенными симптомами были кашель в дневное время (33,3%) и одышка (20,3%). Вместе с тем 76,2% больных сообщили об использовании КДБА в течение последних 4 нед. Обострения БА регистрировались у 40% больных БА, включенных в исследование, в предыдущие 12 мес. Таким образом, полученные результаты высветили проблемы тотального отсутствия контроля над симптомами БА, а также недостаточности знаний о лечении и профилактике БА среди больных [11]. В 2008 г. в Иордании, Кувейте, Ливане, Омане и Объединенных Арабских Эмиратах было проведено исследование «Астма: знания и реальность в GNE» (Asthma Insights and Reality in the GNE, AIRGNE), которое включало 1000 пациентов. Более 65% респондентов сообщали о дневных симптомах БА, у половины больных возникали приступы удушья ночью. Исследователи выяснили, что использование пикфлоуметра было очень низким — лишь 17% участников имели прибор дома. Примечательно, что только 14,6% пациентов, участвовавших в исследовании AIRGNE, сообщили об использовании базисной терапии, включающей иГКС, в течение предшествующих 4 нед. [12]. Это объясняет недостаточный контроль БА и подчеркивает необходимость улучшения информирования пациентов о лечении БА [13].
С 2006 по 2017 г. в Великобритании проводили исследование SABINA (SABA use IN Asthma), которое было направлено на изучение назначения или отпуска КДБА. Программа SABINA включает в себя три основных направления: SABINA I (ретроспективное исследование базы данных с расширенными целями в Великобритании), SABINA II (распределенный согласованный набор многонациональных ретроспективных исследований баз данных в Европе и Канаде) и SABINA III (многонациональное поперечное исследование в 24 странах, включая РФ) [8]. В рамках SABINA III изучались назначения и безрецептурное приобретение КДБА, других лекарственных препаратов для терапии БА в 24 странах, в том числе в нескольких странах с ограниченными ресурсами здравоохранения [6]. Важно отметить, что SABINA III преодолела нехватку надежных электронных медицинских карт в большинстве стран мира, собирая клиническую информацию с помощью электронных форм рецептов назначения препаратов. В ходе проведенного исследования были получены данные, подтверждающие высокий уровень назначений КДБА: 38% пациентов получали ≥3 баллончиков КДБА за последние 12 мес. В России 37% пациентов получали ≥3 баллончиков КДБА и 9% пациентов ≥10 баллончиков за год терапии. Использование ≥3 баллончиков КДБА в год считается нежелательным, поскольку указывает на чрезмерную зависимость от КДБА в целях купирования респираторных симптомов [14], что обычно связано с недостаточным использованием иГКС. Определение БА как контролируемой или частично контролируемой указывает на то, что потребность в КДБА не должна превышать 2 доз в неделю, это значит <2 стандартных баллончиков в год. Более чем половине пациентов с легким течением БА было прописано ≥3 баллончиков КДБА, трети — ≥10 баллончиков. Была выявлена прямая зависимость между увеличением использования КДБА и тяжелыми обострениями БА и даже смертью по причине БА. По данным клинических исследований, смертность от астмы повышается пропорционально увеличению количества использования КДБА пациентами. Более частое использование КДБА ассоциировалось с постепенным увеличением относительного риска (ОР) смертности (2564 наблюдаемых случая смерти) следующим образом: 3–5 ингаляторов — на 26% (ОР 1,26, 95% ДИ 1,14–1,39); 6–10 ингаляторов — на 67% (ОР 1,67, 95% ДИ 1,49–1,87); ≥11 ингаляторов — на 135% (ОР 2,35, 95% ДИ 2,02–2,72) по сравнению с двумя или менее ингаляторами КДБА в год [15]. Полученные данные демонстрируют острую потребность большинства пациентов в назначении базисной терапии с применением иГКС. В целом эти результаты аналогичны тем, что были получены в ходе исследований SABINA I и II в Европе. В Великобритании, Германии, Испании, Швеции и Италии [16] количество выписанных баллончиков КДБА ≥3 в год (33%) встречалось реже, чем в исследовании SABINA III, хотя между названными странами наблюдались различия. Чрезмерное использование КДБА варьировало от 38% в Великобритании до 9% в Италии. Впоследствии оказалось, что в Италии злоупотребление КДБА было более распространенным (более 50%), если учитывать КДБА, отпускаемые фармацевтами без рецепта [17].
Растущая озабоченность по поводу негативного воздействия КДБА на глобальные усилия по улучшению течения БА привела к исследованию альтернативных вариантов лечения для обеспечения быстрого облегчения симптомов. В первую очередь изучался потенциал применения иГКС в комбинации с КДБА, чтобы гарантировать наступление быстрого бронхолитического действия. Было доказано, что противовоспалительные препараты очень эффективны при легкой форме БА [18], когда препараты можно использовать только по требованию [19].
Создание национальных программ по лечению БА, основанных на современных научно обоснованных подходах к терапии и адаптированных к контексту клинической практики и местным ресурсам, может сыграть решающую роль в снижении использования монотерапии КДБА. Было доказано, что национальные или региональные программы по терапии БА более эффективны, чем традиционные общемировые рекомендации [20]. Участие пациентов также имеет решающее значение, а проведение школ здоровья поможет улучшить знания больных о своем заболевании, методах лечения и профилактики [23]. Помимо этих мер, в некоторых странах наиболее значимым шагом в борьбе с чрезмерной зависимостью от КДБА и их чрезмерным использованием может стать отказ от КДБА в качестве средства для купирования приступа. Для 1-го и 2-го шага терапии возможно заменить монотерапию КДБА на быстродействующий препарат, содержащий комбинацию иГКС/КДБА, как это сейчас предлагается GINA. К тому же российские клинические рекомендации отмечают возможность использования фиксированной комбинации иГКС/КДБА для купирования приступов у пациентов, получающих базисную терапию не в режиме «единого ингалятора» с любым иГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии[3].
Клиническая эффективность одновременного применения противовоспалительных иГКС и быстродействующих бронходилататоров была продемонстрирована у пациентов с БА средней и тяжелой степени, получающих базисную терапию комбинированным препаратом иГКС/формотерол, а также использующих данную комбинацию с целью купирования острых симптомов. Применение комбинации иГКС/формотерол в режиме «единого ингалятора» снизило относительный риск тяжелых обострений более чем на 30% по сравнению с применением базисной терапии иГКС/ДДБА и ситуационным применением КДБА в качестве скоропомощного препарата [22]. Исследование R. Beasley et al. [23] показывает, что больные, получающие будесонид/формотерол в фиксированой комбинации по мере необходимости, имели меньшее количество тяжелых обострений БА по сравнению с теми, кто ситуационно принимает КДБА. Вместе с тем риск развития побочных эффектов, связанных с терапией иГКС, не увеличился. Полученные результаты были отражены в GINA 2021 г., где иГКС/формотерол в качестве скоропомощного средства были определены в качестве предпочтительного направления терапии[4].
Технология доставки суспензии будесонид/сальбутамол в одном дозированном ингаляторе может использоваться в качестве альтернативного средства для экстренной терапии, а также в сочетании с любым объемом базисной терапии БА с целью купирования острых симптомов и предотвращения развития тяжелых обострений, требующих применения системных глюкокортикостероидов (сГКС) или госпитализации в стационар. Было проведено глобальное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование MANDALA, в рамках которого оценивалась эффективность и безопасность применения комбинации будесонид/сальбутамол ситуационно в качестве экстренной терапии по сравнению с применением КДБА по мере необходимости у больных БА средней и тяжелой степени. Стоит отметить, что все включенные в данное исследование пациенты принимали базисную терапию, содержащую иГКС/ДДБА. Несмотря на наличие иГКС в терапии испытуемых, использование по требованию комбинаций иГКС/КДБА в дозах как 160/180 мкг, так и 80/180 мкг обеспечивало статистически и клинически значимое снижение частоты тяжелых обострений БА, снижение общего объема терапии сГКС, а также улучшение качества жизни по сравнению с монотерапией сальбутамолом. Анализ полученных данных подтвердил, что будесонид/сальбутамол 160/180 мкг является оптимальной дозировкой препарата для взрослых пациентов. Использование фиксированной комбинации будесонид/сальбутамол для неотложной терапии может изменить существующую парадигму экстренной помощи при БА [24].
В США было проведено двойное слепое исследование III фазы DENALI, в которое были включены пациенты в возрасте старше 12 лет с легкой и среднетяжелой БА. Пациенты получали комбинированные препараты будесонид/сальбутамол 160/180 мкг; будесонид/сальбутамол 80/180 мкг четыре дозы в течение суток, монокомпонент сальбутамол 180 мкг и монокомпонент будесонид 160 мкг или плацебо в течение 12 нед. Каждая доза вводилась в виде двух ингаляций будесонида/сальбутамола 80/90 мкг или 40/90 мкг, будесонида 80 мкг, сальбутамола 90 мкг или плацебо. Выбор активных препаратов сравнения (сальбутамол и будесонид) отражал цель исследования, заключавшуюся в том, чтобы продемонстрировать вклад каждого монокомпонента в эффективность комбинации. Статистически значимые изменения показателя ОФВ1 определялись при применении комбинации будесонид/сальбутамол 160/180 мкг по сравнению с применением будесонида 160 мкг. Время наступления и продолжительность бронходилатации при применении будесонида/сальбутамола были такими же, как при применении сальбутамола. Профиль побочных эффектов был таким же, как при применении монокомпонентов. Ингаляции будесонида/сальбутамола переносились хорошо даже при регулярном приеме относительно высоких суточных доз в течение 12 нед., при этом уровень безопасности лечения не снизился, что подтверждает целесообразность использования данной комбинации в качестве новой вспомогательной терапии [25].
В Российской Федерации зарегистрирован дозированный аэрозольный ингалятор будесонид/сальбутамол 80/90 мкг, который может быть использован у больных БА старше 18 лет c целью купирования приступа удушья, профилактики обострений, профилактики бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой. Для купирования приступов, профилактики бронхоконстрикции используются две ингаляции препарата, а для профилактики бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, — две ингаляции препарата за 15–30 мин до начала физической нагрузки. Максимальная суточная доза составляет 12 ингаляций.
Заключение
Назначение фиксированной комбинации будесонид/сальбутамол в качестве препарата экстренной помощи больным БА позволит повысить приверженность терапии иГКС, снизить риски побочных эффектов монотерапии КДБА, а также уменьшить количество обострений БА, тем самым сократить объем получаемых сГКС. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о необходимости ограничить применение монотерапии КДБА в пользу выбора комбинированного препарата, содержащего противовоспалительный компонент — иГКС.
Сведения об авторах:
Симонова Ольга Витальевна — аспирант кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; врач-аллерголог отделения аллергологии КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3а; ORCID iD 0000-0001-7999-4113
Собко Елена Альбертовна — д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; заведующий отделением аллергологии КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3а; ORCID iD 0000-0002-9377-5213
Демко Ирина Владимировна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии и иммунологии
с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; заведующий легочно-аллергологическим центром КГБУЗ ККБ; 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3а; ORCID iD 0000-0001-8982-5292
Контактная информация: Симонова Ольга Витальевна, e-mail: olguna24@mail.ru
Источник финансирования: статья подготовлена при поддержке компании AstraZeneca, что не повлияло на мнение авторов.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 05.02.2025.
Поступила после рецензирования 28.02.2025.
Принята в печать 25.03.2025.
About the authors:
Olga V. Simonova — postgraduate student at the Department of Hospital Therapy and Immunology, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; 1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; allergologist-immunologist of the Department of Allergology, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-9191-5475
Elena A. Sobko — Dr. Sc. (Med.), Professor of Department of Hospital Therapy and Immunology with Postgraduate Education course, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; 1, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Head of the Department of Allergology, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9377-5213
Irina V. Demko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy and Immunology with Postgraduate Education course, Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; 1, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; Head of the Pulmonary and Allergy Center, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital; 3A, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8982-5292
Contact information: Olga V. Simonova, e-mail: olguna24@mail.ru
Financial Disclosure: the article was prepared with the support of AstraZeneca, which did not influence the authors’ opinions.
There is no conflict of interest.
Received 05.02.2025.
Revised 28.02.2025.
Accepted 25.03.2025.
[1] 2023 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. (Электронный ресурс.) URL: https://ginasthma.org/2023-gina-main-report/ (дата обращения: 18.01.2025).
[2] Royal College of Physicians. Why Asthma Still Kills: the National Review of Asthma Deaths (NRAD) Confidential Enquiry Report 2016. (Электронный ресурс.) URL: https://rcp.ac.uk/improving-care/resources/why-asthma-still-kills/ (дата обращения: 03.02.2025).
[3] Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. 2024 г. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_3 (дата обращения: 18.01.2025).
[4] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention; 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://ginasthma.org/new-global-initiative-for-asthma-2021-executive-summary-on-asthma-management-a… (дата обращения: 18.01.2025).
Информация с rmj.ru
Загрузка...
